Linezolid Kalceks

4.1. Wskazania do stosowania

Szpitalne zapalenie płuc Pozaszpitalne zapalenie płuc

Linezolid jest wskazany u dorosłych w leczeniu pozaszpitalnego i szpitalnego zapalenia płuc, w których znanym lub podejrzewanym czynnikiem chorobotwórczym są bakterie Gram-dodatnie. Aby ustalić, czy linezolid to odpowiedni sposób leczenia, należy uwzględnić wyniki badań mikrobiologicznych lub informacje na temat częstości występowania oporności bakterii Gram-dodatnich na produkty lecznicze przeciwbakteryjne (informacje o odpowiednich drobnoustrojach patrz punkt 5.1). Linezolid nie jest skuteczny w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-ujemne. W przypadku stwierdzenia lub podejrzenia zakażenia wywołanego przez bakterie Gram-ujemne musi zostać jednocześnie wdrożone odpowiednie leczenie przeciwko tym bakteriom.

Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (patrz punkt 4.4)

Linezolid jest wskazany u dorosłych w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich, wyłącznie wtedy, kiedy wyniki badań mikrobiologicznych wykazały, że zakażenie zostało wywołane przez wrażliwe bakterie Gram-dodatnie. Linezolid nie jest skuteczny w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje Gram-ujemne. Linezolid może być stosowany u pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich ze stwierdzonym lub podejrzewanym jednoczesnym zakażeniem drobnoustrojami Gram-ujemnymi,

wyłącznie wtedy, gdy nie są dostępne inne metody leczenia (patrz punkt 4.4). W takim przypadku musi zostać rozpoczęte jednoczesne leczenie przeciwko drobnoustrojom Gram-ujemnym. Leczenie linezolidem należy rozpoczynać wyłącznie w warunkach szpitalnych, i po konsultacji ze specjalistą np. mikrobiologiem lub specjalistą chorób zakaźnych. Należy uwzględnić oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Linezolid w postaci roztworu do infuzji można stosować jako leczenie początkowe. U pacjentów, u których leczenie rozpoczęto produktem podawanym pozajelitowo można dokonać zamiany na doustną postać leku, jeśli zamiana taka będzie uzasadniona klinicznie. W takiej sytuacji nie ma konieczności modyfikacji dawki, ponieważ dostępność biologiczna linezolidu po podaniu doustnym wynosi około 100%. Zalecane dawkowanie i czas trwania leczenia u dorosłych Czas trwania leczenia zależy od rodzaju drobnoustroju chorobotwórczego, lokalizacji i ciężkości zakażenia oraz od odpowiedzi klinicznej pacjenta na terapię. Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące czasu trwania leczenia są zgodne z tymi, które stosowano podczas badań klinicznych. W niektórych rodzajach zakażeń może wystarczać stosowanie leku przez krótszy czas, jednak brak jest danych z badań klinicznych na ten temat. Maksymalny czas trwania leczenia wynosi 28 dni. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania linezolidu podawanego przez okres dłuższy niż 28 dni (patrz punkt 4.4). W zakażeniach ze współistniejącą bakteriemią nie ma konieczności zwiększania dawki ani wydłużania czasu leczenia. Zalecenia dotyczące dawkowania roztworu do infuzji są następujące: Zakażenia Szpitalne zapalenie płuc Pozaszpitalne zapalenie płuc Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich

Dawkowanie 600 mg 2 razy na dobę 600 mg 2 razy na dobę

Czas trwania leczenia 10-14 kolejnych dni

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności linezolidu u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat) nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku (patrz punkt 4.4 i 5.2). Ciężka niewydolność nerek (tj. klirens kreatyniny <30 mL/min)

