Modylan

4.1. Wskazania do stosowania

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF, ang. non-valvular atrial fibrillation) i co najmniej 1 czynnikiem ryzyka, takim jak: przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny mózgu (TIA, ang. transient ischaemic attack); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa ≥II wg NYHA). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (niestabilni hemodynamicznie pacjenci z ZP, patrz punkt 4.4).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej: po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę. Pierwszą dawkę należy podać w ciągu 12 do 24 godzin po zabiegu chirurgicznym. Podejmując decyzję o momencie podania leku w powyższym oknie czasowym, lekarze mogą rozważyć potencjalne korzyści z wcześniejszej antykoagulacji w celu zapobiegania epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak również ryzyku związanego z krwawieniem pooperacyjnym. U pacjentów po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego Zalecany czas leczenia wynosi 32 do 38 dni. U pacjentów po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu kolanowego Zalecany czas leczenia wynosi 10 do 14 dni.

Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Zalecana dawka apiksabanu wynosi 5 mg doustnie dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków spełniających co najmniej 2 z poniższych kryteriów: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 μmol/L), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie zakrzepicy żył głębokich, leczenie zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej (leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej) Zalecana dawka apiksabanu w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich i w leczeniu zatorowości płucnej wynosi 10 mg doustnie dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg doustnie dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi wytycznymi krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) należy oprzeć na występowaniu u pacjentów przemijających czynników ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę. Gdy istnieją wskazania do zapobiegania nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, po 6 miesiącach leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy dobę lub innym lekiem przeciwzakrzepowym, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, co pokazuje tabela 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1.: Zalecane dawkowanie (leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej) Schemat dawkowania Leczenie zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej Zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i (lub) zatorowości płucnej po 6 miesiącach leczenia zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej

10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni Następnie 5 mg dwa razy na dobę 2,5 mg dwa razy na dobę

Maksymalna dawka dobowa 20 mg 10 mg 5 mg

Całkowity czas leczenia należy ustalić indywidualnie po starannej ocenie korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć produkt leczniczy Modylan jak najszybciej, a następnie kontynuować jego przyjmowanie dwa razy na dobę tak jak dotychczas. Zmiana leczenia Zmiany leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na Modylan (i odwrotnie) można dokonać w porze następnej planowej dawki (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać tych produktów leczniczych jednocześnie. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA, ang. vitamin K antagonist) na Modylan W przypadku zmiany leczenia na produkt leczniczy Modylan, u pacjentów leczonych antagonistą witaminy K, należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu leczniczego Modylan, gdy wartość znormalizowanego wskaźnika międzynarodowego (INR, ang. international normalised ratio) będzie wynosić <2.

Zmiana leczenia z produktu leczniczego Modylan na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu leczniczego Modylan na VKA podawanie produktu leczniczego Modylan należy kontynuować przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Modylan i leku z grupy VKA, przed podaniem planowej dawki produktu Modylan należy oznaczyć INR. Podawanie produktu leczniczego Modylan razem z VKA należy kontynuować do czasu, aż INR osiągnie wartość ≥ 2. Osoby w podeszłym wieku Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich, leczenie zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej – nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków – nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że pacjent spełnia kryteria wymagające zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu zakrzepicy żył głębokich, leczeniu zatorowości płucnej i zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 μmol/L) mających ≥ 80 lat lub o masie ciała ≤ 60 kg konieczne jest zmniejszenie dawki tak, jak to opisano powyżej. Jeśli pacjent nie spełnia kryteriów zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała), nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): -

w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu zakrzepicy żył głębokich, leczeniu zatorowości płucnej i zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej należy zachować ostrożność stosując apiksaban; w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków pacjenci powinni otrzymywać zmniejszoną dawkę apiksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę.

Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę i u pacjentów dializowanych. W związku z tym nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotne klinicznie czynne krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2). Zmiana lub stan, które mogą stanowić istotny czynnik ryzyka dużego krwawienia. Mogą to być: aktualne lub niedawne owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych związanych z dużym ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, niedawno przebyte krwawienie wewnątrzczaszkowe, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH, ang. unfractionated heparin), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi antykoagulantami (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran itp.) z wyjątkiem specyficznych sytuacji przechodzenia z jednej terapii przeciwzakrzepowej na inną (patrz punkt 4.2), sytuacji stosowania UFH w dawkach koniecznych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub sytuacji stosowania UFH w czasie ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwawienia Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjentów przyjmujących apiksaban należy starannie obserwować pod kątem objawów krwawienia. Zaleca się ostrożność podczas

stosowania produktu w stanach obarczonych zwiększonym ryzykiem krwawień. W razie wystąpienia silnego krwawienia należy przerwać stosowanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9). Mimo iż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na produkt, w wyjątkowych sytuacjach, gdy znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, na przykład w razie przedawkowania lub konieczności pilnego leczenia operacyjnego, przydatny może być kalibrowany test do ilościowego oznaczania aktywności anty-Xa (patrz punkt 5.1). Dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciwko czynnikowi Xa. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI, ang. selective serotonin reuptake inhibitor), inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI, ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitor) lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym kwasem acetylosalicylowym (ASA, ang. acetylsalicylic acid). Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania jednocześnie z apiksabanem innych inhibitorów agregacji płytek krwi (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w sytuacjach wymagających pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej przed połączeniem takiej terapii z apiksabanem należy dokonać starannej oceny potencjalnych korzyści i możliwego ryzyka. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie ASA zwiększało ryzyko dużego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% rocznie do 3,4% rocznie, a także zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% rocznie do 4,6% rocznie. W tym badaniu klinicznym stosowano podwójną terapię przeciwpłytkową u ograniczonej liczby pacjentów (2,1%) (patrz punkt 5.1). Do innego badania klinicznego włączano pacjentów z migotaniem przedsionków i ostrym zespołem wieńcowym i (lub) poddawanych PCI, u których planowano 6-miesięczne leczenie inhibitorem P2Y12 z lub bez ASA oraz leczenie doustnym antykoagulantem (apiksabanem lub VKA). Jednoczesne stosowanie ASA u osób leczonych apiksabanem zwiększało ryzyko krwawienia kwalifikowanego jako duże według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH, ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis) lub istotnego klinicznie, ale niespełniającego kryteriów dużego krwawienia (CRNM, ang. clinically relevant non-major) z 16,4% rocznie do 33,1% rocznie (patrz punkt 5.1). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, należących do grupy dużego ryzyka w związku z licznymi współistniejącymi schorzeniami kardiologicznymi i niekardiologicznymi, otrzymujących ASA lub połączenie ASA i klopidogrelu, stwierdzono istotne zwiększenie ryzyka dużego krwawienia według ISTH podczas stosowania apiksabanu (5,13% rocznie) w porównaniu z placebo (2,04% rocznie). Stosowanie produktów leczniczych trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu produktów leczniczych trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów leczonych apiksabanem (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca z towarzyszącym migotaniem przedsionków lub bez migotania przedsionków. W związku z tym nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania bezpośrednio działających doustnych antykoagulantów (DOAC, ang. direct acting oral anticoagulant), w tym apiksabanu, u chorych z zakrzepicą w wywiadzie, u których zdiagnozowano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u chorych z 3 dodatnimi wynikami (obecność antykoagulanta toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał przeciwko beta-2-glikoproteinie I) leczenie z zastosowaniem DOAC może wiązać się z częstszym występowaniem nawrotów zakrzepicy w porównaniu ze stosowaniem antagonistów witaminy K. Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub dużym ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, podczas których nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie krwawienia lub podczas których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym małym ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, podczas których ewentualne krwawienie może być niewielkie, może wystąpić w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji lub może być łatwe do opanowania. Jeśli zabiegu chirurgicznego lub innego zabiegu inwazyjnego nie można odroczyć, należy zachować odpowiednią ostrożność, pamiętając o zwiększonym ryzyku krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności interwencji. Po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej należy jak najszybciej wznowić leczenie apiksabanem, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i osiągnięto odpowiednią hemostazę (odnośnie kardiowersji patrz punkt 4.2). U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma potrzeby przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Przerwanie stosowania produktów leczniczych przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjenta na zwiększone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać przerw w leczeniu, a jeśli tymczasowe odstawienie apiksabanu jest z jakiegoś powodu konieczne, leczenie to należy wznowić najszybciej jak to możliwe. Znieczulenie podpajeczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych są zagrożeni ryzykiem wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do przedłużonego lub trwałego porażenia. Ryzyko takiego zdarzenia może być większe w przypadku pooperacyjnego utrzymywania stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Ryzyko to może być zwiększone również w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W razie zauważenia objawów neurologicznych

