Meladine SR

4.1. Wskazania do stosowania

Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2 u dorosłych pacjentów z nadwagą z IGT* i (lub) IFG* i (lub) podwyższonym stężeniem HbA1C, u których: - występuje podwyższone ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 (patrz punkt 5.1) oraz - nadal występuje progresja w kierunku cukrzycy typu 2 pomimo wprowadzenia intensywnej zmiany stylu życia w okresie od 3 do 6 miesięcy Leczenie za pomocą Meladine SR musi być oparte na wyniku oceny ryzyka uwzględniającym odpowiednie pomiary kontroli glikemii, jak też dowody na podwyższone ryzyko sercowo-naczyniowe (patrz punkt 5.1). Zmiany stylu życia należy kontynuować po rozpoczęciu leczenia metforminą, chyba że pacjent nie będzie w stanie ich nadal stosować ze względów medycznych. *IGT: nieprawidłowa tolerancja glukozy; IFG: nieprawidłowe stężenie glukozy na czczo Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą, kiedy stosowana dieta i ćwiczenia fizyczne nie pozwalają uzyskać właściwej kontroli glikemii. Lek Meladine SR można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 mL/min) Zmniejszenia ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2

• Leczenie metforminą należy brać pod uwagę w sytuacji, gdy nie uda się uzyskać odpowiedniej kontroli glikemii pomimo wprowadzenia intensywnej zmiany stylu życia w okresie od 3 do 6 miesięcy.
• Leczenie należy rozpocząć od jednej tabletki 500 mg raz na dobę, podczas posiłku wieczornego.
• Po 10–15 dniach zaleca się dostosowanie dawki na podstawie pomiarów stężenia glukozy we krwi (wyniki doustnego testu obciążenia glukozą, ang. oral glucose tolerance test, OGTT i (lub) FPG (oznaczenia stężenia glukozy w osoczu na czczo) i (lub) HbA1C powinny pozostawać w zakresie prawidłowym). Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję żołądkowo-jelitową. Maksymalna zalecana dawka wynosi 2000 mg raz na dobę, podczas posiłku wieczornego.
• Zaleca się regularne monitorowanie (co 3–6 miesięcy) stanu glikemii (wyniki testu OGTT i (lub) FPG i (lub) HbA1c), jak również czynników ryzyka, aby ocenić, czy leczenie należy kontynuować, zmodyfikować, czy przerwać.
• Decyzja o ponownej ocenie leczenia jest wymagana również w przypadku, gdy pacjent wdroży modyfikacje w zakresie diety i (lub) aktywności fizycznej lub gdy zmiany stanu zdrowia pacjenta umożliwią większą interwencję dotyczącą stylu życia. Monoterapia w cukrzycy typu 2 lub leczenie skojarzone z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi:
• Zazwyczaj dawka początkowa wynosi 500 mg raz na dobę.
• Po 10–15 dniach należy dostosować dawkę na podstawie stężenia glukozy we krwi. Stopniowe zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu leczniczego w przewodzie pokarmowym. Maksymalna zalecana dawka to 2000 mg na dobę.
• Dawkę należy zwiększać o 500 mg w odstępach co 10-15 dni do dawki maksymalnej 2000 mg stosowanej raz na dobę razem z wieczornym posiłkiem. Jeśli podawanie produktu Meladine SR w dawce 2000 mg raz na dobę nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii, należy rozważyć przyjmowanie produktu Meladine SR w dawce 1000 mg dwa razy na dobę; obie dawki należy przyjmować z posiłkiem. Jeśli w dalszym ciągu nie można uzyskać odpowiedniej kontroli glikemii, można zamienić produkt na standardową metforminę (tabletki) o natychmiastowym uwalnianiu, w maksymalnej dawce 3000 mg na dobę.
• U pacjentów już leczonych metforminą, dawka początkowa produktu Meladine SR powinna być równoważna dawce dobowej metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. U pacjentów leczonych metforminą w dawce powyżej 2000 mg na dobę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, nie zaleca się zamiany na produkt Meladine SR.
• W przypadku planowanej zamiany innego doustnego leku przeciwcukrzycowego należy odstawić poprzednio stosowany produkt leczniczy i zastosować Meladine SR w dawce określonej powyżej.
• Produkty Meladine SR 750 mg i Meladine SR 1000 mg są przeznaczone dla pacjentów już leczonych metforminą w postacie tabletek (o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu).
• Dawka leku Meladine SR 750 mg lub Meladine SR 1000 mg powinna odpowiadać dobowej dawce tabletek metforminy (o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu), do maksymalnej dawki wynoszącej odpowiednio 1500 mg lub 2000 mg, podawanej razem z wieczornym posiłkiem.

W skojarzeniu z insuliną Metformina i insulina mogą być stosowane jednocześnie w celu uzyskania lepszej kontroli stężenia glukozy we krwi. Zwykle dawka początkowa produktu Meladine SR to 1 tabletka stosowana raz na dobę, natomiast dawkę insuliny dostosowuje się na podstawie wyników badania stężenia glukozy we krwi. W przypadku pacjentów już leczonych metforminą w skojarzeniu z insuliną dawka leku Meladine SR 750 mg lub Meladine SR 1000 mg powinna odpowiadać dobowej dawce tabletek metforminy do maksymalnej dawki odpowiednio wynoszącej 1500 mg lub 2000 mg, podawanej z wieczornym posiłkiem, a dawkę insuliny ustala się na podstawie pomiaru stężenia glukozy we krwi. Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na ryzyko zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, dawkę metforminy należy ustalić na podstawie parametrów czynności nerek. Podczas leczenia konieczna jest regularna kontrola czynności nerek (patrz punkt 4.4). Korzyści dotyczące zmniejszenia ryzyka lub opóźnienia wystąpienia cukrzycy typu 2 nie ustalono w przypadku pacjentów w wieku 75 lat i starszych (patrz punkt 5.1) i dlatego nie zaleca się rozpoczynania leczenia metforminą u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. GFR ml/min 60-89

Całkowita maksymalna dawka dobowa 2000 mg

45-59 · 2000 mg · 30-44 · 1000 mg

<30

Dodatkowe okoliczności Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Przed rozważaniem rozpoczęcia leczenia metforminą, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Metformina jest przeciwwskazana.

Dzieci i młodzież Z powodu braku danych, produktu Meladine SR tabletki o przedłużonym uwalnianiu nie należy stosować u dzieci i młodzieży. Sposób podania Podanie doustne. Tabletkę należy połykać w całości, popijając szklanką wody, podczas wieczornego posiłku. Nie żuć.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stan przedśpiączkowy w cukrzycy. Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa) Ciężka niewydolność nerek (GRF<30 mL/min) Ostre stany mogące prowadzić do zaburzeń czynności nerek, takie jak:

- odwodnienie, - ciężkie zakażenie, - wstrząs.

• Choroby, które mogą spowodować ostre niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby o ostrym przebiegu lub zaostrzenie chorób przewlekłych), takie jak: - niewyrównana niewydolność serca, - niewydolność oddechowa, - świeżo przebyty zawał mięśnia sercowego, - wstrząs.
• Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/L oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów. Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi chorobami mitochondrialnymi U pacjentów ze stwierdzonymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak zespół encefalopatii mitochondrialnej z kwasicą mleczanową i incydentami podobnymi do udarów (MELAS, ang. mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes) oraz cukrzyca z głuchotą dziedziczona w sposób matczyny (MIDD, ang. maternal inherited diabetes and deafness), stosowanie metforminy nie jest zalecane z powodu ryzyka nasilenia kwasicy mleczanowej i powikłań neurologicznych, co może prowadzić do nasilenia choroby. Jeśli u pacjenta po przyjęciu metforminy wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zespole MELAS lub MIDD, należy natychmiast przerwać leczenie metforminą i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną. Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 mL/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrz punkt 4.3. Czynność serca

Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na niedotlenienie i niewydolność nerek. U pacjentów ze stabilną chroniczną niewydolnością serca metformina może być stosowana wyłącznie przy regularnej kontroli czynności serca i czynności nerek. U pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca metformina jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności terapeutycznej w zmniejszeniu ryzyka lub opóźnianiu wystąpienia cukrzycy typu 2 u pacjentów w wieku 75 lat i starszych, nie zaleca się rozpoczynania leczenia metforminą u tych pacjentów. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Inne ostrzeżenia Wszyscy pacjenci powinni nadal przestrzegać ustalonej diety z równomiernym rozkładem spożywania węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować dietę niskokaloryczną. Należy regularnie wykonywać badania laboratoryjne typowe dla monitorowania cukrzycy. Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12 w surowicy. Ryzyko małego stężenia witaminy B12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (takiego jak niedokrwistość lub neuropatia) należy kontrolować stężenie witaminy B12 w surowicy. Okresowa kontrola stężenia witaminy B12 może być konieczna u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest tolerowane i nie jest przeciwwskazane oraz należy zastosować odpowiednie leczenie uzupełniające niedobór witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Sama metformina nie wywołuje hipoglikemii, ale zaleca się ostrożność w razie stosowania jej w skojarzeniu z insuliną lub innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika lub meglitynidy). Otoczka tabletki może być widoczna w kale. Należy poinformować o tym pacjenta.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Niekontrolowana hiperglikemia w okresie prekoncepcyjnym i w czasie ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, utraty ciąży, nadciśnieniem tętniczym wywołanym ciążą, stanem przedrzucawkowym i śmiertelnością okołoporodową. Ważne jest, aby przez cały okres ciąży utrzymać stężenie glukozy we krwi jak najbardziej zbliżone do prawidłowego przez cały okres ciąży, by zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z hiperglikemią u matki i jej dziecka. Metformina przenika przez łożysko w stężeniach, które mogą być tak wysokie, jak stężenia u matki. Duża liczba danych dotyczących kobiet w ciąży (ponad 1000 ujawnionych przypadków) z badania kohortowego opartego na rejestrze i opublikowanych danych (metaanalizy, badania kliniczne i rejestry) nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad wrodzonych ani toksyczności dla płodu/noworodka po ekspozycji na metforminę w fazie prekoncepcyjnej i (lub) w czasie ciąży. Istnieją ograniczone i niejednoznaczne dowody wpływu metforminy na długoterminowe wyniki

dotyczące masy ciała dzieci narażonych w okresie życia płodowego. Metformina nie wpływa na rozwój motoryczny i społeczny u dzieci w wieku do 4 lat, które były narażone na metforminę w okresie życia płodowego, chociaż dane dotyczące długoterminowych wyników są ograniczone. Jeśli jest to klinicznie konieczne, stosowanie metforminy można rozważyć w czasie ciąży i w fazie prekoncepcyjnej jako uzupełnienie leczenia insuliną lub alternatywę dla insuliny. Karmienie piersią Metformina przenika do mleka ludzkiego. U noworodków/niemowląt karmionych piersią nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Z uwagi na dostępność jedynie ograniczonych danych, nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia metforminą. Decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią i potencjalnego ryzyka występowania działań niepożądanych u dziecka. Płodność Nie stwierdzono wpływu metforminy na płodność samców ani samic szczura stosując metforminę w dawkach nawet do 600 mg/kg/dobę, czyli w dawkach około 3 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka, porównując dawki w przeliczeniu na powierzchnię ciała.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Metformina stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii i tym samym nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak zwrócić uwagę pacjenta na ryzyko wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania metforminy w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika, insulina lub meglitynidy).

4.8. Działania niepożądane

Dane z badań klinicznych oraz dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu wskazują, że działania niepożądane u pacjentów leczonych metforminą są podobne pod względem rodzaju i ciężkości, do obserwowanych u pacjentów leczonych metforminą w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Na początku leczenia najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, które w większości przypadków ustępują samoistnie. W czasie leczenia produktem leczniczym Meladine SR mogą wystąpić niżej wymienione działania niepożądane. Częstość ich występowania zdefiniowano następująco: bardzo często: >1/10; często: ≥1/100, <1/10; niezbyt często: ≥1/1000, <1/100; rzadko: ≥1/10000, <1/1000; bardzo rzadko: <1/10000. W każdej grupie o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często

• Zmniejszenie stężenia/niedobór witaminy B12 (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko
• Kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Zaburzenia układu nerwowego Często

Zaburzenia smaku.

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często

• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu. Te działania niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. Stopniowe zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu w przewodzie pokarmowym. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko
• Pojedyncze zgłoszenia dotyczyły nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapalenia wątroby, ustępujących po odstawieniu metforminy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko
• Reakcje skórne, takie jak rumień, świąd skóry, pokrzywka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie obserwowano hipoglikemii po zastosowaniu metforminy chlorowodorku w dawkach do 85 g, jednak w takich przypadkach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym zdrowiu lub życiu i wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy z organizmu jest hemodializa.