Nie ma konieczności modyfikacji dawki. W związku z nieustalonym znaczeniem klinicznym zwiększonego narażenia (do 10-krotnego) na oddziaływanie dwóch głównych metabolitów linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, linezolid należy stosować szczególnie ostrożnie i jedynie w przypadkach, gdy przewidywana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Ponieważ około 30% dawki linezolidu zostaje usunięte z organizmu w ciągu 3 godzin hemodializy, u pacjentów dializowanych, linezolid należy podawać po dializach. Hemodializa prowadzi też do częściowego usunięcia z organizmu podstawowych metabolitów linezolidu, jednak ich stężenia są dalej znacznie większe po dializach niż obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Dlatego też u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek poddawanych dializie, linezolid należy stosować ze szczególną ostrożnością i jedynie w przypadkach, gdy przewidywana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Do chwili obecnej nie ma danych o stosowaniu linezolidu u pacjentów poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (ang. continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD) lub innemu niż hemodializa leczeniu niewydolności nerek. Niewydolność wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki. Jednak ze względu na ograniczoną liczbę danych klinicznych zaleca się, aby linezolid stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy przewidywana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne. Zalecane dawki linezolidu należy podawać dożylnie dwa razy na dobę. Roztwór do infuzji należy podawać przez okres 30 do 120 minut.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Linezolidu nie należy stosować u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek produkty lecznicze hamujące monoaminooksydazy typu A lub B (np. fenelzynę, izokarboksazyd, selegilinę, moklobemid) ani w ciągu dwóch tygodni od przyjęcia takiego produktu leczniczego. Linezolidu nie należy podawać pacjentom z wymienionymi poniżej chorobami podstawowymi lub przyjmującym równocześnie wymienione rodzaje leków, chyba że zostanie zapewniona możliwość ścisłej obserwacji pacjenta i monitorowania ciśnienia tętniczego krwi:

• Pacjenci z nieleczonym nadciśnieniem tętniczym, guzem chromochłonnym nadnerczy, rakowiakiem, nadczynnością tarczycy, depresją dwubiegunową, zaburzeniami schizoafektywnymi, ostrymi stanami dezorientacji.
• Pacjenci przyjmujący dowolny z następujących leków: inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (patrz punkt 4.4), trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, agoniści receptorów serotoninowych 5 HT1 (tryptany), leki o bezpośrednim lub pośrednim działaniu sympatykomimetycznym (w tym leki rozszerzające oskrzela, pseudoefedryna i fenylopropanolamina), leki zwiększające napięcie naczyń (np. epinefryna, norepinefryna), leki działające dopaminergicznie (np. dopamina, dobutamina), petydyna lub buspiron. Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka ludzkiego i dlatego należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem i w trakcie podawania (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zahamowanie czynności szpiku U pacjentów leczonych linezolidem obserwowano zahamowanie czynności szpiku (w tym niedokrwistość, leukopenię, pancytopenię i trombocytopenię). W przypadkach, w których znane są wyniki leczenia, po zakończeniu stosowania linezolidu zmienione wyniki badań krwi powracały do wartości sprzed leczenia. Występowanie takich objawów wydaje się mieć związek z czasem trwania terapii. U pacjentów w podeszłym wieku, leczonych linezolidem, występuje większe ryzyko zaburzeń składu krwi niż u pacjentów w młodszym wieku. Trombocytopenia może częściej występować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, niezależnie od dializy, oraz u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby. Dlatego liczbę krwinek należy ściśle monitorować:

• u pacjentów z występującą uprzednio niedokrwistością, granulocytopenią lub trombocytopenią;
• u pacjentów, którzy przyjmują równocześnie leki mogące zmniejszać stężenie hemoglobiny, liczbę krwinek lub wpływać na liczbę lub czynność płytek krwi;
• u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby;
• u pacjentów, którzy przyjmują linezolid przez okres dłuższy niż 10-14 dni. Linezolid należy podawać tym pacjentom tylko wtedy, jeśli możliwe jest ścisłe monitorowanie stężenia hemoglobiny, liczby krwinek i płytek krwi. Jeśli podczas leczenia linezolidem wystąpi znaczne zahamowanie czynności szpiku, lek należy odstawić, chyba że podawanie leku jest absolutnie konieczne. Należy wówczas szczególnie uważnie kontrolować parametry morfologii krwi i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ponadto u pacjentów otrzymujących linezolid zaleca się monitorowanie pełnej morfologii krwi (w tym oznaczenie stężenia hemoglobiny, liczby płytek krwi i liczby leukocytów z rozmazem) co tydzień, bez względu na wyniki parametrów morfologii krwi na początku leczenia. W badaniach obejmujących podawanie linezolidu w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem go do obrotu, notowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej niedokrwistości u pacjentów, którzy przyjmowali linezolid przez okres dłuższy niż maksymalnie zalecane 28 dni. U pacjentów tych częściej konieczne było przetaczanie krwi. Przypadki niedokrwistości, w których konieczne było przetaczanie krwi, zgłaszano również po wprowadzeniu linezolidu do obrotu, częściej u pacjentów otrzymujących linezolid dłużej niż 28 dni. Po wprowadzeniu linezolidu notowano przypadki wystąpienia niedokrwistości syderoblastycznej. Kiedy obserwowano pierwsze objawy, pacjent był leczony linezolidem dłużej niż 28 dni. Po zakończeniu stosowania linezolidu, u większości pacjentów niedokrwistość (leczona lub nieleczona) ustępowała całkowicie lub częściowo. Zmienna umieralność w badaniu klinicznym u pacjentów z wywołanymi przez bakterie Gramdodatnie zakażeniami krwi, związanymi ze stosowaniem cewników dożylnych W otwartym badaniu klinicznym u ciężko chorych pacjentów z zakażeniami związanymi ze stosowaniem cewników dożylnych, obserwowano większą umieralność wśród pacjentów przyjmujących linezolid niż wśród pacjentów leczonych wankomycyną, dikloksacyliną lub oksacyliną [78/363 (21,5%) do 58/363 (16,0%)]. Głównym czynnikiem wpływającym na umieralność było występowanie zakażenia bakteriami Gram-dodatnimi na początku leczenia. Współczynniki umieralności były podobne u pacjentów z zakażeniem wywołanym wyłącznie przez bakterie Gramdodatnie (iloraz szans 0,96; 95% przedział ufności: 0,58-1,59), ale były istotnie większe (p=0,0162) w grupie pacjentów przyjmujących linezolid u pacjentów z dowolnym innym patogenem lub bez patogenu na początku leczenia (iloraz szans 2,48; 95% przedział ufności: 1,38-4,46). Największa różnica występowała w czasie leczenia i w ciągu 7 dni po jego zakończeniu. Podczas badania więcej pacjentów w grupie przyjmującej linezolid nabyło zakażenia drobnoustrojami Gram-ujemnymi i zmarło na skutek zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-ujemne oraz zakażeń mieszanych.

W związku z powyższym w powikłanych zakażeniach skóry i tkanek miękkich linezolid może być stosowany u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym jednoczesnym zakażeniem bakteriami Gram-ujemnymi, wyłącznie wtedy, gdy nie są dostępne inne metody leczenia (patrz punkt 4.1). W takich okolicznościach trzeba rozpocząć jednoczesne leczenie przeciwko organizmom Gramujemnym. Biegunka związana z antybiotykami oraz zapalenie okrężnicy Przypadki biegunki związanej z antybiotykami i zapalenia okrężnicy związanego z antybiotykami, w tym rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy oraz biegunki związanej z zakażeniem Clostridioides difficile zgłaszano podczas stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym także linezolidu. Powikłanie to może przebiegać w postaci od lekkiej biegunki do zapalenia okrężnicy zakończonego zgonem. Dlatego ważne jest, aby rozważyć taką diagnozę u pacjentów, u których podczas lub po zastosowaniu linezolidu wystąpiła ciężka biegunka. Jeśli podejrzewa się lub potwierdzi, że biegunka lub zapalenie okrężnicy są związane ze stosowaniem antybiotyku, zaleca się przerwanie stosowania leku przeciwbakteryjnego, w tym linezolidu, oraz niezwłoczne rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. W takiej sytuacji przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę jelit. Kwasica mleczanowa Podczas stosowania linezolidu występowały przypadki kwasicy mleczanowej. U pacjentów, u których podczas przyjmowania linezolidu rozwiną się objawy kwasicy metabolicznej, w tym nawracające nudności lub wymioty, ból brzucha, małe stężenie wodorowęglanów lub hiperwentylacja, konieczna jest natychmiastowa interwencja medyczna. Jeśli wystąpi kwasica mleczanowa, przed kontynuacją leczenia należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Zaburzenia czynności mitochondriów Linezolid hamuje syntezę białek mitochondrialnych, w wyniku czego mogą wystąpić takie objawy niepożądane jak kwasica metaboliczna, niedokrwistość oraz neuropatia (nerwu wzrokowego lub obwodowa). Objawy te występują częściej, jeśli produkt leczniczy stosuje się dłużej niż przez 28 dni. Zespół serotoninowy W spontanicznych zgłoszeniach występował zespół serotoninowy, związany z jednoczesnym podaniem linezolidu i produktów leczniczych o działaniu serotoninergicznym, w tym leków przeciwdepresyjnych będących selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), i opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podanie linezolidu z lekami serotoninergicznymi jest niewskazane (patrz punkt 4.3), z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to konieczne. Należy wówczas dokładnie monitorować pacjentów, czy nie występują objawy podmiotowe i przedmiotowe zespołu serotoninowego, takie jak zaburzenia czynności poznawczych, bardzo wysoka gorączka, hiperrefleksja i brak koordynacji. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wystąpią, lekarz powinien rozważyć przerwanie leczenia jednym lub obydwoma produktami leczniczymi; po zaprzestaniu podawania leków serotoninergicznych mogą wystąpić objawy z odstawienia. Rabdomioliza Zgłaszano przypadki rabdomiolizy związane ze stosowaniem linezolidu. Linezolid należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy. W przypadku zaobserwowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych rabdomiolizy, należy przerwać podawanie linezolidu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Hiponatremia i zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH) U niektórych pacjentów leczonych linezolidem obserwowano przypadki hiponatremii i (lub) zespołu nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. SIADH). U pacjentów, u których występuje ryzyko hiponatremii, na przykład u pacjentów w podeszłym wieku lub przyjmujących leki,

