Levetiracetam Stada

4.1. Wskazania do stosowania

Levetiracetam Stada jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Levetiracetam Stada jest wskazany jako terapia wspomagająca:  w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką;  w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną;  w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Częściowe napady padaczkowe Zalecane dawkowanie w monoterapii (w wieku od 16 lat) i terapii wspomagającej jest takie samo; przedstawiono je poniżej. Wszystkie wskazania Dorośli (w wieku ≥ 18 lat) i młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. Można jednak podać mniejszą dawkę początkową wynoszącą 250 mg dwa razy na dobę na podstawie przeprowadzonej przez lekarza oceny redukcji częstości występowania napadów i potencjalnych działań niepożądanych. Po dwóch tygodniach dawkę można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa

razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 250 mg lub 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg oraz dzieci od 1. miesiąca życia Lekarz powinien przepisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną, wielkość opakowania i moc, w zależności od wieku, masy ciała i dawkowania. Patrz punkt Dzieci i młodzież, gdzie podano dostosowywanie dawki do masy ciała. Zakończenie leczenia Jeśli leczenie lewetyracetamem ma być zakończone, zaleca się jego stopniowe odstawianie (np. dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę co dwa do czterech tygodni; niemowlęta w wieku powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno przekraczać 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie; niemowlęta (w wieku do 6 miesięcy): zmniejszanie dawki nie powinno przekraczać 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz „Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek” poniżej). Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek. U dorosłych dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania, należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr) w mL/min. Klirens kreatyniny w mL/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl), u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem: [140 – wiek (lata)] x masa ciała (kg) CLkr (mL/min) = ---------------------------------------------------- (x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Następnie należy określić CLkr dostosowany do powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) według poniższego wzoru: CLkr (mL/min) CLkr (mL/min/1,73 m2) = ---------------------------- x 1,73 powierzchnia ciała (m2) Dostosowanie dawkowania u dorosłych pacjentów i młodzieży o masie ciała ponad 50 kg z zaburzoną czynnością nerek Grupa Klirens kreatyniny Dawkowanie częstość (mL/min/1,73 m2) stosowania Czynność prawidłowa > 80 500 do 1500 mg dwa razy na dobę Łagodne zaburzenie czynności 50-79 500 do 1000 mg dwa razy na dobę Umiarkowane zaburzenie 30-49 250 do 750 mg dwa razy na czynności dobę Ciężkie zaburzenie czynności < 30 250 do 500 mg dwa razy na dobę Schyłkowa niewydolność nerek, 500 do 1000 mg raz na dobę (2) pacjenci poddawani dializie (1) (1) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 750 mg. (2) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg.

U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności od czynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest związany z czynnością nerek. Niniejsze zalecenie jest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Klirens kreatyniny w mL/min/1,73m2 można oszacować na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), w przypadku młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt, korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwartza): wzrost (cm) x współczynnik ks CLkr (mL/min/1,73 m2) = ------------------------------------------stężenie kreatyniny (mg/dl) wartość współczynnika ks=0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; współczynnika ks=0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat; współczynnika ks=0,7 u młodzieży płci męskiej Dostosowanie dawkowania u niemowląt, dzieci i dorosłych o masie ciała poniżej 50 kg, z zaburzoną czynnością nerek Grupa Klirens kreatyniny Dawkowanie i częstość stosowania (1) (mL/min/1,73 m ) Niemowlęta od 1 do Niemowlęta i dzieci od 6 poniżej 6 miesięcy do 23 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała mniejszej niż 50 kg Czynność > 80 7 do 21 mg/kg mc. (0,07 10 do 30 mg/kg mc. (0,10 prawidłowa do 0,21 mL/kg mc.) dwa do 0,30 mL/kg mc.) dwa razy na dobę razy na dobę Łagodne 50-79 7 do 14 mg/kg mc. (0,07 10 do 20 mg/kg (0,10 do zaburzenie do 0,14 mL/kg mc.) dwa 0,20 mL/kg mc.) dwa razy czynności razy na dobę na dobę Umiarkowane 30-49 3,5 do 10,5 mg/kg mc. 5 do 15 mg/kg (0,05 do zaburzenie (0,035 do 0,105 mL/kg 0,15 mL/kg mc.) dwa razy czynności mc.) dwa razy na dobę na dobę Ciężkie < 30 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 zaburzenie do 0,07 mL/kg mc.) dwa do 0,10 mL/kg mc.) dwa czynności razy na dobę razy na dobę Schyłkowa -7 do 14 mg/kg mc. (0,07 10 do 20 mg/kg mc. (0,10 niewydolność do 0,14 mL/kg mc.) raz na do 0,20 mL/kg mc.) raz na nerek, pacjenci dobę (2) (4) dobę (3) (5) poddawani dializie (1) Levetiracetam Stada roztwór doustny należy stosować w przypadku dawek poniżej 250 mg, dawek, które nie są wielokrotnością 250 mg i zalecanej dawki nie można osiągnąć przez przyjęcie kilku tabletek oraz u chorych niemogących połknąć tabletek. (2) Pierwszego dnia leczenia zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc. (0,105 mL/kg mc.). (3) Pierwszego dnia leczenia zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 mL/kg mc.). (4) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 mL/kg mc.). (5) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 mL/kg mc.). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzeby dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby klirens kreatyniny może nie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50% w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 60 mL/min/1,73 m2. Dzieci i młodzież

Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną, wielkość opakowania i moc w zależności od wieku, masy ciała i dawkowania. Lewetyracetam w postaci roztworu doustnego jest przeznaczony do stosowania u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat. Ponadto, dostępne moce tabletek nie są odpowiednie do początkowego leczenia dzieci ważących mniej niż 25 kg, pacjentów niemogących połykać tabletek lub otrzymujących dawki poniżej 250 mg. We wszystkich tych przypadkach należy stosować lewetyracetam w postaci roztworu doustnego. Monoterapia Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu w monoterapii u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat. Brak dostępnych danych. Młodzież (w wieku od 16 do 17 lat) o masie ciała 50 kg i więcej z nowo rozpoznaną padaczką z napadami częściowymi ulegającymi albo nieulegającymi wtórnemu uogólnieniu. Informacje dotyczące dorosłych (w wieku ≥ 18 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub większej znajdują się w punkcie powyżej. Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy życia, dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji dawkę dobową można zwiększyć o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie do 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawki o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie. We wszystkich wskazaniach należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Dawka dla dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama jak dla dorosłych. Informacje dla wszystkich wskazań dotyczące dorosłych (w wieku ≥ 18 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg i więcej znajdują się w punkcie powyżej. Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy, dzieci i młodzieży: Masa ciała Dawka początkowa: Dawka maksymalna: 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę 6 kg (1)

60 mg (0,6 mL) dwa razy na dobę

10 kg (1)

100 mg (1 mL) dwa razy na dobę

15 kg (1)

150 mg (1,5 mL) dwa razy na dobę

20 kg (1)

200 mg (2 mL) dwa razy na dobę

450 mg (4,5 mL) dwa razy na dobę 600 mg (6 mL) dwa razy na dobę

25 kg

250 mg dwa razy na dobę

750 mg dwa razy na dobę

Ponad 50 kg (2)

500 mg dwa razy na dobę

1500 mg dwa razy na dobę

180 mg (1,8 mL) dwa razy na dobę 300 mg (3 mL) dwa razy na dobę

(1)

U dzieci o masie ciała 25 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie produktem leczniczym Levetiracetam Stada w postaci roztworu doustnego o mocy 100 mg/mL. (2) Dawka dla dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama jak dla dorosłych. Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji dawkę dobową można zwiększyć o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie do zalecanej dawki 21 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawki o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. U niemowląt zaleca się rozpoczynanie leczenia produktem leczniczym Levetiracetam Stada w postaci roztworu doustnego 100 mg/mL. Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: Masa ciała Dawka początkowa: Dawka maksymalna: 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę 21 mg/kg mc. dwa razy na dobę 4 kg 5 kg 7 kg

28 mg (0,3 mL) dwa razy na 84 mg (0,85 mL) dwa razy na dobę dobę 35 mg (0,35 mL) dwa razy na 105 mg (1,05 mL) dwa razy na dobę dobę 49 mg (0,5 mL) dwa razy na 147 mg (1,5 mL) dwa razy na dobę dobę