należy pilnie ustalić rozpoznanie i wdrożyć leczenie. Przed interwencją neuroosiową lekarz powinien starannie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do ryzyka takiego zabiegu u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub mających otrzymać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba, biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne apiksabanu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika należy zachować odstęp 20-30 godzin (czyli dwukrotność okresu półtrwania) i pominąć co najmniej 1 dawkę produktu przed usunięciem cewnika. Kolejną dawkę apiksabanu można podać po upływie co najmniej 5 godzin od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych leków przeciwzakrzepowych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone i należy zachować niezwykłą ostrożność przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej. Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej Nie zaleca się stosowania apiksabanu zamiast heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną niestabilnych hemodynamicznie lub kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być zagrożeni zarówno dużym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jak i dużym ryzykiem krwawień. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej u pacjentów onkologicznych, należy dokonać starannej oceny korzyści w stosunku do ryzyka związanego z tym leczeniem (patrz punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują na zwiększenie stężeń apiksabanu w osoczu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. W zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu zakrzepicy żył głębokich, leczeniu zatorowości płucnej i zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej należy zachować ostrożność stosując apiksaban u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) (patrz punkty 4.2 i 5.2). W profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny ≥1,5 mg/dL (133 μmol/L) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub masą ciała ≤60 kg należy stosować zmniejszoną dawkę apiksabanu, czyli 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia klinicznego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/minutę lub u pacjentów poddawanych dializom. Dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych chorych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może się zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2). Poza tym u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym z uwagi na potencjalnie zwiększone ryzyko krwawienia.

Masa ciała Mała masa ciała (<60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych, AlAT/AspAT, przekraczającą > 2krotnie górną granicę normy, lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym ≥ 1,5-krotnie górną granicę normy byli wykluczani z badań klinicznych. W związku z tym należy zachować ostrożność stosując apiksaban w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów stosujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) czy inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub w większym stopniu, jeśli obecne są dodatkowe czynniki zwiększające ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność i zwiększone ryzyko krwawienia podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp w porównaniu ze stosowaniem samego apiksabanu. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): należy zachować ostrożność stosując apiksaban w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowozatorowej w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i w zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej; nie należy stosować apiksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich ani w leczeniu zatorowości płucnej, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona. Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów poddawanych operacji z powodu złamania szyjki kości udowej. Dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych chorych. Parametry laboratoryjne Jak można się spodziewać, apiksaban poprzez swój mechanizm działania wpływa na wyniki badań krzepnięcia [tj. czas protrombinowy (PT, ang. prothrombin time), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT, ang. activated partial thromboplastin time)]. Zmiany wyników

badań krzepnięcia obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej są niewielkie i wykazują duży stopień zmienności (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Modylan zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Modylan jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4. i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego wymaga ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w klasyfikacji Childa-Pugha). U pacjentów z

łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych, aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparginianowej (AspAT), przekraczającą > 2 razy górną granicę normy, lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym ≥ 1,5 razy górną granicę normy byli wykluczani z badań klinicznych. W związku z tym należy zachować ostrożność stosując apiksaban w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Modylan należy wykonać badania czynności wątroby. Masa ciała Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich, leczenie zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej – nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków – nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że pacjent spełnia kryteria wymagane do zmniejszenia dawki (patrz akapit ”Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Płeć Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować przyjmowanie apiksabanu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Pacjenci poddawani kardiowersji Można rozpocząć lub kontynuować stosowanie apiksabanu, u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, którzy mogą wymagać kardiowersji. U osób nieleczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przed wykonaniem kardiowersji, należy rozważyć badania obrazowe (np. echokardiografię przezprzełykową (TEE, ang. transesophageal echocardiography) lub tomografię komputerową (CT, ang. computed tomography)) w celu wykluczenia skrzepliny w lewym przedsionku, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. U pacjentów rozpoczynających leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać dawkę 5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria dla leczenia zmniejszoną dawką, dawkowanie należy zmniejszyć i podawać 2,5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz podpunkty powyżej „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek”). Jeśli wykonanie kardiowersji będzie konieczne zanim pacjent otrzyma 5 dawek apiksabanu, należy podać dawkę nasycającą 10 mg, a następnie podawać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent spełnia kryteria dla leczenia zmniejszoną dawką, dawkowanie należy zmniejszyć, podając dawkę nasycającą 5 mg, a następnie dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy upewnić się, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Podejmując decyzję o rozpoczęciu i czasie trwania leczenia należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u osób poddawanych kardiowersji.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory CYP3A4 i P-gp Stosowanie apiksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem zarówno CYP3A4 jak i P-gp, prowadziło do 2-krotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą stężenie – czas (AUC, ang. area under the curve) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmax) apiksabanu. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów stosujących jednocześnie silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) czy inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4) W mniejszym stopniu stężenie apiksabanu w osoczu mogą zwiększać substancje czynne, które nie są uznawane za silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil). Nie ma konieczności modyfikowania dawki apiksabanu przy jego jednoczesnym stosowaniu z substancjami niebędącymi silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp. Na przykład diltiazem (360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC apiksabanu i 1,3krotnego zwiększenia Cmax. Naproksen (w pojedynczej dawce 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia średniego Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC apiksabanu i 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cmax apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Stosowanie apiksabanu jednocześnie z ryfampicyną, silnym induktorem zarówno CYP3A4, jak i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) również może prowadzić do zmniejszenia stężeń apiksabanu w osoczu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu w trakcie równoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednak u pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, należy zachować ostrożność stosując apiksaban w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i w profilaktyce nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Nie zaleca się stosowania apiksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, gdyż jego skuteczność może być ograniczona (patrz punkt 4.4). Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek, SSRI/SNRI i NLPZ Z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany z jednej terapii przeciwzakrzepowej na inną, w sytuacji stosowania UFH w dawkach koniecznych do

utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub sytuacji stosowania UFH w czasie ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addycyjny wpływ na hamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie obserwowano ewidentnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 325 mg raz na dobę. W badaniach I fazy apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub z połączeniem klopidogrelu 75 mg i kwasu acetylosalicylowego w dawce 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia ani do dodatkowego hamowania agregacji płytek krwi w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i APTT) było podobne jak podczas stosowania apiksabanu w monoterapii. Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Podczas stosowania apiksabanu obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników testów krzepnięcia. Po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu nie stwierdzano wpływu naproksenu na agregację płytek krwi indukowaną kwasem arachidonowym ani istotnego klinicznie wydłużenia czasu krwawienia. Mimo powyższych obserwacji u niektórych osób przy jednoczesnym podawaniu leków przeciwpłytkowych i apiksabanu możliwa jest silniejsza odpowiedź farmakodynamiczna. Należy zachować ostrożność stosując apiksaban jednocześnie z lekami z klas SSRI i (lub) SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, ponieważ produkty te zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania apiksabanu z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) lub lekami trombolitycznymi. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych z apiksabanem (patrz punkt 4.4). Inne terapie towarzyszące Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu i atenololu lub famotydyny. Jednoczesne podanie apiksabanu w dawce 10 mg i atenololu w dawce 100 mg nie miało znaczącego kliniczne wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych 2 produktów leczniczych średnie wartości AUC i Cmax apiksabanu były odpowiednio o 15% i 18% mniejsze niż po podaniu samego apiksabanu. Podanie apiksabanu w dawce 10 mg razem z famotydyną w dawce 40 mg nie miało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, w stężeniach znacznie większych niż jego maksymalne stężenie w osoczu obserwowane u pacjentów, nie wywierał żadnego hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. W związku z tym apiksaban nie powinien mieć wpływu na klirens metaboliczny podawanych jednocześnie produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników, co opisano poniżej, apiksaban nie miał znaczącego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu.

Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (20 mg raz na dobę) i digoksyny (0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie miało wpływu na AUC i Cmax digoksyny. Apiksaban nie hamuje więc transportu substratów z udziałem P-gp. Naproksen Jednoczesne podanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), często stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC i Cmax naproksenu. Atenolol Jednoczesne podanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), często stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie miało wpływu na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywowany Podanie węgla aktywowanego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać i (lub) wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki Płodność Badania na zwierzętach, którym podawano apiksaban wykazały, że produkt leczniczy nie ma wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Modylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo apiksabanu oceniano w 7 badaniach klinicznych III fazy z udziałem łącznie ponad 21 000 pacjentów: ponad 5 000 pacjentów uczestniczących w badaniach zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, ponad 11 000 pacjentów uczestniczących w badaniach niezastawkowego migotania przedsionków i ponad 4 000 pacjentów uczestniczących w badaniach leczenia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobiegania nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, z całkowitym przeciętnym czasem ekspozycji wynoszącym odpowiednio: 20 dni, 1,7 lat oraz 221 dni (patrz punkt 5.1).

Częstymi działaniami niepożądanymi były: krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością ich występowania w poszczególnych wskazaniach przedstawiono w tabeli 2). W badaniach poświęconych zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego działania niepożądane wystąpiły w sumie u 11% pacjentów leczonych apiksabanem w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem podczas stosowania apiksabanu w badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną wynosiła 10%. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem podczas stosowania apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną i 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu oceniającym apiksaban w porównaniu z warfaryną częstość występowania dużych według ISTH krwawień z przewodu pokarmowego (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego i odbytnicy) podczas leczenia apiksabanem wyniosła 0,76% na rok. Częstość występowania dużych według ISTH krwawień wewnątrzgałkowych podczas stosowania apiksabanu wyniosła 0,18% na rok. W badaniach poświęconych leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem podczas leczenia apiksabanem wyniosła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną i 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2. przedstawia działania niepożądane pogrupowane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania zdefiniowanej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) z podziałem na: zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, niezastawkowe migotanie przedsionków i leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Tabela 2.: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Świąd Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia układu nerwowego

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowozatorowej u dorosłych po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego

Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków z co najmniej 1 dodatkowym czynnikiem ryzyka

Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej

Często Niezbyt często

Często Niezbyt często

Często Często

Rzadko

Niezbyt często

Niezbyt często

Niezbyt często Częstość nieznana

Niezbyt często Częstość nieznana

Niezbyt często* Częstość nieznana

Klasyfikacja układów i narządów

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowozatorowej u dorosłych po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego

Krwotok śródmózgowy† Częstość nieznana Zaburzenia oka Krwawienie w obrębie oka (w tym Rzadko krwawienie spojówkowe) Zaburzenia naczyniowe Krwawienie, krwiak Często Hipotonia (w tym hipotonia Niezbyt często okołozabiegowa) Krwawienie wewnątrzbrzuszne Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Niezbyt często Krwioplucie Rzadko Krwawienie z układu oddechowego Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Często Krwawienie z przewodu pokarmowego Niezbyt często Krwawienie z żylaków odbytu Częstość nieznana Krwawienie z jamy ustnej Częstość nieznana Obecność świeżej krwi w kale Niezbyt często Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z Rzadko dziąseł Krwawienie zaotrzewnowe Częstość nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki badań czynności Niezbyt często wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności gammaNiezbyt często glutamylotransferazy Zwiększenie aktywności Niezbyt często aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka skórna Częstość nieznana Łysienie Rzadko Rumień wielopostaciowy Częstość nieznana Zapalenie naczyń krwionośnych skóry Częstość nieznana Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej Krwawienie do mięśni Rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz Niezbyt często Nefropatia związana z antykoagulantami Częstość nieznana Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieprawidłowe krwawienie z dróg Niezbyt często rodnych, krwawienie z układu moczowopłciowego

Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków z co najmniej 1 dodatkowym czynnikiem ryzyka Niezbyt często

Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej

Często

Niezbyt często

Często Często

Często Niezbyt często

Niezbyt często

Częstość nieznana

Często Niezbyt często Rzadko

Często Niezbyt często Rzadko

Często Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często

Często Często Niezbyt często Często Niezbyt często Często

Rzadko

Częstość nieznana

Niezbyt często

Niezbyt często

Często

Często

Niezbyt często

Często

Niezbyt często Niezbyt często Bardzo rzadko Częstość nieznana

Często Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana

Rzadko

Niezbyt często

Często Częstość nieznana

Często Częstość nieznana

Niezbyt często

Często

Rzadko

Klasyfikacja układów i narządów

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowozatorowej u dorosłych po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego

Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków z co najmniej 1 dodatkowym czynnikiem ryzyka

Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwawienie w miejscu podania leku Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Badania diagnostyczne Dodatni wynik badania na krew utajoną Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wylew podskórny Często Często Często Krwawienie pooperacyjne (w tym Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie w miejscu nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne Krwawienie urazowe Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często *W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej) nie było przypadków uogólnionego świądu † Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków wewnątrzczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy, móżdżku, komór lub krwotok podtwardówkowy).

Stosowanie apiksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu, co może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Charakter i nasilenie objawów podmiotowych i przedmiotowych będą się różnić w zależności od umiejscowienia i nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i ustalić źródło krwawienia. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia świeżo mrożonego osocza, lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa.

W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie osobom zdrowym w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywoływał istotnych klinicznie działań niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego po 2 i 6 godzinach od przyjęcia apiksabanu w dawce 20 mg zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu odpowiednio o 50% i 27%, natomiast nie miało wpływu na wartość Cmax. Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszał się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny i 4,9 godziny po przyjęciu apiksabanu z późniejszym przyjęciem węgła aktywowanego po odpowiednio 2 i 6 godzinach. Podanie węgla aktywowanego może więc być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W przypadkach, gdy z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia konieczne jest zniesienie antykoagulacji, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). Można również rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie farmakodynamicznego efektu apiksabanu, potwierdzone zmianami w teście generacji trombiny, było widoczne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskiwano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowego wlewu PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, które otrzymywały apiksaban. Obecnie nie ma też doświadczenia w stosowaniu rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę modyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od lokalnej dostępności, w przypadku dużego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek po doustnym podaniu apiksabanu w pojedynczej dawce 5 mg hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym postępowaniem w przedawkowaniu apiksabanu.