które mogą zmniejszać stężenie sodu we krwi (np. tiazydowe leki moczopędne, takie jak hydrochlorotiazyd), zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy. Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego U pacjentów leczonych linezolidem stwierdzano przypadki neuropatii obwodowej, jak również neuropatię nerwu wzrokowego i zapalenie nerwu wzrokowego czasem postępujące do utraty wzroku; doniesienia te dotyczyły przede wszystkim pacjentów leczonych przez okres dłuższy niż maksymalnie zalecane 28 dni. Należy doradzać każdemu pacjentowi, aby zgłaszał objawy pogorszenia widzenia, takie jak zmiana ostrości widzenia, zmiana widzenia barwnego, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. W takich przypadkach zaleca się bezzwłoczną ocenę i w razie konieczności skierowanie pacjenta na badanie okulistyczne. Jeżeli pacjent stosuje linezolid przez okres dłuższy niż maksymalnie zalecane 28 dni, należy regularnie kontrolować u niego czynność narządu wzroku. Jeśli wystąpi neuropatia obwodowa lub neuropatia nerwu wzrokowego, możliwość kontynuacji leczenia linezolidem należy uzależnić od potencjalnego ryzyka. Zwiększone ryzyko neuropatii może występować podczas podawania linezolidu pacjentom stosującym obecnie lub niedawno przeciwgruźlicze produkty lecznicze. Drgawki U pacjentów leczonych linezolidem notowano występowanie drgawek. W większości tych przypadków stwierdzono występowanie napadów drgawek w przeszłości lub czynniki ryzyka. Pacjentom należy zalecić, aby poinformowali lekarza, czy w przeszłości występowały u nich drgawki. Inhibitory monoaminooksydazy Linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy (ang. inhibitor of monoamine oxidase, IMAO). Jednak w dawkach stosowanych w leczeniu zakażeń nie działa przeciwdepresyjnie. Są jedynie ograniczone dane, pochodzące z badań nad interakcjami leków i bezpieczeństwem stosowania linezolidu u pacjentów z innymi chorobami i (lub) przyjmujących równocześnie leki, które mogą hamować MAO. Nie należy wówczas stosować linezolidu, chyba że możliwa jest ścisła obserwacja i kontrola pacjenta (patrz punkt 4.3 i 4.5). Spożywanie pokarmów bogatych w tyraminę Należy pouczyć pacjenta, że podczas stosowania linezolidu konieczne jest ograniczenie spożywania pokarmów bogatych w tyraminę (patrz punkt 4.5). Nadkażenia W badaniach klinicznych nie oceniano wpływu stosowania linezolidu na fizjologiczną florę bakteryjną. Stosowanie antybiotyków może niekiedy powodować nadmierne namnożenie drobnoustrojów niewrażliwych. Na przykład w czasie badania klinicznego u około 3% pacjentów przyjmujących zalecone dawki linezolidu, wystąpiła kandydoza zależna od leku. Jeżeli w trakcie stosowania linezolidu dojdzie do nadkażenia drobnoustrojami niewrażliwymi, należy zastosować odpowiednie leczenie. Szczególne grupy pacjentów U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek linezolid należy stosować ze szczególną ostrożnością i jedynie wtedy, gdy przewidywana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.2 i 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby linezolid należy stosować jedynie wtedy, gdy przewidywana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Zaburzenia płodności Linezolid odwracalnie zmniejszał płodność i indukował nieprawidłową morfologię plemników u dorosłych samców szczurów przy poziomach ekspozycji w przybliżeniu równych poziomom spodziewanym u ludzi; możliwy wpływ linezolidu na męski układ rozrodczy u ludzi nie jest znany (patrz punkt 5.3). Badania kliniczne Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności linezolidu podawanego przez okres dłuższy niż 28 dni. Nie prowadzono kontrolowanych badań klinicznych z udziałem pacjentów ze stopą cukrzycową, odleżynami, zmianami spowodowanymi niedokrwieniem, ciężkimi oparzeniami lub zgorzelą. Doświadczenie dotyczące stosowania linezolidu w takich przypadkach jest ograniczone. Substancje pomocnicze Glukoza Produkt zawiera około 12 g glukozy na dawkę (300 mL). Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Sód Produkt leczniczy zawiera 114 mg sodu na dawkę (300 mL), co odpowiada 5,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory monoaminooksydazy Linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy (IMAO). Są jedynie ograniczone dane pochodzące z badań nad interakcjami leków i bezpieczeństwem stosowania linezolidu u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą hamować monoaminooksydazę (MAO). Nie zaleca się wówczas stosowania linezolidu, chyba że możliwa jest ścisła obserwacja i kontrolowanie pacjenta (patrz punkt 4.3 i 4.4). Interakcje mogące zwiększyć ciśnienie krwi Wykazano, że u zdrowych ochotników linezolid nasila wzrost ciśnienia tętniczego krwi spowodowanego przez pseudoefedrynę i chlorowodorek fenylopropanolaminy. Jednoczesne stosowanie linezolidu i pseudoefedryny lub fenylopropanolaminy powodowało zwiększenie ciśnienia skurczowego o 30-40 mmHg, w porównaniu do zwiększenia o 11-15 mmHg, gdy zastosowano sam linezolid, o 14-18 mmHg, gdy zastosowano samą pseudoefedrynę lub fenylopropanolaminę i o 811 mmHg, gdy zastosowano placebo. Nie przeprowadzono podobnych badań u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Zaleca się ostrożne dostosowywanie dawki leków działających wazopresyjnie, w tym leków działających na receptory dopaminergiczne, podczas ich równoczesnego podawania z linezolidem. Potencjalne interakcje serotoninergiczne U zdrowych ochotników badano interakcje między linezolidem i dekstrometorfanem. Dekstrometorfan (2 dawki 20 mg podane z przerwą 4 godzin) podawano jednocześnie z linezolidem lub bez niego. U zdrowych pacjentów otrzymujących linezolid i dekstrometorfan nie obserwowano objawów zespołu serotoninowego (tj. dezorientacji, majaczenia, niepokoju, drżenia, zaczerwienienia twarzy, zwiększonej potliwości, bardzo wysokiej gorączki). Po wprowadzeniu do obrotu: zanotowano jeden przypadek wystąpienia objawów podobnych do zespołu serotoninowego po jednoczesnym podaniu linezolidu i dekstrometorfanu. Objawy ustąpiły po odstawieniu obu leków. Podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego w trakcie jednoczesnego stosowania linezolidu oraz leków serotoninergicznych, w tym przeciwdepresyjnych, takich jak

selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i opioidów. Dlatego, nie zaleca się ich jednoczesnego podawania (patrz punkt 4.3). Postępowanie z pacjentami, u których konieczne jest jednoczesne podawanie linezolidu i produktów serotoninergicznych zostało opisane w punkcie 4.4. Spożywanie pokarmów bogatych w tyraminę Nie zaobserwowano istotnego zwiększenia ciśnienia u pacjentów otrzymujących razem linezolid i dawkę tyraminy mniejszą niż 100 mg. Świadczy to o tym, że należy jedynie unikać spożywania nadmiernych ilości pokarmów i napojów o dużej zawartości tyraminy (np. dojrzałych serów, wyciągów z drożdży, niedestylowanych napojów alkoholowych i produktów uzyskiwanych z fermentacji nasion soi, takich jak sos sojowy). Leki metabolizowane przez cytochrom P450 Linezolid nie jest w wykrywalnym stopniu metabolizowany przez układ enzymatyczny cytochromu P450 (CYP) i nie hamuje aktywności żadnego z ludzkich izoenzymów CYP o znaczeniu klinicznym (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linezolid nie indukuje izoenzymów cytochromu P450 u szczurów. Dlatego można się spodziewać, że podczas stosowania linezolidu nie wystąpią interakcje z innymi lekami, związane z CYP450. Ryfampicyna Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu został przebadany u szesnastu zdrowych mężczyzn, którym podawano 600 mg linezolidu 2 razy na dobę przez 2,5 dnia lub linezolid wraz z 600 mg ryfampicyny podawanej raz na dobę przez 8 dni. Ryfampicyna zmniejszała Cmax oraz AUC linezolidu średnio o odpowiednio 21% [90% CI, 15, 27] i 32% [90% CI, 27, 37]. Mechanizm tej interakcji oraz jej znaczenie kliniczne są nieznane. Warfaryna Jeśli w czasie leczenia linezolidem, po osiągnięciu stężenia stacjonarnego dołączy się podawanie warfaryny, następuje 10% zmniejszenie średnich maksymalnych wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany, ang. international normalized ratio) oraz 5% zmniejszenie pola pod krzywą AUC dla INR. Brak wystarczających danych, aby ustalić znaczenie kliniczne jednoczesnego stosowaniu linezolidu i warfaryny.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu u kobiet w okresie ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ linezolidu na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Występuje potencjalne ryzyko podczas stosowania leku u ludzi. Linezolidu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne, tj. tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersią Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują, że linezolid może przenikać do mleka ludzkiego i dlatego należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem i podczas leczenia linezolidem. Płodność W badaniach na zwierzętach linezolid powodował zmniejszenie płodności (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Należy poinformować pacjenta, że podczas leczenia linezolidem mogą wystąpić zawroty głowy oraz objawy związane z zaburzeniami widzenia (jak opisano w punkcie 4.4 i 4.8) i że nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów.

