Midazolam SUN

4.1. Wskazania do stosowania

Midazolam jest krótko działającym produktem leczniczym wywołującym sen, wskazanym do stosowania u dorosłych w celu wywołania sedacji u chorych hospitalizowanych na oddziałach intensywnej opieki medycznej.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w warunkach zapewniających pełne wyposażenie do monitorowania i podtrzymywania funkcji oddechowej oraz czynności układu sercowo-naczyniowego i przez osoby specjalnie przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu przewidywanych działań niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji krążeniowooddechowej.

V005

Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającą substancją aktywną, którą należy podawać powoli i stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji, w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia, wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku powyżej 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych, należy wziąć pod uwagę czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. Standardowe dawkowanie oraz dodatkowe szczegóły podano w tabeli: Wskazanie do stosowania

Dorośli

Wywołanie Podanie dożylne sedacji u chorych Dawka nasycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. po 1 - 2,5 mg na oddziale Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./godz. intensywnej opieki medycznej Sedacja u chorych w oddziałach intensywnej opieki medycznej Pożądany stopień sedacji osiąga się stopniowo zwiększając dawkę midazolamu, a następnie podając produkt leczniczy w ciągłym wlewie dożylnym, zależnie od potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, wieku i jednocześnie przyjmowanych innych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Dorośli Dawka nasycająca w podaniu dożylnym: Od 0,03 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. midazolamu podawane powoli, zwiększane w kolejnych wstrzyknięciach. Każdą dawkę od 1 mg do 2,5 mg należy podawać w okresie od 20 do 30 sekund, z zachowaniem 2 - minutowej przerwy między kolejnymi wstrzyknięciami. W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć. Jeśli midazolam jest podawany z silnie działającymi produktami przeciwbólowymi, leki te powinny być podane w pierwszej kolejności, aby bezpiecznie dostosować uspokajające działanie midazolamu w zależności od nasilenia sedacji spowodowanej lekiem przeciwbólowym. Dawka podtrzymująca podawana dożylnie: Dawki mogą wynosić od 0,03 mg/kg mc./godz. do 0,2 mg/kg mc./godz. W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji powinien być regularnie oceniany. W czasie długotrwałej sedacji, może rozwinąć się tolerancja – wówczas może być konieczne zwiększenie dawki. Produkt leczniczy Midazolam SUN o mocy 2 mg/mL należy stosować, jeśli wymagane jest podanie większych dawek. Rozpoczynając wlew z midazolamem u pacjentów z zaburzoną czynnością układu krążenia należy stopniowo zwiększać podawaną dawkę produktu leczniczego i kontrolować stopień niestabilności hemodynamicznej pacjenta, np. spadek ciśnienia krwi. Tacy pacjenci są również podatni na wystąpienie depresji oddechowej spowodowanej przez midazolam i wymagają szczególnej kontroli ich czynności oddechowych i wysycenia krwi tlenem.

V005

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min.) podaniu midazolamu może towarzyszyć bardziej wyraźna i długotrwała sedacja, w tym prawdopodobnie klinicznie istotna depresja oddechowa i sercowo-naczyniowa. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie dawkować midazolam i stopniowo zwiększać dawkę w celu uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.4). U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 mL/min.) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po jednokrotnym podaniu dożylnym jest podobna do odnotowywanej u zdrowych ochotników. Jednak w przypadku długotrwałego wlewu u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej działanie sedatywne w populacji pacjentów z niewydolnością nerek było bardziej nasilone najprawdopodobniej z powodu kumulacji glukuronidu 1’– hydroksymidazolamu (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu podanego dożylnie, z następującym po tym wzrostem końcowego okresu półtrwania. Dlatego jego działanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być silniejsze i wydłużone. W takim przypadku może być konieczne zmniejszenie dawki midazolamu oraz odpowiednie monitorowanie czynności życiowych pacjenta (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania midazolamu u dzieci ze względu na całkowitą zawartość midazolamu w ampułko-strzykawce. Sposób podawania Midazolam SUN jest przeznaczony do podawania dożylnie. Przed podaniem należy obejrzeć roztwór. Należy stosować wyłącznie roztwory niezawierające widocznych cząstek stałych. Jedna ampułko-strzykawka może być użyta wyłącznie dla jednego pacjenta. W przypadku stosowania produktu Midazolam SUN do podtrzymania znieczulenia zaleca się zawsze użycie takich aparatów, jak pompy strzykawkowe lub wolumetryczne pompy infuzyjne, w celu kontroli szybkości infuzji. W przypadku stosowania ampułko-strzykawki przy użyciu pompy strzykawkowej należy zapewnić właściwe dopasowanie sprzętu. Pompa powinna mieć przede wszystkim konstrukcję zapobiegającą efektowi syfonowemu i być wyposażona w alarm blokady. Użytkownik musi zapoznać się z instrukcją używania pompy infuzyjnej oraz informacjami zamieszczonymi na opakowaniu zewnętrznym i bezpośrednim strzykawki.

4.3. Przeciwwskazania

-

nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 sedacja przy zachowaniu świadomości pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

-

V005

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia i układu oddechowego. Obejmowały one: depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddychania i (lub) zatrzymanie akcji serca. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych zagrażających życiu działań niepożądanych jest znacznie większe, kiedy wstrzyknięcie następuje zbyt szybko lub podano dużą dawkę (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w podstawowym leczeniu zaburzeń psychotycznych. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grup wysokiego ryzyka: pacjentom w wieku powyżej 60 lat pacjentom przewlekle chorym lub osłabionym, np: pacjentom z przewlekłą niewydolnością oddechową, pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, benzodiazepiny mogą przyspieszyć lub nasilić encefalopatię), pacjentom z zaburzeniami czynności serca. Pacjentom z grup wysokiego ryzyka podaje się mniejsze dawki (patrz punkt 4.2) i należy nieprzerwanie monitorować u nich wczesne zmiany czynności życiowych. Należy zachować szczególną ostrożność w czasie stosowania midazolamu u pacjentów z miastenią (Myasthenia gravis). Tolerancja Zgłaszano przypadki mniejszej skuteczności produktu, gdy stosowano go w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie W czasie stosowania midazolamu w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej, należy wziąć pod uwagę możliwość fizycznego uzależnienia się pacjenta od midazolamu. Ryzyko uzależnienia rośnie wraz ze zwiększaniem dawki i długością okresu leczenia; jest również większe u pacjentów, którzy w przeszłości nadużywali alkoholu i (lub) narkotyków (patrz punkt 4.8). Objawy odstawienia Podczas długotrwałego leczenia midazolamem u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej może rozwinąć się fizyczne uzależnienie. Z tego względu nagłemu przerwaniu terapii mogą towarzyszyć objawy odstawienia. Mogą wystąpić: bóle głowy, biegunka, ból mięśni, lęk, napięcie, niepokój ruchowy, splątanie, rozdrażnienie, zaburzenia snu, wahania nastroju, omamy i drgawki. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe po nagłym przerwaniu leczenia, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć Po podaniu dawek terapeutycznych może wystąpić niepamięć następcza (działanie to jest często bardzo pożądane w takich sytuacjach, jak okres przed zabiegami chirurgicznymi i procedurami diagnostycznymi oraz w czasie ich trwania), a długość utrzymywania się objawu jest bezpośrednio związana z podaną dawką, ze wzrostem ryzyka przy większych dawkach. Długotrwała niepamięć może stanowić problem u

V005

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakokinetyczne

V005

Midazolam jest metabolizowany przez enzym CYP3A4. Inhibitory i induktory CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu, a zatem i wpływać na jego działanie, w takich przypadkach wymagana jest odpowiednia modyfikacja dawki. Interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 są silniej wyrażone w przypadku midazolamu przyjmowanego doustnie w porównaniu z midazolamem podawanym dożylnie, zwłaszcza że CYP3A4 znajduje się także w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Różnice w sile działania są spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne w wyniku zahamowania aktywności CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony. Jednak w przypadku długotrwałego podawania midazolamu nastąpi zarówno nasilenie działania jak i wydłużenie okresu zahamowania aktywności CYP3A4. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zmian aktywności CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym, jednak można przewidywać, że z powodu ominięcia przewodu pokarmowego interakcje będą mniej nasilone po podaniu doodbytniczym w porównaniu z drogą doustną. Natomiast po podaniu domięśniowym zmiana aktywności CYP3A4 nie powinna różnić się znacząco od obserwowanej po zastosowania midazolamu we wstrzyknięciach dożylnych. W przypadku jednoczesnego podania midazolamu z inhibitorem CYP3A4 działanie kliniczne może być silniejsze, dłużej utrzymujące się oraz może być wymagana mniejsza dawka. Podanie midazolamu, zwłaszcza w dużych dawkach lub w długotrwałej infuzji u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4, np. w czasie intensywnej opieki medycznej pacjenta, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, wydłużyć czas rekonwalescencji i depresję układu oddechowego, a tym samym wymagać modyfikacji dawki. Zaleca się uważne monitorowanie efektów klinicznych i parametrów życiowych podczas przyjmowania midazolamu z inhibitorem CYP3A4. Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi hamującymi CYP3A4 wymieniono w Tabeli 2. Działanie midazolamu może być słabsze i krócej utrzymujące się w przypadku jednoczesnego stosowania z induktorem CYP3A i może być też wymagana większa dawka. Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi indukującymi CYP3A4 wymieniono w Tabeli 3. Należy wziąć pod uwagę, że proces indukcji potrzebuje kilku dni, aby osiągnąć maksymalny efekt oraz kilku dni do jego ustąpienia. W przeciwieństwie do stosowania induktora przez kilka dni, jego krótkotrwałe stosowanie spowoduje mniejszą interakcję z midazolamem. Jednak w przypadku silnych induktorów nie można wykluczyć występowania znacząco istotnej indukcji nawet po krótkotrwałym stosowaniu. Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Tabela 2: Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi, które hamują CYP3A Produkt leczniczy Azole przeciwgrzybiczeb Ketokonazol, worykonazol

V005

Interakcja z midazolamem podanym dożylniea Ketokonazol i worykonazol powodują wzrost stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie odpowiednio 5-krotnie i 3-4-krotnie podczas, a okres półtrwania w końcowej fazie

Flukonazol, itrakonazol

Pozakonazol Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna

Klarytromycyna

Telitromycyna, roksytromycyna

Dożylne środki znieczulające Propofol Inhibitory proteazyc Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV (ludzki wirus niedoboru odporności)

V005

eliminacji wydłużał się około 3-krotnie. Podawanie midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A należy przeprowadzać na oddziale intensywnej opieki medycznej lub w miejscu zapewniającym warunki dokładnej kontroli i wprowadzenia odpowiedniego leczenia w przypadku wystąpienia depresji oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć rozłożenie dawek i modyfikację dawkowania, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w ilości większej niż pojedyncza dawka dożylna. Te same zalecenia mogą odnosić się również do innych azolowych produktów leczniczych przeciwgrzybiczych, ponieważ zgłaszano przypadki silniejszego działania uspokajającego midazolamu podawanego dożylnie, choć były notowane rzadziej. Zarówno flukonazol i itrakonazol powodowały 2-3-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z towarzyszącym w przypadku itrakonazolu 2,4-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz 1,5-krotnym w przypadku flukonazolu. Pozakonazol powodował około 2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Erytromycyna powodowała około 1,6-2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z jednoczesnym 1,5-1,8-krotnym wydłużeniem jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu z towarzyszącym mu 1,5-2-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Telitromycyna powodowała 6-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie. Pomimo braku informacji na temat roksytromycyny z midazolamem podawanym dożylnie, nieznaczny wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu w tabletkach po podaniu doustnym (wydłużenie o 30%) wykazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Dożylne podanie propofolu powodowało wzrost AUC i 1,6krotny wzrost okresu półtrwania midazolamu podanego dożylnie. Jednoczesne podawanie midazolamu z inhibitorami proteazy może spowodować duży wzrost jego stężenia. Po jednoczesnym podaniu z lopinawirem wspomaganym rytonawirem, stężenie midazolamu podawanego dożylnie w osoczu wzrosło 5,4-krotnie, czemu towarzyszyło podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

Inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) Blokery kanału wapniowego Diltiazem

