Myfortic

4.1. Wskazania do stosowania

Myfortic jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepu u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep nerki.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Myfortic powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy transplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 720 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1 440 mg). Taka dawka mykofenolanu sodu odpowiada 1 g mykofenolanu mofetylu podawanemu dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g) w zakresie zawartości kwasu mykofenolowego (MPA). Dalsze informacje dotyczące odpowiednich terapeutycznych dawek mykofenolanu sodu i mykofenolanu mofetylu podano w punktach 4.4 i 5.2. U pacjentów po przeszczepieniu de novo, podawanie produktu leczniczego Myfortic należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Brak wystarczających danych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Myfortic u dzieci i młodzieży. Dostępne są ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w populacji dzieci poddanych przeszczepieniu nerek (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku zalecana dawka produktu leczniczego Myfortic to 720 mg dwa razy na dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki po operacji (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (wskaźnik przesączania kłębuszkowego GFR < 25 ml x min-1 x 1,73 m-2) powinni być starannie monitorowani, a dawka dobowa produktu leczniczego Myfortic nie powinna być większa niż 1 440 mg. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z przeszczepem nerki i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Leczenie w przypadku odrzucania przeszczepu Odrzucanie przeszczepionej nerki nie powoduje zmian farmakokinetyki kwasu mykofenolowego (MPA); nie ma zatem konieczności zmiany dawkowania lub odstawienia produktu leczniczego Myfortic. Sposób podawania Myfortic można przyjmować z pokarmem lub bez. Pacjenci mogą wybrać jedną z opcji, jednak ważne jest, by przestrzegali przyjętego sposobu stosowania (patrz punkt 5.2). Tabletek Myfortic nie należy kruszyć, aby nie doszło do naruszenia otoczki zabezpieczającej przed działaniem soku żołądkowego. Jeśli jest konieczne rozkruszenie tabletek Myfortic należy unikać wdychania proszku lub bezpośredniego kontaktu proszku ze skórą czy błoną śluzową. Jeśli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie przemyć narażone miejsce wodą z mydłem; oczy należy opłukać czystą wodą. Taka procedura jest konieczna z powodu teratogennego działania mykofenolanu.

4.3. Przeciwwskazania

Produktu leczniczego Myfortic nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan sodu, kwas mykofenolowy lub mykofenolan mofetylu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Myfortic nie należy podawać kobietom mogącym zajść w ciążę (WOCBP, ang. women of child bearing potential), które nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Myfortic u kobiet mogących zajść w ciążę przed wykonaniem testu ciążowego wykluczającego niezamierzone stosowanie leku w czasie ciąży (patrz punkt 4.6). Produktu leczniczego Myfortic nie należy stosować w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego zapobiegającego odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6). Produktu leczniczego Myfortic nie należy podawać kobietom karmiącym piersią (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci otrzymujący skojarzone leczenie immunosupresyjne, w tym produkt leczniczy Myfortic są grupą podwyższonego ryzyka rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko rozwoju tych zmian wydaje się mieć związek ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, nie zaś z zastosowaniem konkretnego produktu leczniczego. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia raka skóry należy ograniczyć ekspozycję