4.8. Działania niepożądane

Działania niepożądane zamieszczone w tabeli poniżej występowały z częstością określoną w badaniach klinicznych, przeprowadzonych u ponad 6 000 dorosłych pacjentów, którzy przyjmowali linezolid w zalecanych dawkach przez okres nie dłuższy niż 28 dni. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (8,9%), nudności (6,9%), wymioty (4,3%) oraz ból głowy (4,2%). Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem linezolidu, prowadzącymi do przerwania jego stosowania były: ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. Około 3% pacjentów przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem leku. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu linezolidu do obrotu umieszczono w tabeli. W trakcie leczenia linezolidem zaobserwowano i zgłaszano poniższe działania niepożądane z następującą częstością występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (≥1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja Często układów i narządów Zakażenia kandydoza, i zarażenia kandydoza jamy pasożytnicze ustnej, kandydoza pochwy, zakażenia grzybicze

Zaburzenia krwi trombocytopenia*, i układu chłonnego niedokrwistość*† Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia bezsenność psychiczne Zaburzenia układu ból głowy, nerwowego zaburzenia smaku (metaliczny posmak), zawroty głowy Zaburzenia oka

Niezbyt często

Rzadko

związane ze stosowaniem antybiotyków zapalenie okrężnicy, w tym rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy*, zapalenie pochwy pancytopenia*, niedokrwistość leukopenia*, syderoblastyczna* neutropenia, eozynofilia anafilaksja hiponatremia, hipoglikemia

drgawki*, neuropatia obwodowa*, niedoczulica, parastezje neuropatia nerwu wzrokowego*, niewyraźne widzenie*

Nieznana

zahamowanie czynności szpiku*

kwasica mleczanowa*

zespół serotoninowy**

zmiany pola widzenia*

zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zmiany ostrości

Klasyfikacja układów i narządów

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana wzroku*, zmiany widzenia barw*