Werapamil

Inne produkty/produkty roślinne Atorwastatyna

Fentanyl

Nefazodon

Inhibitory kinazy tyrozynowej

Antagoniści receptora NK1

Pozostałe

V005

W przypadku podawania midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, należy przestrzegać powyższych zaleceń dotyczących azolowych produktów leczniczych przeciwgrzybiczych, ketokonazolu i worykonazolu. Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Efekt ten spowodował 3,4-krotne zwiększenie AUC po dożylnym podaniu midazolamu i 4-krotnie wydłużył okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Pojedyncza dawka diltiazemu podana pacjentom poddawanym pomostowaniu tętnic wieńcowych zwiększyła po dożylnym podaniu midazolamu stężenie w osoczu o około 25%, a końcowy okres półtrwania wydłużył się o 43%. Był to mniej niż 4-krotny wzrost obserwowany po doustnym podaniu midazolamu. Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Werapamil 3-krotnie zwiększał stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie. Okres półtrwania midazolamu w końcowej fazie eliminacji wydłużył się o 41%. Atorwastatyna powoduje 1,4-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną. Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: AUC i okres półtrwania dożylnie podawanego midazolamu zwiększono 1,5-krotnie w obecności fentanylu. Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Nefazodon powodował 4-6-krotny wzrost stężenia midazolamu podawanego doustnie w osoczu przy czym jego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wydłużał się 1,6-krotnie. Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Wykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibitorami CYP3A4 in vitro (imatynib, lapatynib) lub in vivo (idelalizyb). Przy jednoczesnym podaniu idelalizybu ekspozycja na midazolam podawany doustnie wzrosła średnio 5,4-krotnie. Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, kasoprepitant) zależnie od dawki powodowały wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnego około 2,5-3,5-krotnie i wydłużały okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 1,5-2-krotnie. Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie W przypadku wielu leków lub leków roślinnych obserwowano słabą interakcję z eliminacją midazolamu z jednoczesnymi zmianami jego ekspozycji (<2-krotna zmiana AUC) (ewerolimus, cyklosporyna, symeprewir, propyweryna).

Oczekuje się, że te słabe interakcje będą dalej osłabiane po podaniu dożylnym.

W przypadku niektórych interakcji podano dodatkowe informacje dotyczące doustnego podania midazolamu. Interakcje z inhibitorami CYP3A są bardziej wyraźne po doustnym niż dożylnym podaniu midazolamu. Midazolam SUN nie jest wskazany do podawania doustnego. b Jeśli midazolam podawany jest doustnie z azolowym lekiem przeciwgrzybiczym (szczególnie ketokonazolem, itrakonazolem lub worykonazolem), jego ekspozycja będzie znacznie większa w porównaniu do podania dożylnego. Na podstawie danych dla innych inhibitorów CYP3A4 oczekuje się, że stężenie midazolamu w osoczu będzie znacznie większe po podaniu doustnym. Dlatego też nie należy podawać inhibitorów proteazy jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie. a

Tabela 3: Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi, które indukują CYP3A Produkt leczniczy Interakcja z midazolamem podanym dożylniea Ryfampicyna Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60% po 7 dniach leczenia dawką 600 mg raz na dobę. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji skrócił się o około 50-60%. Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osób, a jego wpływ na sprawność psychoruchową był niemal całkowicie zniesiony. Karbamazepina, fenytoina Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodowały zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu przyjmowanego doustnie maksymalnie o 90% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 60%. Mitotan, enzalutamid Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Obserwowano bardzo silną indukcję CYP3A4 po podaniu mitotanu lub enzalutamidu skutkującą głębokim i długotrwałym zmniejszeniem stężenia midazolamu u pacjentów z nowotworem. AUC midazolamu podanego doustnie zmniejszyło się odpowiednio do 5% i 14% wartości prawidłowych. Tikagrelor Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma tylko niewielki wpływ na dożylnie podawany midazolam (-12%) i 4-hydroksymidazolam (-23%). Klobazam, efawirenz Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Klobazam i efawirenz należą do słabych induktorów metabolizmu midazolamu i powodują zmniejszenie wartości AUC związku macierzystego o około 30%. W rezultacie następuje 4-5-krotne zwiększenie stosunku aktywnego metabolitu (1'-hydroksymidazolam) do związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane. Wemurafenib Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Wemurafenib moduluje izoenzymy CYP i łagodnie indukuje CYP3A4: wielokrotne podawanie dawek powodowało średnie zmniejszenie ekspozycji na midazolam podawany doustnie o 39% (do 80% ).