na światło słoneczne i promieniowanie UV, osłaniając skórę odzieżą ochronną i stosując krem z wysokim filtrem ochronnym. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Myfortic powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów zakażenia, niespodziewanego zasinienia skóry, krwawienia lub innych objawów zahamowania czynności szpiku kostnego. Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem leczniczym Myfortic, są w grupie zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz wywołanych przez pierwotniaki), zakażeń ze skutkiem śmiertelnym i posocznicy (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń oportunistycznych jest nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te często mają związek z dużą, całkowitą siłą immunosupresji i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych stanów, które powinny być brane pod uwagę przez lekarzy w diagnostyce różnicowej u pacjentów poddanych immunosupresji z pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Istnieją doniesienia o hipogammaglobulinemii w związku z nawracającymi zakażeniami u pacjentów leczonych produktem leczniczym Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych przypadkach zmiana pochodnych MPA na alternatywny lek immunosupresyjny powodowała, że stężenie IgG w surowicy wracało do wartości prawidłowych. U pacjentów otrzymujący produkt leczniczy Myfortic, u których występują nawracające zakażenia, należy kontrolować stężenie immunoglobulin w surowicy krwi. W przypadku trwałej, klinicznie istotnej hipogammaglobulinemii należy podjąć odpowiednie działanie kliniczne, biorąc pod uwagę silne działanie cytostatyczne kwasu mykofenolowego na limfocyty T oraz limfocyty B. Zostały opublikowane doniesienia dotyczące rozstrzeni oskrzeli u pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych przypadkach zmiana pochodnych MPA na inny lek immunosupresyjny powodowała poprawę objawów oddechowych. Ryzyko wystąpienia rozstrzeni oskrzeli może wiązać się z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim działaniem na płuca. Donoszono także o pojedynczych przypadkach śródmiąższowych chorób płuc (patrz punkt 4.8). Zaleca się przebadanie pacjentów, u których występują uporczywe objawy płucne, takie jak kaszel i duszność, w kierunku śródmiąższowych chorób płuc. Zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zapalenia wątroby typu C (HCV) u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym kwasem mykofenolowym (MPA), pochodnymi produktu leczniczego Myfortic i mykofenolanem mofetylu (MMF). Zaleca się monitorowanie zakażonych pacjentów z objawami klinicznymi i laboratoryjnymi czynnego zakażenia HBV lub HCV. Donoszono o przypadkach wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA, ang. pure red cell aplasia) u pacjentów leczonych pochodnymi MPA, (które obejmują mykofenolan mofetylu i mykofenolan sodu) w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym. Mechanizm wywoływania PRCA przez pochodne MPA jest nieznany. PRCA może ustąpić po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia. Decyzję o zmianach w leczeniu produktem leczniczym Myfortic należy podjąć dokładnie obserwując biorców przeszczepów w celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia przeszczepu (patrz punkt 4.8). Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Myfortic powinni być monitorowani w kierunku nieprawidłowego obrazu krwi obwodowej (np. neutropenii lub niedokrwistości – patrz punkt 4.8), który może mieć związek z przyjmowaniem samego MPA, innych leków, z zakażeniami wirusowymi lub współistnieniem tych czynników.

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Myfortic należy wykonywać pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu podczas pierwszego miesiąca leczenia, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu do końca pierwszego roku terapii. Jeśli u pacjenta wystąpi nieprawidłowy obraz krwi (np. neutropenia z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 103/µl lub niedokrwistość) może być konieczne przerwanie lub całkowite zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Myfortic. Należy poinformować pacjentów, że w trakcie leczenia MPA skuteczność szczepień może być zmniejszona oraz, że należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Pomocne może być stosowanie szczepień przeciwko grypie. Lekarze powinni przestrzegać krajowych wytycznych dotyczących szczepień przeciwko grypie. Stosowanie pochodnych MPA wiązało się ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym niezbyt częstych przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Myfortic pacjentom z czynną ciężką chorobą układu pokarmowego. Zaleca się, by nie podawać produktu leczniczego Myfortic jednocześnie z azatiopryną, ponieważ równoczesne stosowanie tych leków nie zostało zbadane. Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) i mykofenolan mofetylu nie powinny być bez rozróżnienia wzajemnie zastępowane, ponieważ mają różny profil farmakokinetyczny. Produkt leczniczy Myfortic podawano w skojarzeniu z kortykosteroidami i cyklosporyną. Dostępne są ograniczone dane dotyczące jednoczesnego jego stosowania wraz z terapią indukcyjną, taką jak globulina skierowana przeciwko limfocytom T lub bazyliksymab. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Myfortic z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym (np. takrolimusem) nie zostało zbadane. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Myfortic z lekami wpływającymi na krążenie jelitowowątrobowe, takimi jak cholestyramina lub węgiel aktywowany może spowodować zmniejszenie wielkości AUC kwasu mykofenolowego do poziomu subterapeutycznego i zmniejszyć jego skuteczność. Myfortic jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu), dlatego należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadko występującym dziedzicznym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HPRT), np. w zespole Lesch-Nyhana i KellySeegmillera. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Myfortic przed uzyskaniem negatywnego wyniku testu ciążowego. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myfortic, w trakcie terapii, a także przez 6 tygodni po zakończeniu leczenia należy stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%). Z tego względu produkt leczniczy Myfortic jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Myfortic. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem w razie podejrzewania ciąży.

Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myfortic, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymanie się od współżycia. Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6. Materiały edukacyjne Aby pomóc pacjentom uniknąć narażenia płodu na mykofenolan mofetylu i podać dodatkowe, ważne informacje o bezpieczeństwie podmiot odpowiedzialny przekaże fachowemu personelowi medycznemu materiały edukacyjne. Materiały edukacyjne będą kłaść nacisk na ostrzeżenia dotyczące teratogennego działania mykofenolanu, zawierać porady dotyczące antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zalecenia dotyczące konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarze powinni przekazać kobietom w wieku rozrodczym, a w razie potrzeby także mężczyznom pełną treść informacji dla pacjenta, dotyczącą ryzyka teratogennego i środków zapobiegania ciąży. Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni być dawcami krwi podczas terapii i przez co najmniej 6 tygodni od zakończenia leczenia mykofenolanem. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu stosowania mykofenolanu. Myfortic zawiera sód. Każda tabletka produktu leczniczego Myfortic 360 mg zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Myfortic zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pomiędzy kwasem mykofenolowym (MPA) a innymi lekami opisywano następujące interakcje: Acyklowir i gancyklowir Potencjalne działanie hamujące na szpik kostny u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Myfortic jednocześnie z acyklowirem lub gancyklowirem nie zostało zbadane. Należy spodziewać się zwiększenia stężenia glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG) oraz acyklowiru/gancyklowiru, gdy leki te są stosowane jednocześnie z produktem leczniczym Myfortic. Zwiększenie to jest prawdopodobnie skutkiem konkurowania obu substancji o sekrecję kanalikową. Jest mało prawdopodobne, aby zmiany w farmakokinetyce MPAG miały znaczenie kliniczne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W przypadku zaburzenia czynności nerek, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia MPAG i acyklowiru/gancyklowiru w osoczu; należy wówczas stosować się do odpowiednich zaleceń dotyczących dawkowania acyklowiru/gancyklowiru i starannie monitorować pacjentów. Leki gastroprotekcyjne Leki zobojętniające zawierające związki magnezu i glinu: AUC i wartości Cmax dla MPA zmniejszyły się odpowiednio o około 37% i 25%, po podaniu pojedynczej dawki leków zobojętniających, zawierających związki magnezu i glinu z produktem leczniczym Myfortic. Wspomniane związki magnezu i glinu można stosować z przerwami w leczeniu sporadycznie występującej niestrawności. Nie zaleca się natomiast długotrwałego, codziennego zażywania leków zobojętniających, zawierających związki magnezu i glinu wraz z produktem

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myfortic, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji

(patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt leczniczy Myfortic jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego. Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Myfortic, pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją). Należy omówić z pacjentką wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych:

• Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych, leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu.
• W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadkach żywych urodzeń, jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu do 2 do 3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadkach pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych, leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu). Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży produkt leczniczy Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone:

nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma); wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory; wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); wady układu nerwowego, takie jak rozszczep kręgosłupa; nieprawidłowości nerek.

Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad:

• małoocze;
• wrodzona torbiel splotu naczyniówki;
• niewykształcenie przegrody przezroczystej;

niewykształcenie nerwu węchowego.

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród (patrz punkt 5.3). Mężczyźni Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu. Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku reprodukcyjnym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym. Karmienie piersią Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego Myfortic jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono dokładnych badań dotyczących wpływu stosowania produktu leczniczego Myfortic na płodność. W badaniach u samców i samic szczurów nie obserwowano wpływu na płodność po zastosowaniu dawek odpowiednio do 40 mg/kg mc. i 20 mg/kg mc. (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Myfortic wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Poniżej podano działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych: Nowotwory złośliwe Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym MPA, są grupą podwyższonego ryzyka rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.4). Choroba limfoproliferacyjna lub chłoniak rozwinęły się u 2 pacjentów de novo (0,9%) i u 2 pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą (1,3%) leczonych produktem leczniczym Myfortic przez okres do 1 roku. Raka skóry, innego niż czerniaka rozpoznano u 0,9% pacjentów de novo i u 1,8% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą leczonych produktem leczniczym Myfortic przez okres do 1 roku; inne rodzaje nowotworów złośliwych stwierdzono u 0,5% pacjentów de novo i 0,6% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą. Zakażenia oportunistyczne U wszystkich pacjentów po przeszczepieniu narządów zwiększa się ryzyko zakażeń oportunistycznych; ryzyko to jest większe, w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych zakażeń oportunistycznych u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo otrzymujących produkt Myfortic z innymi lekami immunosupresyjnymi w kontrolowanych badaniach klinicznych przez okres do 1 roku należały zakażenia wirusem cytomegalii (CMV), zakażenia drożdżakowe i zakażenia wirusem Herpes simplex. Zakażenia wirusem

cytomegalii (serologia, wiremia lub choroba) stwierdzono u 21,6% pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo oraz u 1,9% pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących terapię podtrzymującą. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą ogólnie stanowić grupę zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych z powodu immunosupresji. Inne działania niepożądane Tabela 1 poniżej zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z leczeniem produktem leczniczym Myfortic, pochodzące z kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów po przeszczepieniu nerki, w których produkt leczniczy Myfortic podawano jednocześnie z cyklosporyną w postaci mikroemulsji i kortykosteroidami w dawce 1 440 mg/dobę przez 12 miesięcy; lub z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Działania niepożądane uporządkowano według następujących kategorii: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Tabela 1 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze Często: Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc Niezbyt często: Zakażenia ran, posocznica*, zapalenie szpiku* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: Brodawczak skóry*, rak podstawnokomórkowy*, mięsak Kaposiego*, choroba limfoproliferacyjna, rak płaskonabłonkowy * Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Leukopenia Często: Niedokrwistość, trombocytopenia Niezbyt często: Limfopenia*, neutropenia*, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych* Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana: Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hipokalcemia, hipokaliemia, hiperurykemia Często: Hiperkaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: Jadłowstręt, hiperlipidemia, cukrzyca *, hipercholesterolemia*, hipofosfatemia Zaburzenia psychiczne Bardzo często:

Lęk

Niezbyt często:

Nieprawidłowe sny*, urojenia*, bezsenność*

Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy, ból głowy Niezbyt często: Drżenie Zaburzenia oka Niezbyt często:

Zapalenie spojówek*, nieostre widzenie*

Zaburzenia serca Niezbyt często:

Tachykardia, skurcz dodatkowy komorowy

Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Często: Niezbyt często:

Nadciśnienie Niedociśnienie Torbiel limfatyczna*

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Kaszel, duszność Niezbyt często: Śródmiąższowe choroby płuc, przekrwienie płuc*, sapanie*, obrzęk płuc*

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Często: Niezbyt często:

Biegunka Wzdęcie brzucha, ból brzucha, zaparcie, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zapalenie żołądka, nudności, wymioty Tkliwość brzucha, krwotok z przewodu pokarmowego, odbijanie się, cuchnący oddech*, niedrożność jelita*, owrzodzenie wargi*, zapalenie przełyku*, podniedrożność jelita*, odbarwienie języka*, suchość jamy ustnej*, refluks żołądkowo-przełykowy*, przerost dziąseł*, zapalenie trzustki, zamknięcie kanału ślinianki*, owrzodzenie trawienne*, zapalenie otrzewnej*

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Trądzik, świąd Niezbyt często: Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle stawów Często Bóle mięśni Niezbyt często: Zapalenie stawów*, ból pleców*, kurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Niezbyt często: Krwiomocz*, martwica kanalików nerkowych*, zwężenie cewki moczowej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Impotencja* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Astenia, zmęczenie, obrzęki obwodowe, gorączka Niezbyt często: Objawy grypopodobne, obrzęk kończyn dolnych*, ból, dreszcze*, pragnienie*, osłabienie* Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często: Urazy* * działanie zgłoszone tylko u jednego pacjenta (z 372). Uwaga: Pacjenci po przeszczepieniu nerki otrzymywali produkt Myfortic w dawce 1 440 mg na dobę przez okres do 1 roku. Działania niepożądane były podobne u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo oraz u chorych podczes terapii podtrzymującej, jednak częstość występowania tych działań była mniejsza w grupie z terapią podtrzymującą. Działania niepożądane na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcje nadwrażliwości (w tym anafilaksja) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo, występujący z częstością „niezbyt często“, jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.

Poniżej zestawiono inne, dodatkowe działania niepożądane przypisywane pochodnym MPA jako efekt klasy: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, gruźlica oraz zakażenia wywołane przez atypowe prątki (Mycobacterium). U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem leczniczym Myfortic zgłaszano przypadki nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z zakażeniem wirusem JC (patrz punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia, pancytopenia. Donoszono o przypadkach wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA, ang. pure red cell aplasia) u pacjentów leczonych pochodnymi MPA (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano hipogammaglobulinemię. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Donoszono o pojedynczych przypadkach śródmiąższowych chorób płuc u pacjentów leczonych produktem leczniczym Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Donoszono także o rozstrzeniach oskrzeli, podczas przyjmowania z innymi lekami immunosupresyjnymi. U pacjentów leczonych pochodnymi MPA obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii białych krwinek obojętnochłonnych, włączając nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Zmiany te nie są powiązane z upośledzoną czynnością białych krwinek obojętnochłonnych. Zmiany te mogą sugerować w badaniach hematologicznych „przesunięcie w lewo” w dojrzewaniu komórek macierzystych w kierunku neutrofili, co może być błędnie interpretowane jako sygnał infekcji u pacjentów poddanych immunosupresji, w tym także tych otrzymujących produkt leczniczy Myfortic. Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka wywołane przez CMV, perforacja jelita, owrzodzenie żołądka, owrzodzenie dwunastnicy. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy U pacjentek narażonych na działanie mykofenolanu zgłaszano przypadki samoistnego poronienia, głównie w pierwszym trymestrze (patrz punkt 4.6). Wady wrodzone Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano wady wrodzone u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.6). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49-21-301 Faks: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Istnieją doniesienia o celowym lub niezamierzonym przedawkowaniu produktu leczniczego Myfortic, natomiast nie u wszystkich pacjentów wystąpiły związane z tym zdarzenia niepożądane. W przypadkach przedawkowania z wystąpieniem zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te są zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa klasy (głównie nieprawidłowy skład krwi, posocznica...) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Chociaż dializa może okazać się przydatna w usunięciu nieczynnego metabolitu MPAG, jednak nie spowoduje usunięcia z ustroju klinicznie istotnych ilości czynnej cząstki MPA. Ma to głównie związek z bardzo dużym (97%) stopniem wiązania MPA z białkami osocza. Zaburzając krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak cholestyramina mogą zmniejszać pole pod krzywą stężenia MPA.