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych

szumy uszne zaburzenia rytmu serca (tachykardia) nadciśnienie tętnicze przemijające napady niedokrwienne, zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył biegunka, nudności, zapalenie trzustki, powierzchniowe wymioty, zapalenie błony przebarwienie miejscowy i śluzowej żołądka, zębów, objaw uogólniony ból rozdęcie brzucha, czarnego brzucha, zaparcia, suchość błony włochatego języka niestrawność śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, luźne stolce, zapalenie jamy ustnej, przebarwienie lub inne zaburzenia dotyczące języka nieprawidłowe zwiększenie stężenia wyniki testów bilirubiny czynności całkowitej wątrobowych; zwiększenie aktywności AspAT, AlAT lub fosfatazy alkalicznej świąd, wysypka obrzęk toksyczna nekroliza łysienie naczynioruchowy, naskórka#, zespół pokrzywka, Stevensa-Johnsona#, pęcherzowe zapalenie naczyń zapalenie skóry, wywołane zapalenie skóry, nadwrażliwością obfite pocenie się rabdomioliza*

zwiększenie stężenia niewydolność nerek, azotu zwiększenie stężenia mocznikowego kreatyniny, (ang. blood urea wielomocz nitrogen, BUN) Zaburzenia układu zaburzenia pochwy rozrodczego i i sromu piersi

Klasyfikacja Często układów i narządów Zaburzenia ogólne gorączka, i stany w miejscu miejscowy ból podania Badania diagnostyczne

* ** # †

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana

dreszcze, uczucie zmęczenia, ból w miejscu wstrzyknięcia, nasilone pragnienie Biochemia Biochemia Zwiększenie Zwiększenie stężenia LDH, stężenia sodu lub kinazy kreatynowej, wapnia. lipazy, amylazy lub Zmniejszenie glukozy po posiłku. stężenia glukozy nie Zmniejszenie na czczo. stężenia białka Zwiększenie lub całkowitego, zmniejszenie albuminy, sodu lub stężenia chlorków. wapnia. Zwiększenie lub Hematologia zmniejszenie Zwiększenie liczby stężenia potasu lub retikulocytów. wodorowęglanów. Zmniejszenie liczby neutrofili. Hematologia Zwiększenie liczby neutrofili lub eozynofilii. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu lub liczby erytrocytów. Zwiększenie lub zmniejszenie liczby płytek krwi lub krwinek białych.

Patrz punkt 4.4. Patrz punkty 4.3 i 4.5 Częstość występowania oszacowano z zastosowaniem „reguły trzech” (ang. the rule of 3) Patrz poniżej

Następujące niepożądane reakcje na linezolid rzadko uznano za ciężkie: umiejscowiony ból brzucha, przemijające napady niedokrwienne i nadciśnienie tętnicze. † W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolid podawano przez maksymalnie 28 dni, u 2% pacjentów wystąpiła niedokrwistość. W badaniach obejmujących podawanie linezolidu w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem go do obrotu (ang. compassionate use) u pacjentów z zagrażającymi życiu zakażeniami oraz z chorobami współistniejącymi, odsetek pacjentów u których rozwinęła się niedokrwistość podczas przyjmowania linezolidu przez okres do 28 dni wynosił 2,5% (33/1326), w porównaniu z 12,3% (53/430) w przypadku leczenia przez okres dłuższy niż 28 dni. Ciężka, związana ze stosowaniem linezolidu, niedokrwistość powodująca konieczność przetoczenia krwi, wystąpiła u 9% (3/33) pacjentów leczonych przez okres do 28 dni i u 15% (8/53) pacjentów leczonych przez okres dłuższy niż 28 dni.

Dzieci i młodzież Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, pochodzące z badań klinicznych u dzieci, uzyskane w grupie ponad 500 pacjentów (w wieku od urodzenia do 17 lat) nie wskazują, aby profil bezpieczeństwa w grupie dzieci i młodzieży różnił się od profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie jest znane specyficzne antidotum. Nie zgłoszono przypadków przedawkowania. Mimo to, poniżej podane informacje mogą być użyteczne: Zaleca się stosowanie leczenia podtrzymującego czynności życiowe i utrzymywanie przesączania kłębuszkowego. Około 30% dawki linezolidu jest usuwane z organizmu w ciągu 3-godzinnej hemodializy; nie ma natomiast danych na temat usuwania linezolidu za pomocą dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również w pewnym stopniu usuwane przez hemodializę. Objawami toksyczności linezolidu, obserwowanymi u szczurów po podawaniu dawek 3 000 mg/kg na dobę było zmniejszenie aktywności i ataksja, a u psów po dawkach 2 000 mg/kg na dobę występowały wymioty i drżenia