V005

Produkty roślinne i pokarm Ziele dziurawca zwyczajnego

Kwercetyna

Ziele dziurawca zwyczajnego powodowało zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% z towarzyszącym mu skróceniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. W zależności od rodzaju wyciągu z ziela dziurawca zwyczajnego działanie indukujące aktywność CYP3A4 może różnić się. Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Kwercetyna (zawarta również w miłorzębie japońskim) i żeń-szeń wykazują słabe działanie indukujące enzymy i zmniejszają ekspozycję na midazolam po podaniu doustnym o około 20-30%.

W przypadku niektórych interakcji podano dodatkowe informacje dotyczące doustnego podawania midazolamu. Interakcje z inhibitorami CYP3A są bardziej wyraźne po podaniu doustnym niż po dożylnym podaniu midazolamu. Midazolam SUN nie jest wskazany do podawania doustnego. a

Interakcje farmakokinetyczne z innymi produktami leczniczymi Podawanie midazolamu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu uspokajającym i (lub) nasennym oraz środkami powodującymi depresję układu oddechowego, w tym z alkoholem, prawdopodobnie nasila sedację i depresję krążeniowo-oddechową. Do takich produktów leczniczych można przykładowo zaliczyć pochodne opioidów (stosowane jako produkty lecznicze o działaniu przeciwbólowym, przeciwkaszlowym lub w terapii substytucyjnej), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat; leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, antagonistów receptorów histaminowych H1 starszej generacji i leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo. Alkohol może znacząco nasilić uspokajające działanie midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w czasie przyjmowania midazolamu (patrz punkt 4.4). Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych produktów znieczulających.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Dane dla midazolamu są niewystarczająca do oceny bezpieczeństwa jego stosowania w czasie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na działanie teratogenne, ale obserwowano toksyczny wpływ na płód, tak jak w przypadku innych benzodiazepin. Sugeruje się zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych związanych ze stosowaniem benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży. Podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, w trakcie porodu albo jako produktu leczniczego wprowadzającego do znieczulenia przed cięciem cesarskim wywoływało działania niepożądane u matek lub płodów (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia tętna u płodu, hipotonia, zaburzenia ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto u dzieci urodzonych przez matki, które długotrwale przyjmowały benzodiazepiny w ostatnim okresie ciąży, może dojść do uzależnienia fizycznego. Istnieje także pewne ryzyko wystąpienia objawów odstawienia w okresie pourodzeniowym. W związku z tym nie należy stosować midazolamu w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie zaleca się także podawania tego produktu przed cięciem cesarskim.

V005

W przypadku podawania midazolamu przed jakimkolwiek zabiegiem chirurgicznym zbliżonym do terminu porodu należy uwzględnić wpływ z jego zastosowania na ryzyko dla noworodka. Karmienie piersią Midazolam przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego. Należy zalecić karmiącym matkom, przerwanie karmienia piersią przez 24 godziny od podania midazolamu.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Midazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, osłabienie uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Przed podaniem midazolamu należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał urządzeń mechanicznych do czasu powrotu do pełnej sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy pacjent będzie mógł na nowo podjąć te czynności. Zaleca się, aby pacjent wypisany z zakładu opieki zdrowotnej wracał do domu z opiekunem. W przypadku niewystarczającej ilości snu lub spożycia alkoholu prawdopodobieństwo zaburzenia koncentracji może się zwiększyć (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy może upośledzać funkcje poznawcze i może wpływać na zdolność pacjenta do bezpiecznego prowadzenia pojazdów. Przepisując Midazolam SUN pacjentom należy powiedzieć, że: - ten produkt leczniczy może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów - nie należy prowadzić pojazdów podczas przyjmowania tego produktu leczniczego dopóki nie będzie wiadomo jak wpływa na pacjenta - prowadzenie pojazdów pod wpływem tego produktu leczniczego jest wykroczeniem, chyba że: - produktu leczniczy został przepisany w celu leczenia problemu medycznego lub stomatologicznego. - pacjent przyjął produktu leczniczy zgodnie z zaleceniami lekarza lub zgodnie z informacjami dołączonymi do produktu leczniczego. - produktu leczniczego nie wpływa na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów.

4.8. Działania niepożądane

Wymienione poniżej działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania oraz zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Występowanie poniższych działań niepożądanych zgłoszono po podaniu midazolamu w postaci roztworu do wstrzykiwań: Zaburzenia układu immunologicznego częstość nieznana

Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny

Zaburzenia psychiczne częstość nieznana

V005

Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido Fizyczne uzależnienie od leku i objawy odstawienia Nadużywanie Reakcje paradoksalne* w tym; niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość, nerwowość, wrogość, złość, agresja, stany lekowe, koszmary senne, nietypowe sny,

omamy, psychozy, nieadekwatne zachowanie i inne zaburzenia zachowania, napady ekscytacji Zaburzenia układu nerwowego częstość nieznana

Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni)*, nadmierne pobudzenie* Sedacja (długotrwałe i pooperacyjne uspokojenie), osłabienie uwagi, senność, bóle głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza**, na której długość wpływa podana dawka Drgawki po odstawieniu produktu leczniczego

Zaburzenia serca częstość nieznana

Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa****

Zaburzenia naczyniowe częstość nieznana

Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia częstość nieznana

Depresja układu oddechowego, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka

Zaburzenia żołądka i jelit częstość nieznana

Nudności, wymioty, zaparcia, suchość w jamie ustnej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej częstość nieznana

Wysypka, pokrzywka, świąd

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania częstość nieznana

Zmęczenie, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach częstość nieznana

Upadki, złamania***

Uwarunkowania społeczne częstość nieznana Akty przemocy* *Takie paradoksalne reakcje na lek zgłaszano zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). **Niepamięć następcza może utrzymywać się do końca zabiegu, a w rzadkich przypadkach zgłaszano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). ***Istnieją doniesienia o upadkach i złamaniach u osób stosujących benzodiazepiny. Ryzyko upadku i złamania kości jest zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie środki o działaniu uspokajającym (w tym napoje alkoholowe) oraz u osób w podeszłym wieku. **** Szczególnie po podaniu pozajelitowym. Zaburzenie czynności nerek: Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Uzależnienie: Stosowanie midazolamu, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu drogą dożylną przerwanie stosowania produktu,

V005

zwłaszcza nagłe, może wiązać się z wystąpieniem objawów odstawienia, w tym drgawek spowodowanych odstawieniem leku (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania. Występowały ciężkie krążeniowo-oddechowe działania niepożądane. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich zagrażających życiu działań niepożądanych jest większe u pacjentów powyżej 60 lat, a także z występującą wcześniej niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca, zwłaszcza w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301 Faks: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Midazolam często wywołuje senność, ataksję, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu pacjenta, jeśli produkt leczniczy przyjmowany jest samodzielnie, ale może prowadzić do zniesienia odruchów, bezdechu, niedociśnienia tętniczego, depresji krążeniowo-oddechowej, a w rzadkich przypadkach do śpiączki. Jeśli wystąpi śpiączka, zazwyczaj trwa kilka godzin, ale może się przedłużyć i nawracać, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Depresyjny wpływ benzodiazepin na czynność oddechową jest silniejszy u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych środków powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego, w tym alkoholu. Postępowanie Należy kontrolować czynności życiowe pacjenta i zastosować leczenie podtrzymujące, jeśli jego stan kliniczny tego wymaga. Pacjent może w szczególności wymagać leczenia objawowego w przypadku wystąpienia zaburzeń krążeniowo-oddechowych lub zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego. W razie przyjęcia produktu leczniczego doustnie należy zapobiec jego dalszemu wchłanianiu stosując odpowiednie środki, np. podając węgiel aktywny w ciągu 1-2 godzin. Jeśli podano węgiel aktywny pacjentom z występującą sennością, należy koniecznie zabezpieczyć ich drogi oddechowe. Jeśli pacjent przyjął klika różnych produktów można rozważyć płukanie żołądka, jednak nie jako rutynowe postępowanie. Jeśli wystąpiła ciężka depresja OUN, należy rozważyć zastosowanie flumazenilu - antagonisty benzodiazepin. Można go podać jedynie w warunkach ściśle monitorowanych. Okres półtrwania flumazenilu jest krótki (około godziny), dlatego pacjenci, którym go podano, wymagają dłuższej obserwacji po ustąpieniu jego działania. Należy zachować szczególną ostrożność stosując flumazenil u pacjentów otrzymujących leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne).

V005

Dodatkowe informacje na temat prawidłowego stosowania tego produktu leczniczego można znaleźć w informacjach dotyczących jego przepisywania.