W sprzedaży dostępne są trzy wielkości opakowań produktu leczniczego:  butelka zawierająca 300 mL roztworu posiada dołączoną strzykawkę-dozownik o pojemności 10 mL (umożliwiający podanie dawki do 1000 mg lewetyracetamu), który jest skalowany co 0,25 mL (co odpowiada dawce 25 mg lewetyracetamu). o Takie opakowanie jest przewidziane do stosowania u dzieci od 4 lat, młodzieży i dorosłych.  butelka zawierająca 150 mL roztworu posiada dołączoną strzykawkę-dozownik o pojemności 3 mL (umożliwiający podanie dawki do 300 mg lewetyracetamu), który jest skalowany co 0,1 mL (co odpowiada dawce 10 mg lewetyracetamu). o Dla zapewnienia dokładnego dawkowania opakowanie to jest przewidziane do stosowania u niemowląt i małych dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat.  butelka zawierająca 150 mL roztworu posiada dołączoną strzykawkę-dozownik o pojemności 1 mL (umożliwiający podanie dawki do 100 mg lewetyracetamu), który jest skalowany co 0,05 mL (co odpowiada dawce 5 mg lewetyracetamu). o Dla zapewnienia dokładnego dawkowania opakowanie to jest przewidziane do stosowania u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy. Sposób podawania Levetiracetam Stada stosuje się doustnie. Roztwór może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku, można dodać go do szklanki wody lub do butelki z płynem podawanym do picia dziecku. Po podaniu doustnym lewetyracetam może pozostawiać gorzki smak.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na lewetyracetam, związki pochodne pirolidonów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenie czynności nerek Podawanie lewetyracetamu pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2). Ostre uszkodzenie nerek Stosowanie lewetyracetamu wiązało się bardzo rzadko z ostrym uszkodzeniem nerek, z czasem wystąpienia od kilku dni do kilku miesięcy po podaniu.

Liczba krwinek Opisywano rzadkie przypadki zmniejszenia liczby krwinek (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, małopłytkowość i pancytopenia) związane z podawaniem lewetyracetamu, występujące głównie na początku leczenia. Zaleca się badanie morfologii krwi u pacjentów znacznie osłabionych, z gorączką, nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia krwi (patrz punkt 4.8). Samobójstwa U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywano przypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany. Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunom pacjentów), aby zgłaszali się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych. Nietypowe i agresywne zachowania Lewetyracetam może powodować objawy psychotyczne i zaburzenia behawioralne, w tym drażliwość i agresywność. Pacjenci leczeni lewetyracetamem powinni być monitorowani pod kątem rozwoju objawów psychiatrycznych wskazujących istotne zmiany nastroju i (lub) osobowości. W przypadku zauważenia takich zachowań należy rozważyć dostosowanie leczenia lub jego stopniowe zaprzestanie. Jeżeli rozważane jest przerwanie leczenia, należy zapoznać się z punktem 4.2. Pogorszenie napadów Podobnie jak inne leki przeciwpadaczkowe, lewetyracetam może w rzadkich przypadkach spowodować zwiększenie częstości lub nasilenie napadów. Ten paradoksalny efekt zgłaszano najczęściej w ciągu pierwszego miesiąca po rozpoczęciu leczenia lewetyracetamem lub po zwiększeniu dawki i był on odwracalny po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki. Należy poinstruować pacjenta, by niezwłocznie skontaktował się z lekarzem prowadzącym w przypadku zaostrzenia padaczki. Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym W trakcie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zaobserwowano rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym. Lewetyracetam należy stosować ostrożnie podczas leczenia pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc, pacjentów leczonych jednocześnie z zastosowaniem leków wpływających na skorygowany odstęp QT lub pacjentów z występującą w przeszłości chorobą serca lub zaburzeniami elektrolitowymi. Dzieci i młodzież Dostępne dane dotyczące dzieci nie wskazują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednak długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie i płodność pozostają nieznane. Substancje pomocnicze Levetiracetam Stada 100 mg/mL roztwór doustny zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218). Produkt leczniczy może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Produkt zawiera również maltitol ciekły (E965). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 1 mL, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera 0,0016 mg alkoholu benzylowego w każdym mililitrze. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Nie podawać tego produktu leczniczego dłużej niż przez tydzień małym dzieciom (w wieku poniżej 3 lat).

Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u kobiet w ciąży lub karmiących piersią z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna) Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze stosowane do leczenia padaczki Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych wskazują, że lewetyracetam nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu. Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg mc./dobę nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny i walproinianu. Dane wskazywały jednak na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieci przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Probenecyd Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce 500 mg cztery razy na dobę, zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie. Metotreksat Zgłaszano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metrotreksatu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując wzrost stężenia metotreksatu we krwi i przedłużenie ekspozycji do poziomu potencjalnie toksycznego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te leki należy starannie monitorować stężenie metotreksatu i lewetyracetamu. Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu). Parametry układu endokrynowego (stężenie hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny, czas protrombinowy pozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu. Leki przeczyszczające Zgłaszano pojedyncze przypadki zmniejszonej skuteczności lewetyracetamu po jednoczesnym doustnym podaniu lewetyracetamu z makrogolem, osmotycznym lekiem przeczyszczającym. Dlatego nie należy przyjmować makrogolu doustnie na godzinę przed i godzinę po zastosowaniu lewetyracetamu. Pokarm i alkohol Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona. Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać specjalistyczną poradę medyczną. U kobiety, która planuje zajść w ciążę, należy ocenić leczenie lewetyracetamem. Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego przerywania leczenia lewetyracetamem, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów drgawkowych z odstawienia, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli tylko możliwe, preferuje się monoterapię, gdyż leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) może wiązać się z większym ryzykiem wad wrodzonych niż podczas monoterapii, w zależności od zastosowanych dodatkowych leków przeciwpadaczkowych. Ciąża Szeroki zakres danych z okresu po wprowadzeniu do obrotu, dotyczących ciężarnych kobiet przyjmujących lewetyracetam w monoterapii (ponad 1800, w tym ponad 1500 przyjmujących go w pierwszym trymestrze ciąży) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka dużych wrodzonych wad rozwojowych. Dane dotyczące rozwoju neurologicznego dzieci narażonych na monoterapię lewetyracetamem w okresie życia płodowego są ograniczone. Dane z dwóch badań obserwacyjnych opartych na rejestrach populacyjnych, przeprowadzonych w krajach nordyckich w dużej mierze w tym samym zbiorze danych i obejmujących ponad 1000 dzieci, które w okresie prenatalnym były narażone na lewetyracetam, stosowany w monoterapii przez ich matki chorujące na padaczkę, nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu ani niepełnosprawności intelektualnej w porównaniu z dziećmi, które nie były narażone na lek przeciwpadaczkowy w okresie życia płodowego. Średni czas obserwacji dzieci w grupie leczonej lewetyracetamem był krótszy niż w grupie dzieci nienarażonych na działanie żadnego leku przeciwpadaczkowego (np. 4,4 roku w porównaniu do 6,8 roku w jednym z badań). Lewetyracetam można stosować w ciąży, jeśli po dokładnym przeanalizowaniu sytuacji zostanie to uznane za klinicznie konieczne. W takich przypadkach zaleca się przyjmowanie najniższej skutecznej dawki. Zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą). W przypadku kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne. Karmienie piersią Lewetyracetam przenika do mleka ludzkiego. Z tego względu karmienie piersią nie jest zalecane. Jeżeli jednak konieczne jest leczenie lewetyracetamem podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem. Płodność Podczas badań na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lewetyracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze strony centralnego układu nerwowego. Z tego względu pacjentom wykonującym czynności złożone zaleca się ostrożność, np. podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania maszyn. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych ani obsługiwania maszyn, dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła,

senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Przedstawiony poniżej profil działań niepożądanych sporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo we wszystkich ocenianych wskazaniach, w których lewetyracetam podawano łącznie 3416 pacjentom. Uwzględniono również informacje dotyczące stosowania lewetyracetamu podczas otwartych badań uzupełniających oraz dane pozyskane po wprowadzeniu lewetyracetamu do obrotu. Profil bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (dorośli i dzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt >1 miesiąca) i po wprowadzeniu lewetyracetamu do obrotu zostały przedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów. Działania niepożądane przedstawiono według stopnia ciężkości, a częstość ich występowania została określona w następujący sposób: bardzo często (>1/10); często (>1/100 do <1/10); niezbyt często (>1/1000 do <1/100); rzadko (>1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA

Częstość występowania: Bardzo często

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

zapalenie błony śluzowej nosa i gardła

Często

Niezbyt często

Rzadko infekcje

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

małopłytkowość, leukopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

pancytopenia, neutropenia, agranulocytoza Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami narządowymi (zespół DRESS), nadwrażliwość (w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksja)

Zaburzenia metabolizmu i odżywania

jadłowstręt

zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała

hiponatremia

Zaburzenia psychiczne

depresja, wrogość/agresywność, lęk, bezsenność, nerwowość/drażliwość

próby samobójcze, myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia zachowania, omamy, uczucie złości, splątanie, napady paniki, chwiejność emocjonalna/wahania nastroju, pobudzenie

popełnione samobójstwo, zaburzenia osobowości, zaburzenia myślenia, majaczenie

Zaburzenia układu nerwowego

senność, ból głowy

drgawki, zaburzenia równowagi, zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), ospałość, drżenie

Zaburzenia oka

Zaburzenia ucha i błędnika

niepamięć, zaburzenia pamięci, zaburzenia koordynacji ruchów/ataksja, parestezja, zaburzenia koncentracji uwagi podwójne widzenie, niewyraźne widzenie

zawroty głowy (pochodzenia błędnikowego)

Zaburzenia serca

wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

ból brzucha, biegunka, dyspepsja, wymioty, nudności

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

wysypka

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

zapalenie trzustki

nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych

niewydolność wątroby, zapalenie wątroby

łysienie, wyprysk, świąd

martwica toksycznorozpływna naskórka, zespół StevensaJohnsona, rumień wielopostaciowy

osłabienie mięśni, ból mięśni

rabdomioliza i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi*

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Urazy, zatrucia i

choreoatetoza, dyskineza, hiperkinezja zaburzenia chodu, encefalopatia, zaostrzenie napadów padaczkowych

Ostre uszkodzenie nerek astenia/zmęczenie

urazy

powikłania po zabiegach

* Częstość występowania jest znacząco większa u Japończyków w porównaniu z pacjentami niepochodzącymi z Japonii. Opis wybranych działań niepożądanych Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku równoczesnego stosowania lewetyracetamu i topiramatu. W kilku przypadkach łysienia zaobserwowano ustąpienie zmian po przerwaniu leczenia lewetyracetamem. W kilku przypadkach pancytopenii zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przypadki encefalopatii zazwyczaj występowały na początku leczenia (w ciągu kilku dni do kilku miesięcy) i były odwracalne po przerwaniu leczenia. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 190 pacjentom w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat (60 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 645 pacjentom w wieku od 4 do 16 lat (233 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W obu grupach wiekowych dane te uzupełniono informacjami na temat stosowania lewetyracetamu uzyskanymi w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Dodatkowo, 101 niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy otrzymywało lek w badaniu bezpieczeństwa po dopuszczeniu do obrotu. Nie zidentyfikowano nowych zagrożeń związanych z bezpieczeństwem stosowania lewetyracetamu u niemowląt z padaczką, w wieku poniżej 12 miesięcy. Profil zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania u dzieci uzyskane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo były podobne do profilu bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu u dorosłych, za wyjątkiem działań niepożądanych dotyczących zachowania i zaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 16 lat częściej niż w innych grupach wiekowych, lub niż to wynika z ogólnego profilu bezpieczeństwa, zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), wahania nastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%), zaburzenia zachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnego profilu bezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów (często, 3,3%). Badanie równoważności (ang. non-inferiority) prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ podawania lewetyracetamu na funkcje poznawcze oraz neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że lewetyracetam nie różnił się (ang. non-inferior) od placebo pod względem zmiany tzw. Złożonego wyniku testu pamięci, w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego w populacji zgodnej z protokołem badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych lewetyracetamem wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia (Kwestionariusza zachowań dziecka wg. Achenbacha, ang. CBCL – Achenbach ChildBehavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali lewetyracetam w ramach długookresowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało jednak pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu

4.9. Przedawkowanie

Objawy Po przedawkowaniu lewetyracetamu stwierdzano senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę. Postępowanie przy przedawkowaniu Po ostrym przedawkowaniu lewetyracetamu należy usunąć treść z żołądka, wykonując płukanie żołądka lub wywołując wymioty. Brak swoistych odtrutek dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega na postępowaniu objawowym, można przeprowadzić hemodializę. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu.