Lentulil

4.1. Wskazania do stosowania

Rak zróżnicowany tarczycy Produkt Lentulil w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z postępującym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem zróżnicowanym (brodawkowaty/pęcherzykowaty/z komórek Hürthla) tarczycy opornym na leczenie jodem radioaktywnym. Rak wątrobowokomórkowy Produkt leczniczy Lentulil w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy nie byli poddani wcześniej leczeniu ogólnemu (patrz punkt 5.1). Rak endometrium Produkt leczniczy Lentulil w skojarzeniu z pembrolizumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium, u których doszło do progresji

choroby w trakcie lub po zakończeniu wcześniejszego leczenia związkami platyny w dowolnym ustawieniu i którzy nie stanowią kandydatów do leczenia operacyjnego lub za pomocą radioterapii. Rak nerkowokomórkowy Produkt leczniczy Lentulil jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym:

• w skojarzeniu z pembrolizumabem, jako leczenie pierwszego rzutu (patrz punkt 5.1);
• w skojarzeniu z ewerolimusem, po zastosowaniu jednego rzutu terapii ukierunkowanej na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor, VEGF) (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Lentulil powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez pracownika opieki zdrowotnej doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową. Przed przerwaniem podawania lenwatynibu lub zmniejszeniem dawki należy podjąć działania mające na celu kontrolę nudności, wymiotów i biegunki (tj. leczenie lub terapię). Należy leczyć objawy działania toksycznego na układ pokarmowy w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju zaburzenia czynności lub niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). Dawkowanie W przypadku pominięcia dawki lenwatynibu przez pacjenta i braku możliwości przyjęcia jej w ciągu 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną o zwykłej porze podawania. Leczenie należy kontynuować, dopóki obserwuje się korzyść kliniczną lub do momentu, kiedy wystąpią objawy toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. Rak zróżnicowany tarczycy Zalecana dobowa dawka lenwatynibu to 24 mg (dwie kapsułki 10 mg oraz jedna kapsułka 4 mg) raz na dobę. Dawka dobowa powinna zostać zmieniona w razie potrzeby, zgodnie z warunkami planu kontrolowania dawki i toksyczności. Dostosowanie dawki i odstawienie leczenia w przypadku raka zróżnicowanego tarczycy Kontrolowanie objawów niepożądanych może wymagać przerwania podawania dawki, dostosowania dawki lub odstawienia leczenia lenwatynibem (patrz punkt 4.4). Wystąpienie objawów niepożądanych o natężeniu łagodnym do umiarkowanego (np. stopnia 1. lub 2.) zasadniczo nie musi prowadzić do przerwania stosowania lenwatynibu, chyba że są one nieakceptowalne dla pacjenta, niezależnie od zastosowanych środków zaradczych. Wystąpienie ciężkich (np. stopnia 3.) lub nieakceptowalnych dla pacjenta objawów niepożądanych wymaga przerwania podawania lenwatynibu do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia od 0. do 1. lub do powrotu do stanu początkowego. W przypadku wystąpienia reakcji toksyczności związanej z podawaniem lenwatynibu (patrz Tabela 5), po ustąpieniu/zmniejszeniu ciężkości objawów do stopnia od 0. do 1. lub po powrocie do stanu początkowego leczenie należy podjąć z wykorzystaniem zmniejszonej dawki, zgodnie z zaleceniami znajdującymi się w Tabeli 1.

Tabela 1.: Modyfikacja dawki w stosunku do zalecanej dawki dobowej lenwatynibu u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycya Poziom dawki Zalecana dawka dobowa Pierwsze zmniejszenie dawki Drugie zmniejszenie dawki Trzecie zmniejszenie dawki a.

Dawka dobowa

Liczba kapsułek

24 mg doustnie raz na dobę 20 mg doustnie raz na dobę 14 mg doustnie raz na dobę 10 mg doustnie raz na dobęa

Dwie kapsułki 10 mg oraz jedna kapsułka 4 mg Dwie kapsułki 10 mg Jedna kapsułka 10 mg oraz jedna kapsułka 4 mg Jedna kapsułka 10 mg

U poszczególnych pacjentów należy rozważyć dalsze zmniejszanie dawki, ponieważ istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dawek poniżej 10 mg.

Należy odstawić leczenie w przypadku wystąpienia objawów zagrażających życiu (np. stopnia 4.), z wyłączeniem sytuacji, w których występują uznane za niezagrażające życiu nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. Działania takie powinny być traktowane podobnie jak ciężkie objawy niepożądane (np. stopnia 3.). Rak wątrobowokomórkowy Zalecana dawka dobowa lenwatynibu to 8 mg (dwie kapsułki po 4 mg) raz na dobę u pacjentów o masie ciała <60 kg i 12 mg (trzy kapsułki po 4 mg) raz na dobę u pacjentów o masie ciała ≥60 kg. Zmiany dawki oparte są tylko na zaobserwowanej toksyczności, nie zaś na zmianach masy ciała podczas leczenia. Dawkę dobową należy dostosować w razie potrzeby, zgodnie z warunkami planu kontrolowania dawki i toksyczności. Dostosowanie dawki i odstawienie leczenia w przypadku raka wątrobowokomórkowego Kontrolowanie niektórych objawów niepożądanych może wymagać przerwania podawania dawki, dostosowania dawki lub odstawienia leczenia lenwatynibem. Wystąpienie objawów niepożądanych o natężeniu łagodnym do umiarkowanego (np. stopnia 1. lub 2.) zasadniczo nie musi prowadzić do przerwania stosowania lenwatynibu, chyba że są one nieakceptowalne dla pacjenta, niezależnie od zastosowanych środków zaradczych. Toksyczność związaną z lenwatynibem przedstawiono w Tabeli 5. Szczegóły odnośnie monitorowania, dostosowania dawki i odstawienia leczenia podano w Tabeli 2. Tabela 2.: Dostosowanie dawki w stosunku do zalecanej dawki dobowej lenwatynibu u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym Dawka początkowa Masa ciała ≥60 kg Masa ciała <60 kg 12 mg (trzy kapsułki 8 mg (dwie kapsułki 4 mg doustnie raz na 4 mg doustnie raz na dobę) dobę) Długotrwała toksyczność stopnia 2. lub 3. na nieakceptowalnym poziomiea Działania niepożądane Pierwsze zdarzeniec

Modyfikacja Przerwać do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub do powrotu do

Dawka zmienionab (masa ciała ≥60 kg) 8 mg (dwie kapsułki 4 mg) doustnie raz na dobę

Dawka zmienionab (masa ciała <60 kg) 4 mg (jedna kapsułka 4 mg) doustnie raz na dobę

stanu początkowegod Drugie zdarzenie (to samo lub nowe działanie)

Przerwać do 4 mg momentu (jedna kapsułka 4 mg) zmniejszenia doustnie raz na dobę ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub do powrotu do stanu początkowegod Trzecie zdarzenie Przerwać do 4 mg (to samo lub nowe momentu (jedna kapsułka 4 mg) działanie) zmniejszenia doustnie co drugi dzień ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub do powrotu do stanu początkowegod Toksyczność zagrażająca życiu (stopnia 4.): Odstawić leczeniee

4 mg (jedna kapsułka 4 mg) doustnie co drugi dzień

Odstawić leczenie

a. Przed przerwaniem podawania lenwatynibu lub zmniejszeniem dawki należy podjąć działania mające na celu kontrolę nudności, wymiotów i biegunki. b. Zmniejszać dawkę stopniowo na podstawie poprzedniego poziomu dawki (12 mg, 8 mg, 4 mg lub 4 mg co drugi dzień). c. Toksyczność hematologiczna lub proteinuria: pierwsze zdarzenie nie wymaga dostosowania dawki. d. Toksyczność hematologiczna: dawkowanie można wznowić w momencie zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 2.; proteinuria: dawkowanie wznowić w momencie zmniejszenia do poniżej 2 g/24 godziny. e. Z wyjątkiem nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych uznanych za niezagrażające życiu, które powinny być traktowane podobnie jak objawy niepożądane stopnia 3. Stopień ciężkości opiera się na kryteriach opisujących działania niepożądane CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) Narodowego Instytutu Raka. Rak endometrium Zalecana dawka produktu leczniczego Lentulil wynosi 20 mg doustnie raz na dobę, w skojarzeniu z pembrolizumabem w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg co 6 tygodni, podawanym w postaci wlewu dożylnego trwającego 30 minut, aż do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub progresji choroby (patrz punkt 5.1). Dodatkowe informacje dotyczące dawkowania można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) dla pembrolizumabu. Dostosowanie dawki i odstawienie leczenia w przypadku raka endometrium Toksyczność związaną z lenwatynibem przedstawiono w Tabeli 5. W przypadku podawania produktu leczniczego Lentulil w skojarzeniu z pembrolizumabem należy odpowiednio przerwać dawkowanie, zmniejszyć dawkę lub odstawić produkt leczniczy Lentulil (patrz Tabela 3). Należy wstrzymać lub odstawić pembrolizumab zgodnie z instrukcjami zawartymi w ChPL pembrolizumabu. Nie zaleca się zmniejszania dawki pembrolizumabu.

Tabela 3.: Dostosowanie dawki w stosunku do zalecanej dawki dobowej lenwatynibu u pacjentów z rakiem endometriuma Dawka początkowa w skojarzeniu z pembrolizumabem

20 mg doustnie raz na dobę (dwie kapsułki 10 mg)

Długotrwała toksyczność stopnia 2. lub 3. na nieakceptowalnym poziomie Działania niepożądane Pierwsze zdarzenie

Modyfikacja

Dawka zmodyfikowana

Przerwać do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub do powrotu do stanu początkowego

14 mg doustnie raz na dobę (jedna kapsułka 10 mg + jedna kapsułka 4 mg)

Drugie zdarzenie (to samo lub nowe działanie)

Przerwać do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub do powrotu do stanu początkowego

10 mg doustnie raz na dobę (jedna kapsułka 10 mg)

Trzecie zdarzenie (to samo lub nowe działanie)

Przerwać do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub do powrotu do stanu początkowego

8 mg doustnie raz na dobę (dwie kapsułki 4 mg)

Toksyczność zagrażająca życiu (stopnia 4.): Odstawić leczenieb a. Dostępne są ograniczone dane dotyczące dawek poniżej 8 mg. b. Należy odstawić leczenie w przypadku wystąpienia objawów zagrażających życiu (np. stopnia 4.), z wyłączeniem sytuacji, w których występują uznane za niezagrażające życiu nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. Działania takie powinny być traktowane podobnie jak ciężkie objawy niepożądane (np. stopnia 3.). Rak nerkowokomórkowy Produkt leczniczy Lentulil w skojarzeniu z pembrolizumabem jako leczenie pierwszego rzutu Zalecana dawka lenwatynibu to 20 mg (2 kapsułki 10 mg) doustnie raz na dobę w skojarzeniu z pembrolizumabem podawanym we wlewie dożylnym trwającym 30 minut w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg co 6 tygodni. Dawka dobowa lenwatynibu powinna zostać zmieniona w razie potrzeby, zgodnie z warunkami planu kontrolowania dawki i toksyczności. Leczenie lenwatynibem należy kontynuować do momentu progresji choroby lub wystąpienia objawów toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. Pembrolizumab należy podawać do momentu progresji choroby,

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadciśnienie tętnicze U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia, pojawiającego się zazwyczaj w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem należy dokładnie sprawdzić ciśnienie krwi u pacjenta. Pacjenci ze stwierdzonym nadciśnieniem, przez co najmniej jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem powinni przyjmować ustaloną dawkę leków na nadciśnienie. Zgłaszano występowanie ciężkich powikłań źle kontrolowanego nadciśnienia, w tym rozwarstwienia aorty. Wczesne wykrycie i skuteczna kontrola nadciśnienia są ważne dla minimalizacji ryzyka konieczności przerywania leczenia lub zmniejszania dawki lenwatynibu. Podawanie leków na nadciśnienie należy rozpocząć natychmiast po stwierdzeniu nadciśnienia. Ciśnienie krwi należy sprawdzić po 1. tygodniu leczenia lenwatynibem, a następnie kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu. Dobór leków stosowanych w kontroli nadciśnienia powinien być dostosowany do uwarunkowań klinicznych pacjenta i powinien być zgodny ze standardową praktyką medyczną. W przypadku osób, u których nie obserwowano wcześniej nadciśnienia, po stwierdzeniu nadciśnienia należy rozpocząć monoterapię z wykorzystaniem jednej z klas leków na nadciśnienie. W przypadku pacjentów leczonych wcześniej na nadciśnienie tętnicze dawkę stosowanego produktu leczniczego można zwiększyć lub można rozpocząć leczenie jednym lekiem lub kilkoma lekami należącymi do innej klasy leków na nadciśnienie. Jeżeli jest to konieczne, nadciśnienie należy kontrolować zgodnie z zaleceniami zamieszczonymi w Tabeli 6. Tabela 6.: Zalecane leczenie nadciśnienia tętniczego Ciśnienie krwi Zalecane działanie Kontynuować leczenie lenwatynibem i rozpocząć leczenie nadciśnienia tętniczego, jeżeli jeszcze nie zostało Skurczowe ciśnienie krwi od ≥140 mmHg wdrożone do <160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie LUB krwi od ≥90 mmHg do <100 mmHg Kontynuować leczenie lenwatynibem i zwiększyć dawkę obecnie stosowanych leków na nadciśnienie tętnicze lub włączyć dodatkowe leczenie nadciśnienia tętniczego 1. Wstrzymać leczenie lenwatynibem 2. Jeżeli przez co najmniej 48 godzin skurczowe Skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg ciśnienie krwi będzie miało wartość ≤150 mmHg, lub rozkurczowe ciśnienie krwi rozkurczowe ciśnienie krwi będzie miało wartość ≥100 mmHg, niezależnie od stosowanego ≤95 mmHg, przy leczeniu pacjenta ustaloną dawką leczenia nadciśnienia tętniczego leków na nadciśnienie tętnicze, należy ponownie rozpocząć leczenie lenwatynibem w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2)

Skutki zagrażające życiu (nadciśnienie złośliwe, deficyty neurologiczne lub przełom nadciśnieniowy)

Zaleca się jak najszybsze działanie. Należy odstawić lenwatynib i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania lenwatynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Proteinuria Przypadki proteinurii zgłaszano u pacjentów leczonych lenwatynibem zazwyczaj na początku leczenia (patrz punkt 4.8). Należy regularnie kontrolować stężenie białka w moczu. Jeżeli test paskowy wykaże proteinurię ≥2+, konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących lenwatynib zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu nerczycowego. W przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego należy odstawić leczenie lenwatynibem. Hepatotoksyczność U pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy leczonych lenwatynibem najczęściej zgłaszane objawy niepożądane ze strony wątroby obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. U pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności wątroby oraz ostrego zapalenia wątroby (<1%; patrz punkt 4.8). Przypadki niewydolności wątroby zgłaszano zazwyczaj u pacjentów z postępującym, przerzutowym nowotworem wątroby. U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym leczonych lenwatynibem w badaniu klinicznym REFLECT działania niepożądane związane z wątrobą, w tym encefalopatię wątrobową i niewydolność wątroby (również ze skutkiem śmiertelnym), zgłaszano częściej (patrz punkt 4.8) niż w przypadku pacjentów leczonych sorafenibem. U pacjentów z cięższym zaburzeniem czynności wątroby i (lub) większą masą guza wątroby w punkcie wyjściowym ryzyko wystąpienia encefalopatii wątrobowej i niewydolności wątroby było większe. Encefalopatia wątrobowa występowała też częściej u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Około połowa przypadków niewydolności wątroby i jedna trzecia przypadków encefalopatii wątrobowej zgłoszona była u pacjentów z progresją choroby. Dane dotyczące pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) są bardzo ograniczone, zaś dane dotyczące pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) nie są obecnie dostępne. Ze względu na to, że lenwatynib jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy, należy się spodziewać zwiększenia ekspozycji u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby. W przypadku raka endometrium działania niepożądane związane z wątrobą, najczęściej zgłaszane u pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej. Niewydolność wątroby i zapalenie wątroby (<1%; patrz punkt 4.8) zgłaszano u pacjentów z rakiem endometrium leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem. Zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnego bezpieczeństwa pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia należy kontrolować wyniki testów czynności wątroby. Czynność wątroby należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu. Pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym

należy monitorować pod kątem pogorszenia czynności wątroby, w tym wystąpienia encefalopatii wątrobowej. W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem najczęściej zgłaszane objawy niepożądane ze strony wątroby obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności wątroby oraz ostrego zapalenia wątroby (<1%; patrz punkt 4.8). Przypadki niewydolności wątroby zgłaszano zazwyczaj u pacjentów z postępującym, przerzutowym nowotworem wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia należy kontrolować wyniki testów czynności wątroby. Czynność wątroby należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu. W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby u pacjenta należy dostosować początkową dawkę lenwatynibu (patrz punkty 4.2 i 5.2). Niewydolność nerek oraz zaburzenie czynności nerek Zgłaszano występowanie niewydolności nerek oraz zaburzenia czynności nerek u pacjentów leczonych lenwatynibem (patrz punkt 4.8). Głównym rozpoznanym czynnikiem ryzyka było odwodnienie i (lub) hipowolemia związana z toksycznością dla układu pokarmowego. Należy monitorować toksyczność dla układu pokarmowego w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju zaburzenia czynności nerek lub niewydolności nerek. U pacjentów otrzymujących leki działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron należy zachować ostrożność ze względu na potencjalnie większe ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek w przypadku leczenia skojarzonego. Konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek u pacjenta należy dostosować początkową dawkę lenwatynibu (patrz punkty 4.2 i 5.2). Biegunka U pacjentów leczonych lenwatynibem często zgłaszano występowanie biegunki, zazwyczaj na początkowym etapie leczenia (patrz punkt 4.8). Aby zapobiec odwodnieniu, należy natychmiast rozpocząć leczenie. Jeżeli biegunka stopnia 4. utrzymuje się pomimo zastosowanych środków kontroli biegunki, należy odstawić lenwatynib. Zaburzenia czynności serca U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności serca (<1%) oraz zmniejszonej frakcji wyrzutowej lewej komory serca (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych niewyrównanej niewydolności serca, ponieważ konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii / Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (znanego również jako zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii) (<1%; patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii jest zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się bólem głowy, drgawkami, uczuciem znużenia, uczuciem splątania, zmienioną aktywnością umysłową, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia lub zaburzeniami neurologicznymi. Może pojawić się nadciśnienie tętnicze o nasileniu łagodnym do ciężkiego. W celu potwierdzenia rozpoznania zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii konieczne jest obrazowanie z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego. Należy przedsięwziąć odpowiednie środki w celu kontroli ciśnienia krwi (patrz punkt

4.4, Nadciśnienie tętnicze). U pacjentów, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii, konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2). Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie tętniczej choroby zakrzepowozatorowej (epizod mózgowo-naczyniowy, przemijający napad niedokrwienny oraz zawał mięśnia sercowego) (patrz punkt 4.8). Nie prowadzono badań lenwatynibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiła tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa. W związku z tym należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów należących do tej grupy. Decyzję dotyczącą leczenia należy podjąć w oparciu o indywidualną ocenę stosunku potencjalnych korzyści do ryzyka. W przypadku wystąpienia incydentu zakrzepowego należy odstawić leczenie lenwatynibem. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia lenwatynibem (patrz punkt 4.6). Obecnie nie wiadomo, czy lenwatynib zwiększa ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej podczas jednoczesnego podawania doustnych środków antykoncepcyjnych. Krwotoki W trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich krwotoków związanych z guzem, włączając w to przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). W trakcie monitorowania produktu leczniczego zawierającego lenwatynib po wprowadzeniu do obrotu ciężkie i śmiertelne przypadki krwotoków z tętnicy szyjnej występowały częściej u pacjentów z anaplastycznym rakiem tarczycy, niż u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy lub z innymi typami nowotworów. Należy wziąć pod uwagę inwazję nowotworu / naciek guza na główne naczynia (np. tętnica szyjna) w związku z możliwym ryzykiem wystąpienia ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się / nekrozą guza po podaniu lenwatynibu. W niektórych przypadkach krwawienie występowało wtórnie do kurczenia się nowotworu i tworzenia się przetok, np. przetoki między tchawicą i przełykiem. Zgłaszano przypadki wystąpienia krwotoków wewnątrzczaszkowych, które doprowadziły do śmierci u pacjentów z przerzutami lub bez przerzutów do mózgu. Zgłaszano również przypadki krwawienia do miejsc innych niż mózg (np. tchawica, jama brzuszna, płuca). Zgłoszono jeden śmiertelny przypadek krwotoku z guza wątroby u pacjenta z rakiem wątrobowokomórkowym. Pacjentów z marskością wątroby należy zbadać i następnie leczyć pod kątem żylaków przełyku, zgodnie ze standardami opieki, przez rozpoczęciem leczenia lenwatynibem. W przypadku wystąpienia krwawienia konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2, Tabela 5). Perforacja przewodu pokarmowego oraz utworzenie się przetoki U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki (patrz punkt 4.8). W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki występowało u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy zabieg chirurgiczny lub radioterapia. W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego lub utworzenia się przetoki konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub odstawienie leczenia (patrz punkt 4.2). Przetoka poza układem pokarmowym W trakcie leczenia lenwatynibem u pacjentów może wystąpić podwyższone ryzyko utworzenia się przetoki. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego lenwatynib do obrotu obserwowano przypadki tworzenia się przetoki lub jej powiększania w organach

innych niż żołądek lub jelita (np. przetoka w obrębie tchawicy, przetoka między tchawicą a przełykiem, przetoka w obrębie przełyku, przetoka podskórna, przetoka w obrębie żeńskich narządów rozrodczych). Ponadto zgłaszano występowanie odmy opłucnowej zarówno z widocznymi oznakami przetoki oskrzelowo-opłucnowej, jak i bez nich. Niektóre zgłoszenia przetoki i odmy opłucnowej występowały w skojarzeniu z regresją guza lub martwicą. Wcześniejszy zabieg chirurgiczny i radioterapia mogą stanowić dodatkowy czynnik ryzyka. Przerzuty do płuc mogą również zwiększać ryzyko odmy opłucnowej. Nie należy rozpoczynać leczenia lenwatynibem u pacjentów z przetoką, aby uniknąć nasilenia się objawów. Leczenie lenwatynibem należy całkowicie odstawić u pacjentów z przetoką w obrębie przełyku, tchawicy i oskrzeli, jak również w przypadku wystąpienia przetoki stopnia 4. (patrz punkt 4.2). Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące roli przerwania lub zmniejszenia dawki w leczeniu przypadków utworzenia przetoki. Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ w niektórych przypadkach obserwowano pogorszenie się stanu pacjenta. Leczenie lenwatynibem, podobnie jak innymi produktami z tej grupy, może negatywnie wpływać na proces gojenia ran. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano częstsze występowanie wydłużenia odstępu QT/QTc w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów należy kontrolować wyniki EKG w punkcie wyjściowym i okresowo w trakcie leczenia, szczególną uwagę poświęcając pacjentom z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentom przyjmującym produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III. Podawanie lenwatynibu należy wstrzymać w przypadku wydłużenia odstępu QT do >500 ms. Leczenie lenwatynibem należy wznowić w zmniejszonej dawce po skróceniu odstępu QTc do <480 ms lub po powrocie do stanu początkowego. Zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia prowadzą do wydłużenia odstępu QT, w związku z czym należy monitorować i korygować te parametry u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Podczas leczenia należy okresowo monitorować stężenia elektrolitów (magnezu, potasu i wapnia). Należy kontrolować stężenie wapnia we krwi co najmniej raz w miesiącu, a w razie potrzeby należy uzupełniać wapń w trakcie leczenia lenwatynibem. W zależności od stopnia nasilenia, występowania zmian w obrazie EKG oraz utrzymywania się hipokalcemii należy przerwać podawanie lenwatynibu lub dostosować jego dawkę. Zaburzenie supresji hormonu tyreotropowego / zaburzenia czynności tarczycy U pacjentów leczonych lenwantynibem zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo w trakcie leczenia lenwatynibem, należy monitorować czynność tarczycy. Niedoczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardowym protokołem mającym na celu utrzymanie eutyreozy. Lenwatynib zaburza egzogenną supresję tarczycy (patrz punkt 4.8). Stężenie hormonu tyreotropowego powinno być regularnie monitorowane i należy dostosować podawanie hormonu tarczycowego w celu uzyskania odpowiedniego stężenia hormonu tyreotropowego, zgodnie z celem leczenia pacjenta. Powikłania gojenia ran Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ lenwatynibu na gojenie ran. U pacjentów otrzymujących lenwatynib zgłaszano zaburzenia gojenia ran. W przypadku pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym należy rozważyć tymczasowe przerwanie podawania lenwatynibu. Doświadczenie kliniczne dotyczące czasu wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym jest niewielkie. Decyzja dotycząca wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym powinna zatem zależeć od oceny klinicznej odpowiedniego gojenia ran.

Martwica kości szczęki Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki występujące u pacjentów leczonych lenwatynibem. Niektóre przypadki wystąpiły u pacjentów, u których uprzednio lub jednocześnie stosowano leczenie produktami o działaniu hamującym resorpcję kości i (lub) innymi inhibitorami angiogenezy, takimi jak bewacyzumab, inhibitory kinaz tyrozynowych czy inhibitory mTOR. W związku z tym należy zachować ostrożność w razie stosowania lenwatynibu w przypadku jednoczesnej lub uprzedniej terapii produktami o działaniu hamującym resorpcję kości i (lub) innymi inhibitorami angiogenezy. Inwazyjne zabiegi dentystyczne stanowią potwierdzony czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem należy rozważyć przeprowadzenie badania dentystycznego i odpowiednich profilaktycznych zabiegów dentystycznych. W przypadku pacjentów otrzymujących w przeszłości lub obecnie podawane dożylnie bisfosfoniany należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych (patrz punkt 4.8). Zespół lizy guza (ang. Tumour lysis syndrome, TLS) Lenwatynib może powodować zespół lizy guza, również ze skutkiem śmiertelnym. Czynniki ryzyka obejmują między innymi dużą masę guza, już istniejące zaburzenie czynności nerek oraz odwodnienie. Pacjentów objętych tymi czynnikami ryzyka należy ściśle monitorować i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy też rozważyć profilaktyczne nawadnianie. Szczególne populacje pacjentów Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu u pacjentów z grup etnicznych innych niż kaukaska lub azjatycka oraz u pacjentów w wieku ≥75 lat. Należy zachować ostrożność podczas stosowania lenwatynibu u pacjentów należących do tych grup, biorąc pod uwagę obniżoną tolerancję na lenwatynib u Azjatów oraz osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Brak danych dotyczących stosowania lenwatynibu natychmiast po podaniu sorafenibu lub innego leku stosowanego w leczeniu nowotworów. Istnieje ryzyko wystąpienia addytywnej toksyczności, chyba że pomiędzy podaniem leków zachowany zostanie odpowiedni okres pozwalający na eliminację pierwszego leku z organizmu. W badaniach klinicznych minimalny okres pozwalający na usunięcie leku z organizmu wynosił 4 tygodnie. Pacjenci z wynikiem w skali sprawności ECOG PS ≥2 zostali wykluczeni z badań klinicznych (z wyjątkiem raka tarczycy). Sód Produkt leczniczy Lentulil zawiera sód. Jedna kapsułka twarda zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na lenwatynib Chemioterapeutyki Jednoczesne podawanie lenwatynibu, karboplatyny i paklitakselu nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych trzech substancji. U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczenie skojarzone ewerolimusem również nie wpływało znacząco na farmakokinetykę lenwatynibu. Wpływ lenwatynibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP3A4 Badanie interakcji lek-lek u pacjentów onkologicznych wykazało, że stężenia midazolamu

(wrażliwego substratu CYP3A i glikoproteiny P) w osoczu nie zmieniły się pod wpływem lenwatynibu. U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczenie skojarzone lenwatynibem również nie wpływało znacząco na farmakokinetykę ewerolimusu. W związku z tym nie oczekuje się znaczących interakcji lek-lek pomiędzy lenwatynibem a innymi substratami CYP3A4 / glikoproteiny P. Doustne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo, czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety przyjmujące doustne hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.6).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia lenwatynibem. Obecnie nie wiadomo, czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety przyjmujące doustne hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania lenwatynibu u kobiet w okresie ciąży. Lenwatynib miał działanie toksyczne dla zarodka i teratogenne po podaniu szczurom i królikom (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować lenwatynibu w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania. Decyzja o rozpoczęciu leczenia powinna zostać podjęta wyłącznie po szczegółowym rozważaniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lenwatynib przenika do mleka ludzkiego. Lenwatynib i jego metabolity przenikają do mleka szczurów (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W związku z tym podawanie lenwatynibu jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wpływ u ludzi jest nieznany. Jednakże, u szczurów, psów i małp obserwowano szkodliwy wpływ na jądra i jajniki (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lenwatynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w związku z działaniami niepożądanymi, takimi jak zmęczenie oraz zawroty głowy. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Rak zróżnicowany tarczycy Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (występowały u ≥30% pacjentów) są nadciśnienie tętnicze (68,6%), biegunka (62,8%), zmniejszony apetyt (51,5%), zmniejszenie masy ciała (49,1%), zmęczenie (45,8%), nudności (44,5%), proteinuria (36,9%), zapalenie jamy ustnej (35,8%), wymioty (34,5%), dysfonia (34,1%), ból głowy (34,1%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (32,7%). Nadciśnienie tętnicze i proteinuria najczęściej występują we wczesnej fazie leczenia lenwatynibem (patrz punkty 4.4 i 4.8). Większość działań niepożądanych stopnia 3. do 4. wystąpiło w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, z wyłączeniem biegunki, która występowała w trakcie całego leczenia, oraz zmniejszenia masy ciała, które miało tendencję do zwiększania się w czasie. Najważniejszymi poważnymi działaniami niepożądanymi było zaburzenie czynności i niewydolność nerek (2,4%), tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (3,9%), niewydolność serca (0,7%), wewnątrzczaszkowy krwotok z guza (0,7%), zespół odwracalnej tylnej encefalopatii / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (0,2%), niewydolność wątroby (0,2%) oraz tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (epizod mózgowo-naczyniowy (1,1%), przemijający napad niedokrwienny (0,7%) oraz zawał mięśnia sercowego (0,9%)). U 452 pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy opornym na leczenie jodem radioaktywnym w przypadku wystąpienia działań niepożądanych zmniejszano dawkę lub odstawiano leczenie u, odpowiednio, 63,1% i 19,5% pacjentów. Do działań niepożądanych najczęściej prowadzących do zmniejszenia dawki (≥5% pacjentów) zalicza się nadciśnienie tętnicze, proteinurię, biegunkę, zmęczenie, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zmniejszenie masy ciała oraz zmniejszenie apetytu. Do działań niepożądanych najczęściej prowadzących do odstawienia leczenia lenwatynibem zalicza się proteinurię, astenię, nadciśnienie tętnicze, epizody mózgowo-naczyniowe, biegunkę oraz zatorowość płucną. Rak wątrobowokomórkowy Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi (występującymi u ≥30% pacjentów) było nadciśnienie tętnicze (44,0%), biegunka (38,1%), zmniejszony apetyt (34,9%), zmęczenie (30,6%) i zmniejszenie masy ciała (30,4%). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były niewydolność wątroby (2,8%), encefalopatia wątrobowa (4,6%), krwawienie z żylaków przełyku (1,4%), krwotok śródmózgowy (0,6%), tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (2,0%), w tym zawał mięśnia sercowego (0,8%), zawał mózgu (0,4%) i epizod mózgowo-naczyniowy (0,4%), oraz niewydolność/zaburzenie czynności nerek (1,4%). U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym częściej występowało zmniejszenie liczby neutrofili (8,7% pacjentów leczonych lenwatynibem w porównaniu do typów guzów innych niż rak wątrobowokomórkowy (1,4%)), które nie miało związku z zakażeniem, sepsą lub bakteryjnym zapaleniem otrzewnej. U 496 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym podjęto działania w postaci modyfikacji dawki (przerwanie lub zmniejszenie) oraz odstawienia leczenia – odpowiednio u 62,3% i 20,2% pacjentów. Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do modyfikacji dawki (u ≥5% pacjentów), to zmniejszony apetyt, biegunka, proteinuria, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej i zmniejszenie liczby płytek krwi. Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do odstawienia leczenia lenwatynibem, to encefalopatia wątrobowa, zmęczenie, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, proteinuria i niewydolność wątroby. Rak endometrium Bezpieczeństwo stosowania lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano u 530 pacjentów z zaawansowanym rakiem endometrium, otrzymujących lenwatynib w dawce 20 mg raz na dobę i pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie. Najczęstszymi (występującymi u ≥20% pacjentów) działaniami niepożądanymi były: nadciśnienie tętnicze (63%), biegunka (57%),

niedoczynność tarczycy (56%), nudności (51%), zmniejszenie apetytu (47%), wymioty (39%), zmęczenie (38%), zmniejszenie masy ciała (35%), bóle stawów (33%), proteinuria (29%), zaparcia (27%), ból głowy (27%), zakażenie dróg moczowych (27%), dysfonia (25%), ból brzucha (23%), astenia (23%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (23%), zapalenie jamy ustnej (23%), niedokrwistość (22%) i hipomagnezemia (20%). Najczęstszymi (występującymi u ≥5% pacjentów) ciężkimi (stopnia ≥ 3.) działaniami niepożądanymi były: nadciśnienie tętnicze (37,2%), zmniejszenie masy ciała (9,1%), biegunka (8,1%), zwiększenie aktywności lipazy (7,7%), zmniejszenie apetytu (6,4%), astenia (6%), zmęczenie (6%), hipokaliemia (5,7%), niedokrwistość (5,3%) i proteinuria (5,1%). Odstawienie lenwatynibu wystąpiło u 30,6% pacjentów, a odstawienie zarówno lenwatynibu, jak i pembrolizumabu wystąpiło u 15,3% pacjentów z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi (występującymi u ≥1% pacjentów) działaniami niepożądanymi prowadzącymi do odstawienia lenwatynibu były: nadciśnienie tętnicze (1,9%), biegunka (1,3%), astenia (1,3%), zmniejszenie apetytu (1,3%), proteinuria (1,3%) i zmniejszenie masy ciała (1,1%). Przerwanie dawkowania lenwatynibu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 63,2% pacjentów. Przerwanie podawania dawek lenwatynibu i pembrolizumabu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 34,3% pacjentów. Najczęstszymi (występującymi u ≥5% pacjentów) działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania dawkowania lenwatynibu były: nadciśnienie tętnicze (12,6%), biegunka (11,5%), proteinuria (7,2%), wymioty (7%), zmęczenie (5,7%) i zmniejszenie apetytu (5,7%). Zmniejszenie dawki lenwatynibu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 67,0% pacjentów. Najczęstszymi (występującymi u ≥5% pacjentów) działaniami niepożądanymi powodującymi zmniejszenie dawki lenwatynibu były: nadciśnienie tętnicze (16,2%), biegunka (12,5%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (9,1%), zmęczenie (8,7%), proteinuria (7,7%), zmniejszenie apetytu (6,6%), nudności (5,5%), astenia (5,1%) i zmniejszenie masy ciała (5,1%). Lenwatynib w skojarzeniu z pembrolizumabem w leczeniu raka nerkowokomórkowego Profil bezpieczeństwa lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem opiera się na danych pochodzących od 497 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (występującymi u ≥30% pacjentów) były: biegunka (61,8%), nadciśnienie tętnicze (51,5%), zmęczenie (47,1%), niedoczynność tarczycy (45,1%), zmniejszenie apetytu (42,1%), nudności (39,6%), zapalenie jamy ustnej (36,6%), proteinuria (33,0%), dysfonia (32,8%) i bóle stawów (32,4%). Najczęstszymi ciężkimi (stopnia ≥3.) działaniami niepożądanymi (≥5%) były: nadciśnienie tętnicze (26,2%), zwiększenie aktywności lipazy (12,9%), biegunka (9,5%), proteinuria (8,0%), zwiększenie aktywności amylazy (7,6%), zmniejszenie masy ciała (7,2%) i zmęczenie (5,2%). Odstawienie lenwatynibu, pembrolizumabu lub obu leków z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 33,4% pacjentów: u 23,7% – lenwatynibu, a u 12,9% – obu leków. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥1%) prowadzącymi do odstawienia lenwatynibu, pembrolizumabu lub obu tych leków były: zawał mięśnia sercowego (2,4%), biegunka (2,0%), proteinuria (1,8%) i wysypka (1,4%). Działaniami niepożądanymi, które najczęściej prowadziły do odstawienia lenwatynibu (≥1%), były: zawał mięśnia sercowego (2,2%), proteinuria (1,8%) i biegunka (1,0%). Przerwanie podawania lenwatynibu, pembrolizumabu lub obu leków z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 80,1% pacjentów; podawanie lenwatynibu przerwano u 75,3%, a obu leków – u 38,6% pacjentów. U 68,4% pacjentów zmniejszono dawkę lenwatynibu. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥5%) skutkującymi zmniejszeniem dawki lub przerwaniem stosowania lenwatynibu były: biegunka (25,6%), nadciśnienie tętnicze (16,1%), proteinuria (13,7%), zmęczenie (13,1%), zmniejszenie apetytu (10,9%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (10,7%), nudności

(9,7%), astenia (6,6%), zapalenie jamy ustnej (6,2%), zwiększenie aktywności lipazy (5,6%) i wymioty (5,6%). Lenwatynib w skojarzeniu z ewerolimusem w leczeniu raka nerkowokomórkowego Profil bezpieczeństwa lenwatynibu w skojarzeniu z ewerolimusem opiera się na danych pochodzących od 623 pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (występującymi u ≥30% pacjentów) były: biegunka (69,0%), zmęczenie (41,9%), nadciśnienie tętnicze (41,7%), zmniejszenie apetytu (41,6%), zapalenie jamy ustnej (40,6%), nudności (38,8%), proteinuria (34,2%), wymioty (32,7%) i zmniejszenie masy ciała (31,3%). Najczęstszymi ciężkimi (stopnia ≥3.) działaniami niepożądanymi (≥5%) były: nadciśnienie tętnicze (19,3%), biegunka (13,8%), proteinuria (8,8%), zmęczenie (7,1%), zmniejszenie apetytu (6,3%) i zmniejszenie masy ciała (5,8%). Odstawienie lenwatynibu, ewerolimusu lub obu leków z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 27,0% pacjentów: u 21,7% – lenwatynibu, a u 18,7% – obu leków. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥1%) prowadzącymi do odstawienia lenwatynibu, ewerolimusu lub obu tych leków były: proteinuria (2,7%), biegunka (1,0%) i zmniejszenie apetytu (1,0%). Działaniem niepożądanym, które najczęściej prowadziło do odstawienia lenwatynibu (≥1%), była proteinuria (2,1%). Przerwanie podawania lenwatynibu, ewerolimusu lub obu leków z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 82,2% pacjentów; spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, podawanie lenwatynibu przerwano u 74,3%, a obu leków – u 71,9%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥5%) skutkującymi zmniejszeniem dawki lub przerwaniem podawania lenwatynibu były: biegunka (30,4%), zmęczenie (15,3%), proteinuria (14,7%), zmniejszenie apetytu (13,4%), zapalenie jamy ustnej (13,2%), nudności (10,9%), wymioty (10,2%), nadciśnienie tętnicze (9,2%), astenia (7,9%), zmniejszenie liczby płytek krwi (5,7%) i zmniejszenie masy ciała (5,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Przedstawiony w Tabeli 7. profil bezpieczeństwa lenwatynibu jako monoterapii opiera się na danych pochodzących od 452 pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy i 496 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, co umożliwia opisanie jedynie częstych działań niepożądanych, zarówno w przypadku pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy, jak i z rakiem wątrobowokomórkowym. Działania niepożądane przedstawione w tym punkcie oparte są na danych dotyczących bezpieczeństwa dotyczących pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy oraz z rakiem wątrobowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Profil bezpieczeństwa lenwatynibu jako terapii skojarzonej opiera się na danych pochodzących od 530 pacjentów z rakiem endometrium leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z pembrolizumabem (patrz punkt 5.1). W Tabeli 7 zestawiono działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy, z rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem endometrium, oraz zgłoszone podczas stosowania lenwatynibu po wprowadzeniu do obrotu. Kategorie częstości występowania dla działań niepożądanych stanowią najbardziej ostrożne oszacowanie częstości występowania na podstawie poszczególnych populacji. Działania niepożądane, o których wiadomo, że występują w przypadku stosowania lenwatynibu lub składników terapii skojarzonej podawanych pojedynczo, mogą wystąpić podczas leczenia tymi lekami w skojarzeniu, nawet jeśli działania te nie były zgłaszane w badaniach klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej. W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania lenwatynibu w skojarzeniu należy zapoznać się z ChPL odpowiedniego składnika terapii skojarzonej (pembrolizumabu).

Częstość występowania została zdefiniowana w następujący sposób: − Bardzo często (≥1/10) − Często (≥1/100 do <1/10) − Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) − Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) − Bardzo rzadko (< 1/10 000) − Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W każdej z kategorii częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 7.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy, z rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem endometrium leczonych lenwatynibem§ Klasyfikacja układów Lenwatynib w monoterapii W skojarzeniu i narządów (terminologia z pembrolizumabem MedDRA) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia układu moczowego Zakażenia układu moczowego Niezbyt często Ropień krocza Ropień krocza Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Trombocytopeniaa,‡ Trombocytopeniaa,‡ a,‡ Limfopenia Limfopeniaa,‡ a,‡ Leukopenia Leukopeniaa,‡ Neutropeniaa,‡ Neutropeniaa,‡ Niedokrwistość Niezbyt często Zawał śledziony Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często Niedoczynność tarczycy Niedoczynność tarczycy Zwiększone stężenie hormonu Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego*,‡ tyreotropowego* Nadczynność tarczycy Często Niewydolność nadnerczy Niezbyt często Niewydolność nadnerczy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hipokalcemia*, ‡ Hipokalcemia*, ‡ ‡ Hipokaliemia Hipokaliemia‡ b,‡ Hipercholesterolemia Hipercholesterolemiab, ‡ b,‡ Hipomagnezemia Hipomagnezemiab, ‡ Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie apetytu Zmniejszenie apetytu Często Odwodnienie Odwodnienie Rzadko Zespół lizy guza† Zespół lizy guza† Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność Często Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zawroty głowy Zawroty głowy Ból głowy Ból głowy Zaburzenia smaku Zaburzenia smaku Często Epizod mózgowo-naczyniowy†

Tabela 7.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy, z rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem endometrium leczonych lenwatynibem§ Klasyfikacja układów Lenwatynib w monoterapii W skojarzeniu i narządów (terminologia z pembrolizumabem MedDRA) Niezbyt często Zespół odwracalnej tylnej Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii encefalopatii Osłabienie lub niesprawność Epizod mózgowo-naczyniowy† pojedynczej kończyny Osłabienie lub niesprawność Przemijający napad pojedynczej kończyny niedokrwienny Przemijający napad niedokrwienny Zaburzenia serca Często Zawał mięśnia sercowegoc,† Wydłużenie odstępu QT Niewydolność serca w badaniu EKG Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG Zmniejszenie frakcji wyrzutowej Zawał mięśnia sercowegoc,† Niewydolność serca Zmniejszenie frakcji wyrzutowej

Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Często Nieznana

Krwotokd,*,† Nadciśnienie tętniczee,* Niedociśnienie

Krwotokd,*,† Nadciśnienie tętniczee,* Niedociśnienie

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Dysfonia Często Zatorowość płucna† Niezbyt często Odma opłucnowa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzuchaf Wymioty Nudności Zapalenie w obrębie jamy ustnejg Ból w obrębie jamy ustnejh Zaparcia Niestrawność Suchość w ustach Zwiększona aktywność lipazy‡ Zwiększona aktywność amylazy‡ Często Przetoka w odbycie Wzdęcia Perforacja przewodu pokarmowego

Dysfonia Zatorowość płucna† Odma opłucnowa Biegunka Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzuchaf Wymioty Nudności Zapalenie w obrębie jamy ustnejg Ból w obrębie jamy ustnejh Zaparcia Suchość w ustach Zwiększona aktywność lipazy Zwiększona aktywność amylazy‡

Zapalenie trzustkii Wzdęcia Niestrawność Zapalenie jelita grubego Perforacja przewodu pokarmowego

Tabela 7.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy, z rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem endometrium leczonych lenwatynibem§ Klasyfikacja układów Lenwatynib w monoterapii W skojarzeniu i narządów (terminologia z pembrolizumabem MedDRA) Niezbyt często Zapalenie trzustkii Przetoka w odbycie Zapalenie jelita grubego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększone stężenie bilirubiny Zwiększone stężenie bilirubiny j,*,‡ we krwi we krwij,*,‡ j,*,‡ Niedobór albumin we krwi Niedobór albumin we krwij,*,‡ Zwiększona aktywność Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej*,‡ aminotransferazy alaninowej*,‡ Zwiększona aktywność Zwiększona aktywność aminotransferazy aminotransferazy asparaginianowej*,‡ asparaginianowej*,‡ Zwiększona aktywność Zwiększona aktywność fosfatazy fosfatazy alkalicznej we krwi‡ alkalicznej we krwi‡ Zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy‡ Często Niewydolność wątrobyk,*,† Zapalenie pęcherzyka żółciowego l,*,† Encefalopatia wątrobowa Nieprawidłowa czynność wątroby Nieprawidłowa czynność Zwiększona aktywność gammawątroby glutamylotransferazy Zapalenie pęcherzyka żółciowego Niezbyt często Uszkodzenie tkanki Niewydolność wątrobyk,*,† m wątroby/zapalenie wątroby Encefalopatia wątrobowal,† Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątrobym Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Zespół erytrodyzestezji Zespół erytrodyzestezji dłoniowodłoniowo-podeszwowej podeszwowej Wysypka Wysypka Łysienie Często Hiperkeratoza Łysienie Niezbyt często Hiperkeratoza Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból pleców Ból pleców Ból stawów Ból stawów Ból mięśni Ból mięśni Ból w obrębie kończyn Ból w obrębie kończyn Ból mięśniowo-szkieletowy Często Ból mięśniowo-szkieletowy Niezbyt często Martwica kości szczęki Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Proteinuria* Proteinuria* Zwiększone stężenie kreatyniny Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi‡ we krwi‡ n, *,† Często Niewydolność nerek Niewydolność nerekn, *,† * Zaburzenie czynności nerek Zwiększone stężenie mocznika we krwi

Tabela 7.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy, z rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem endometrium leczonych lenwatynibem§ Klasyfikacja układów Lenwatynib w monoterapii W skojarzeniu i narządów (terminologia z pembrolizumabem MedDRA) Niezbyt często Zespół nerczycowy Zaburzenie czynności nerek* Zwiększone stężenie mocznika we krwi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie Zmęczenie Astenia Astenia Obrzęk obwodowy Obrzęk obwodowy Często Złe samopoczucie Złe samopoczucie Niezbyt często Zaburzenia gojenia Zaburzenia gojenia Nieznana Przetoka poza układem pokarmowymo §: Częstości występowania działań niepożądanych przedstawione w Tabeli 7 mogą nie być w pełni związane z samym lenwatynibem, ale mogą być częściowo związane z chorobą podstawową lub z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w skojarzeniu. *: W celu uzyskania dalszych informacji patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. †: Włączając przypadki śmiertelne. ‡: Częstość na podstawie danych laboratoryjnych. Następujące działania zostały przedstawione pod wspólną nazwą: a: Trombocytopenia obejmuje trombocytopenię oraz zmniejszenie liczby płytek krwi. Neutropenia obejmuje neutropenię oraz zmniejszenie liczby neutrofilów. Leukopenia obejmuje leukopenię oraz zmniejszenie liczby leukocytów. Limfopenia obejmuje limfopenię oraz zmniejszenie liczby limfocytów. b: Hipomagnezemia obejmuje hipomagnezemię oraz obniżone stężenie magnezu we krwi. Hipercholesterolemia obejmuje hipercholesterolemię oraz zwiększone stężenie cholesterolu we krwi. c: Zawał mięśnia sercowego obejmuje zawał mięśnia sercowego oraz ostry zawał mięśnia sercowego. d: Obejmuje wszystkie rodzaje krwotoków. Krwotoki, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy to: krwawienie z nosa, krwioplucie, krwiomocz, urazy, krwawe stolce, krwawienie z dziąseł, wybroczyny, krwotok płucny, krwotok z odbytnicy, krew w moczu, krwiaki, krwotok z pochwy. Krwotoki, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym to: krwawienie z nosa, krwiomocz, krwawienie z dziąseł, krwioplucie, krwawienie z żylaków przełyku, krwotok z guzków krwawniczych, krwawienie z jamy ustnej, krwotok z odbytnicy, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Krwotoki, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z rakiem endometrium to: krwotok z pochwy. e: Nadciśnienie tętnicze obejmuje: nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy, podwyższone ciśnienie rozkurczowe krwi, nadciśnienie ortostatyczne, podwyższone ciśnienie krwi. f: Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzucha obejmują: dyskomfort w obrębie brzucha, bóle w obrębie brzucha, bóle w obrębie podbrzusza, bóle w obrębie górnej części brzucha, tkliwość brzucha, dyskomfort w obrębie nadbrzusza, bóle w obrębie układu pokarmowego. g: Zapalenie w obrębie jamy ustnej obejmuje: afty, owrzodzenie aftowe, nadżerkę dziąseł, owrzodzenie dziąseł, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, owrzodzenie ust, zapalenie błony śluzowej. h: Ból w obrębie jamy ustnej obejmuje: ból w obrębie jamy ustnej, glossodynię, ból dziąseł, dyskomfort w obrębie jamy ustnej i gardła, ból w obrębie jamy ustnej i gardła oraz dyskomfort języka. i: Zapalenie trzustki obejmuje: zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki. j: Hiperbilirubinemia obejmuje: hiperbilirubinemię, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, żółtaczkę i zwiększenie stężenia bilirubiny związanej. Hipoalbuminemia obejmuje: hipoalbuminemię i zmniejszenie stężenia albumin we krwi. k: Niewydolność wątroby obejmuje: niewydolność wątroby, ostrą niewydolność wątroby i przewlekłą niewydolność wątroby. l: Encefalopatia wątrobowa obejmuje: encefalopatię wątrobową, śpiączkę wątrobową, encefalopatię metaboliczną i encefalopatię. m: Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątroby obejmuje: indukowane lekami uszkodzenie wątroby, stłuszczenie wątroby, cholestatyczne uszkodzenie wątroby. n: Przypadki niewydolności nerek obejmują: ostrą niewydolność przednerkową, niewydolność nerek, ostrą niewydolność nerek, ostre uszkodzenie nerek, martwicę w obrębie kanalików nerkowych.

o: Do przetok poza układem pokarmowym zalicza się przetoki występujące poza żołądkiem i jelitami, takie jak przetoki w obrębie tchawicy, przetoki między tchawicą a przełykiem, przetoki w obrębie przełyku, przetoki w obrębie żeńskich narządów rozrodczych oraz przetoki podskórne.

Przedstawiony w Tabeli 8. profil bezpieczeństwa lenwatynibu opiera się na danych zbiorczych pochodzących od 497 pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z pembrolizumabem, w tym danych z badania 307 (CLEAR), oraz na danych zbiorczych pochodzących od 623 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. W Tabeli 8. zestawiono działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone podczas stosowania lenwatynibu po wprowadzeniu do obrotu. Kategorie częstości występowania dla działań niepożądanych stanowią najbardziej ostrożne oszacowanie częstości występowania na podstawie poszczególnych populacji. Działania niepożądane, o których wiadomo, że występują w przypadku stosowania lenwatynibu lub składników terapii skojarzonej podawanych pojedynczo, mogą wystąpić podczas leczenia tymi lekami w skojarzeniu, nawet jeśli działania te nie były zgłaszane w badaniach klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej. W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania lenwatynibu podawanego w skojarzeniu należy zapoznać się z ChPL odpowiednich składników terapii skojarzonej. Częstość występowania została zdefiniowana w następujący sposób: − Bardzo często (≥1/10) − Często (≥1/100 do <1/10) − Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) − Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) − Bardzo rzadko (<1/10 000) − Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W każdej z kategorii częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 8.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem§ Klasyfikacja W skojarzeniu W skojarzeniu układów z ewerolimusem z pembrolizumabem i narządów (terminologia MedDRA) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia układu Zakażenia układu moczowego moczowego Niezbyt często Ropień krocza Ropień krocza Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Trombocytopenia‡ Trombocytopenia‡ ‡ Limfopenia Limfopenia‡ ‡ Leukopenia Leukopenia‡ ‡ Neutropenia Neutropenia‡ Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często

Niedoczynność tarczycy* Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego*,‡

Często Niezbyt często

Niedoczynność tarczycy* Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego*,‡ Niewydolność nadnerczy

Niewydolność nadnerczy

Tabela 8.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem§ Klasyfikacja W skojarzeniu W skojarzeniu układów z ewerolimusem z pembrolizumabem i narządów (terminologia MedDRA) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hipokalcemia ‡ Hipokalcemia ‡ Hipokaliemia‡ Hipokaliemia‡ ‡ Hipomagnezemia Hipomagnezemia‡ *,‡ Hipercholesterolemia Hipercholesterolemia*,‡ Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie apetytu Zmniejszenie apetytu Często Odwodnienie Odwodnienie † Rzadko Zespół lizy guza Zespół lizy guza† Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Zawroty głowy Zaburzenia smaku Ból głowy Zaburzenia smaku Często Zawroty głowy Niezbyt często Epizod mózgowoEpizod mózgowonaczyniowy† naczyniowy Przemijający napad Zespół odwracalnej tylnej niedokrwienny encefalopatii Przemijający napad niedokrwienny Zaburzenia serca Często Zawał mięśnia Zawał mięśnia sercowegoa,† sercowegoa,† Niewydolność serca Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG w badaniu EKG Niezbyt często Zmniejszenie frakcji Niewydolność serca† wyrzutowej Zmniejszenie frakcji wyrzutowej Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Krwotokb, *, † Krwotokb, *, † c,* Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętniczec,* Często Nieznana

Niedociśnienie Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Dysfonia Często Zatorowość płucna Odma opłucnowa Niezbyt często

Niedociśnienie Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Dysfonia Zatorowość płucna Odma opłucnowa

Tabela 8.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem§ Klasyfikacja W skojarzeniu W skojarzeniu układów z ewerolimusem z pembrolizumabem i narządów (terminologia MedDRA) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka* Biegunka* Bóle w obrębie układu Bóle w obrębie układu pokarmowego i pokarmowego i brzuchad d brzucha Wymioty Wymioty Nudności Nudności Zapalenie w obrębie jamy Zapalenie w obrębie ustneje jamy ustneje Ból w obrębie jamy Ból w obrębie jamy ustnejf f ustnej Zaparcia Zaparcia Niestrawność Niestrawność Suchość w ustach Zwiększona aktywność Zwiększona aktywność ‡ lipazy lipazy‡ Zwiększona aktywność Zwiększona aktywność amylazy‡ amylazy‡ Często Suchość w ustach Zapalenie trzustkig Wzdęcia Zapalenie jelita grubego Perforacja przewodu Wzdęcia pokarmowego Perforacja przewodu pokarmowego Niezbyt często Zapalenie trzustkig Przetoka w odbycie Przetoka w odbycie Zapalenie jelita grubego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Niedobór albumin we Zwiększone stężenie *,‡ krwi bilirubiny we krwi‡ Zwiększona aktywność Niedobór albumin we aminotransferazy krwi‡ ‡ alaninowej Zwiększona aktywność Zwiększona aktywność aminotransferazy aminotransferazy alaninowej‡ asparaginianowej‡ Zwiększona aktywność Zwiększona aktywność aminotransferazy fosfatazy alkalicznej we asparaginianowej‡ krwi‡ Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi‡ Często Zapalenie pęcherzyka Zapalenie pęcherzyka żółciowego żółciowego Nieprawidłowa Nieprawidłowa czynność czynność wątroby wątroby Zwiększona aktywność Zwiększona aktywność gammagammaglutamylotransferazy glutamylotransferazy Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi*, ‡

Tabela 8.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem§ Klasyfikacja W skojarzeniu W skojarzeniu układów z ewerolimusem z pembrolizumabem i narządów (terminologia MedDRA) Niezbyt często Niewydolność Niewydolność wątrobyh† h, † wątroby Encefalopatia wątrobowai Encefalopatia Uszkodzenie tkanki wątrobowai wątroby/zapalenie wątrobyj Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Zespół erytrodyzestezji Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej dłoniowo-podeszwowej Wysypka Wysypka Często

Łysienie

Niezbyt często Hiperkeratoza Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból pleców Ból stawów

Często

Hiperkeratoza Łysienie

Ból pleców Ból stawów Ból mięśni Ból w obrębie kończyn Ból mięśniowoszkieletowy

Ból mięśni Ból w obrębie kończyn Ból mięśniowoszkieletowy Martwica kości szczęki

Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często

Proteinuria* Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi‡ Niewydolność nerekk, *,† Zaburzenie czynności nerek* Zwiększone stężenie mocznika we krwi

Często

Niezbyt często

Proteinuria* Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi‡ Niewydolność nerekk, * Zwiększone stężenie mocznika we krwi Zespół nerczycowy Zaburzenie czynności nerek*

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często

Zmęczenie Astenia Obrzęk obwodowy Złe samopoczucie Zaburzenia gojenia Przetoka poza układem pokarmowyml

Często Niezbyt często

Zmęczenie Astenia Obrzęk obwodowy Złe samopoczucie Zaburzenia gojenia Przetoka poza układem pokarmowyml

Nieznana §:

Częstości występowania działań niepożądanych przedstawione w Tabeli 8 mogą nie być w pełni związane z samym lenwatynibem, ale mogą być częściowo związane z chorobą podstawową lub z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w skojarzeniu.

*: W celu uzyskania dalszych informacji patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. †: Włączając przypadki śmiertelne. ‡: Częstość na podstawie danych laboratoryjnych. Następujące działania zostały przedstawione pod wspólną nazwą: a: Zawał mięśnia sercowego obejmuje zawał mięśnia sercowego oraz ostry zawał mięśnia sercowego. b: Obejmuje wszystkie rodzaje krwotoków: Krwotoki, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym przyjmujących lenwatynib i pembrolizumab to: krwawienie z nosa, krwiomocz, urazy, krwawienie z dziąseł, krwotok z odbytnicy, krwioplucie, wybroczyny i krwawe stolce. c: Nadciśnienie tętnicze obejmuje: nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy, podwyższone ciśnienie krwi rozkurczowe, nadciśnienie ortostatyczne, podwyższone ciśnienie krwi. d: Ból w obrębie układu pokarmowego i brzucha obejmuje: dyskomfort w obrębie brzucha, ból w obrębie brzucha, ból w obrębie podbrzusza, ból w obrębie górnej części brzucha, tkliwość brzucha, dyskomfort w obrębie nadbrzusza, ból w obrębie układu pokarmowego. e: Zapalenie w obrębie jamy ustnej obejmuje: afty, owrzodzenie aftowe, nadżerkę dziąseł, owrzodzenie dziąseł, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, owrzodzenie ust, zapalenie błony śluzowej. f: Ból w obrębie jamy ustnej obejmuje: ból w obrębie jamy ustnej, glossodynię, ból dziąseł, dyskomfort w obrębie jamy ustnej i gardła, ból w obrębie jamy ustnej i gardła oraz dyskomfort języka. g: Zapalenie trzustki obejmuje: zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki. h: Niewydolność wątroby obejmuje: niewydolność wątroby, ostrą niewydolność wątroby i przewlekłą niewydolność wątroby. i: Encefalopatia wątrobowa obejmuje: encefalopatię wątrobową, śpiączkę wątrobową, encefalopatię metaboliczną i encefalopatię. j: Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątroby obejmuje: indukowane lekami uszkodzenie wątroby, stłuszczenie wątroby, cholestatyczne uszkodzenie wątroby. k: Niewydolność nerek obejmuje: ostrą niewydolność przednerkową, niewydolność nerek, ostrą niewydolność nerek, ostre uszkodzenie nerek, martwicę w obrębie kanalików nerkowych. l: Do przetok poza układem pokarmowym zalicza się przetoki występujące poza żołądkiem i jelitami, takie jak przetoki w obrębie tchawicy, przetoki między tchawicą a przełykiem, przetoki w obrębie przełyku, przetoki podskórne i przetoki w obrębie żeńskich narządów rozrodczych.

Opis wybranych działań niepożądanych Nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie nadciśnienia tętnicze (w tym nadciśnienie tętnicze, przełom nadciśnieniowy, podwyższone ciśnienie rozkurczowe krwi, podwyższone ciśnienie krwi) zgłoszono u 72,8% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 16,0% pacjentów przyjmujących placebo. Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 16 dni. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (w tym 1 przypadek wystąpienia działania niepożądanego stopnia 4.) wystąpiły u 44,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 3,8% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki (odpowiednio 13,0% oraz 13,4% pacjentów) pacjenci wrócili do zdrowia lub objawy ustąpiły. W przypadku 1,1% pacjentów nadciśnienie tętnicze doprowadziło do całkowitego odstawienia leczenia. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) nadciśnienie tętnicze (w tym nadciśnienie tętniczego, zwiększone ciśnienie krwi, zwiększone ciśnienie rozkurczowe i nadciśnienie ortostatyczne) zgłoszono u 44,5% pacjentów leczonych lenwatynibem, zaś u 23,5% pacjentów wystąpiło nadciśnienie tętnicze 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia objawu wyniosła 26 dni. W większości przypadków objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki; odpowiednio u 3,6% i 3,4% pacjentów. Jeden pacjent (0,2%) odstawił leczenie lenwatynibem z powodu nadciśnienia tętniczego.

Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 65% pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 38,4% pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia objawu w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab wynosiła 15 dni. Przerwanie podawania dawki, zmniejszenie dawki i odstawienie lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 11,6%, 17,7% i 2,0% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W badaniu CLEAR (patrz punkt 5.1) nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 56,3% pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab oraz u 42,6% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. Skorygowana o ekspozycję częstość występowania nadciśnienia tętniczego wynosiła 0,65 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem oraz 0,73 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej sunitynibem. Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem wynosiła 0,7 miesiąca. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 28,7% pacjentów z grupy leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem oraz u 19,4% pacjentów z grupy przyjmującej placebo. U 16,8% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 9,1% przerwano podawanie dawki, a u 11,9% zmniejszono dawkę). W przypadku 0,9% pacjentów nadciśnienie tętnicze doprowadziło do całkowitego odstawienia lenwatynibu. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 42,5% pacjentów (częstość występowania nadciśnienia tętniczego 3. lub 4. stopnia wynosiła 19,7%). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 9,8% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 5,3% zmniejszono dawkę, a u 6,2% przerwano podawanie dawki), natomiast u 0,9% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Mediana czasu do wystąpienia epizodów nadciśnienia tętniczego u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 0,5 miesiąca. Proteinuria (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie proteinurii zgłoszono u 33,7% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 3,1% pacjentów przyjmujących placebo. Mediana czasu do wystąpienia objawu wyniosła 6,7 tygodnia. Działania stopnia 3. wystąpiły u 10,7% pacjentów leczonych lenwatynibem, natomiast nie wystąpiły u pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków po przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki (odpowiednio 16,9% oraz 10,7% pacjentów) pacjenci wrócili do zdrowia lub objawy ustąpiły. W przypadku 0,8% pacjentów proteinuria doprowadziła do całkowitego odstawienia leczenia. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) u 26,3% pacjentów leczonych lenwatynibem zgłoszono proteinurię, zaś u 5,9% pacjentów wystąpiły działania niepożądane 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia działania wyniosła 6,1 tygodnia. W większości przypadków objawy ustąpiły po przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki; odpowiednio u 6,9% i 2,5% pacjentów. W przypadku 0,6% pacjentów proteinuria doprowadziła do całkowitego odstawienia leczenia. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) proteinurię zgłoszono u 29,6% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 5,4% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 34,5 dnia. Przerwanie podawania dawki,

zmniejszenie dawki i odstawienie lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 6,2%, 7,9% i 1,2% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem proteinurię zgłoszono u 34,8% pacjentów (9,0% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 15,1% pacjentów z proteinurią dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 9,6% zmniejszono dawkę, a u 9,8% przerwano podawanie dawki), natomiast u 2,1% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Mediana czasu do wystąpienia epizodów proteinurii u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 1,4 miesiąca. Niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) niewydolność nerek wystąpiła u 5,0% pacjentów, natomiast zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 1,9% (u 3,1% pacjentów wystąpiła niewydolność lub zaburzenia czynności nerek stopnia ≥3.). W grupie pacjentów otrzymujących placebo niewydolność lub zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 0,8% pacjentów (0,8% stopnia ≥3.). Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) niewydolność nerek/zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 7,1% pacjentów leczonych lenwatynibem. Działania niepożądane 3. stopnia lub cięższe wystąpiły u 1,9% pacjentów leczonych lenwatynibem. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) u 18,2% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem wystąpiła niewydolność nerek / zaburzenia czynności nerek. Działania niepożądane stopnia ≥3. wystąpiły u 4,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 86,0 dnia. Przerwanie podawania dawki, zmniejszenie dawki i odstawienie lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 3,0%, 1,7% i 1,2% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem u 1,3% wystąpiła niewydolność nerek (0,6% stopnia ≥3.), a u 5,3% wystąpiło ostre uszkodzenie nerek (2,7% stopnia ≥3.). Zdarzenia nerkowe zgłoszono u 17,2% pacjentów (u 4,3% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 5,5% pacjentów ze zdarzeniem nerkowym dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 2,3% zmniejszono dawkę, a u 4,0% przerwano podawanie dawki), natomiast u 1,9% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń nerkowych u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 3,5 miesiąca. Zaburzenia czynności serca (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) zgłoszono występowanie zmniejszonej frakcji wyrzutowej serca/niewydolności serca u 6,5% pacjentów (1,5% stopnia ≥ 3.) w grupie leczonej lenwatynibem oraz u 2,3% pacjentów w grupie otrzymującej placebo (brak objawów stopnia ≥ 3.).

Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) zaburzenia czynności serca (w tym zastoinową niewydolność serca, wstrząs kardiogenny i niewydolność sercowo-płucną) zgłaszano u 0,6% pacjentów (0,4% było stopnia ≥ 3.) w grupie leczonej lenwatynibem. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) zaburzenia czynności serca zgłoszono u 1,0% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 0,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 112,0 dnia. Zmniejszenie dawki i odstawienie lenwatynibu wystąpiło u 0,2% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem przypadki zaburzenia czynności serca zgłoszono u 3,5% pacjentów (1,8% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 0,9% pacjentów z zaburzeniem czynności serca dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 0,4% zmniejszono dawkę, a u 0,8% przerwano podawanie dawki), natomiast u 0,6% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń czynności serca u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 3,6 miesiąca. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii / Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpił 1 przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (stopnia 2.) w grupie leczonej lenwatynibem. Nie zgłoszono żadnego przypadku zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii w grupie otrzymującej placebo. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) wystąpił 1 przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (stopnia 2.) w grupie leczonej lenwatynibem. W grupie 1823 pacjentów leczonych lenwatynibem w monoterapii w ramach badań klinicznych wystąpiło 5 przypadków (0,3%) zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (0,2% stopnia 3. lub 4.). We wszystkich przypadkach objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia/podawania dawki lub po odstawieniu leczenia. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab wystąpił jeden przypadek PRES (stopnia 1.), w związku z którym przerwano podawanie lenwatynibu. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem zgłoszono 1 przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (stopnia 2.), który wystąpił po 1,3 miesiąca leczenia i nie wymagał modyfikacji dawki ani odstawienia leczenia.

Hepatotoksyczność (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z wątrobą był niedobór albumin we krwi (9,6% w grupie przyjmującej lenwatynib vs. 1,5% w grupie przyjmującej placebo) oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (7,7% w grupie przyjmującej lenwatynib vs. 0% w grupie przyjmującej placebo), aminotransferazy asparaginianowej (6,9% w grupie przyjmującej lenwatynib vs. 1,5% w grupie przyjmującej placebo) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny (1,9% w grupie przyjmującej lenwatynib vs. 0% w grupie przyjmującej placebo). Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 12,1 tygodnia. Działania stopnia 3. lub wyższego (w tym 1 przypadek wystąpienia działania stopnia 5.) wystąpiły u 5,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0,8% pacjentów przyjmujących placebo. Działania niepożądane związane z wątrobą prowadziły do przerwania podawania dawki i zmniejszenia dawki odpowiednio u 4,6% i 2,7% pacjentów, a w przypadku 0,4% pacjentów doprowadziły do całkowitego odstawienia leczenia. W grupie 1166 pacjentów leczonych lenwatynibem wystąpiły 3 przypadki (0,3%) niewydolności wątroby. Wszystkie przypadki skończyły się śmiercią pacjenta. Jeden z przypadków wystąpił u pacjenta bez przerzutów do wątroby. Ponadto, u jednego pacjenta bez przerzutów do wątroby wystąpiło ostre zapalenie wątroby. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z hepatotoksycznością były: zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (14,9%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (13,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (11,1%), niedobór albumin we krwi (9,2%), encefalopatia wątrobowa (8,0%), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (7,8%) oraz zwiększona aktywność alkalicznej fosfatazy we krwi (6,7%). Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia niepożądanego związanego z hepatotoksycznością wynosiła 6,4 tygodnia. Związane z hepatotoksycznością działania stopnia ≥ 3. wystąpiły u 26,1% pacjentów leczonych lenwatynibem. Niewydolność wątroby (w tym ze skutkiem śmiertelnym u 12 pacjentów) wystąpiła u 3,6% pacjentów (wszystkie przypadki stopnia ≥3.). Encefalopatia wątrobowa (w tym ze skutkiem śmiertelnym u 4 pacjentów) wystąpiła u 8,4% pacjentów (5,5% przypadków stopnia ≥ 3.). W grupie leczonej lenwatynibem hepatotoksyczność była przyczyną 17 (3,6%) zgonów, zaś w grupie leczonej sorafenibem była przyczyną 4 (0,8%) zgonów. Działania niepożądane w postaci hepatotoksyczności doprowadziły do przerwania podawania i zmniejszenia dawki odpowiednio u 12,2% i 7,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz do trwałego odstawienia leczenia u 5,5% pacjentów. W badaniach klinicznych, w których 1327 pacjentów otrzymało lenwatynib w monoterapii we wskazaniach innych niż rak wątrobowokomórkowy, zgłoszono niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne) u 4 pacjentów (0,3%), uszkodzenie wątroby u 2 pacjentów (0,2%), ostre zapalenie wątroby u 2 pacjentów (0,2%) oraz uszkodzenie komórek wątroby u 1 pacjenta (0,1%). Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) hepatotoksyczność zgłoszono u 33,7% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 12,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 56,0 dnia. Przerwanie podawania dawki, zmniejszenie dawki i odstawienie lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 5,2%, 3,0% i 1,2% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W badaniu CLEAR (patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z wątrobą w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem były podwyższenie poziomu

enzymów wątrobowych, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (11,9%), aminotransferazy asparaginianowej (11,1%) i stężenia bilirubiny we krwi (4,0%). Podobne zdarzenia wystąpiły w grupie leczonej sunitynibem na poziomie, odpowiednio, 10,3%, 10,9% i 4,4%. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń związanych z wątrobą wynosiła 3,0 miesiąca (dowolnego stopnia) w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem oraz 0,7 miesiąca w grupie leczonej sunitynibem. Skorygowana o ekspozycję częstość występowania hepatotoksyczności wynosiła 0,39 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem oraz 0,46 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej sunitynibem. Związane z wątrobą działania stopnia 3. wystąpiły u 9,9% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem oraz u 5,3% pacjentów przyjmujących sunitynib. Działania niepożądane związane z wątrobą prowadziły do przerwania podawania i zmniejszenia dawki lenwatynibu odpowiednio u 8,5% i 4,3% pacjentów, a w przypadku 1,1% pacjentów doprowadziły do całkowitego odstawienia lenwatynibu. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z wątrobą były podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (11,9%), aminotransferazy asparaginianowej (11,4%) i gamma-glutamylotransferazy (2,7%). Związane z wątrobą działania 3. stopnia wystąpiły u 6,1% pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem. Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 6,0% pacjentów ze zdarzeniem związanym z hepatotoksycznością dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 2,8% zmniejszono dawkę, a u 4,2% przerwano podawanie dawki), natomiast u 0,9% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Mediana czasu do wystąpienia działań związanych z wątrobą u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 1,8 miesiąca. Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) przypadki tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej zgłaszano u 5,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz 2,3% pacjentów otrzymujących placebo. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) przypadki tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej zgłaszano u 2,3% pacjentów leczonych lenwatynibem. W grupie 1823 pacjentów leczonych lenwatynibem w monoterapii w ramach badań klinicznych wystąpiło 10 przypadków (0,5%) tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (5 przypadków zawału mięśnia sercowego oraz 5 przypadków udaru naczyniowego mózgu) ze skutkiem śmiertelnym. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) tętniczą chorobę zakrzepowo-zatorową zgłoszono u 3,7% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 2,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 59,0 dnia. Przerwanie podawania dawki i odstawienie lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 0,2% i 2,0% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W badaniu CLEAR (patrz punkt 5.1) u 5,4% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem zgłoszono przypadki tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (z czego 3,7% było stopnia ≥3.) w porównaniu z 2,1% pacjentów w grupie leczonej sunitynibem (z czego 0,6% było stopnia ≥3.). Żadne ze zdarzeń nie było śmiertelne. Skorygowana o ekspozycję częstość występowania tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej wynosiła 0,04 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem oraz 0,02 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej sunitynibem.

Najczęściej zgłaszanym przypadkiem tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem był zawał mięśnia sercowego (3,4%). W grupie leczonej sunitynibem wystąpił jeden przypadek zawału mięśnia sercowego (0,3%). Mediana czasu do wystąpienia tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem wynosiła 10,4 miesiąca. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem przypadki tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej zgłoszono u 2,7% pacjentów (2,2% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 0,6% pacjentów z tętniczą chorobą zakrzepowo-zatorową dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (0,6% przerwanie podawania dawki), natomiast trwale odstawiono leczenie u 1,5% pacjentów. Najczęściej zgłaszanym przypadkiem tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej w grupie leczonej lenwatynibem i ewerolimusem był zawał mięśnia sercowego (1,3%). Mediana czasu do wystąpienia tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 6,8 miesiąca. Krwotoki (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie krwotoku zgłoszono u 34,9% pacjentów (1,9% stopnia ≥3.) leczonych lenwatynibem oraz u 18,3% pacjentów (3,1% stopnia ≥3.) przyjmujących placebo. Do działań, których częstość występowania wyniosła o ≥0,75% więcej w porównaniu do placebo, zalicza się: krwawienie z nosa (11,9%), krwiomocz (6,5%), urazy (4,6%), krwawienie z dziąseł (2,3%), krwawe stolce (2,3%), krwotok z odbytu (1,5%), krwiaki (1,1%), krwotok z guzków krwawniczych (1,1%), krwotok z krtani (1,1%), wybroczyny (1,1%) oraz krwotok wewnątrzczaszkowy związany z nowotworem (0,8%). W tym badaniu wystąpił 1 przypadek śmiertelny krwotoku wewnątrzczaszkowego wśród 16 pacjentów otrzymujących lenwatynib, u których występowały przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego przed rozpoczęciem leczenia. Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 10,1 tygodnia. Pomiędzy pacjentami leczonymi lenwatynibem a pacjentami przyjmującymi placebo nie stwierdzono różnic w częstości lub ciężkości działań niepożądanych (3,4% vs. 3,8%), działań prowadzących do wcześniejszego odstawienia leczenia (1,1% vs. 1,5%), działań prowadzących do przerwania podawania dawki (3,4% vs. 3,8%), ani działań prowadzących do zmniejszenia dawki (0,4% vs. 0,0%). Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) krwotok zgłoszono o 24,6% pacjentów, przy czym 5,0% było stopnia ≥3. Działania niepożądane 3. stopnia wystąpiły u 3,4% pacjentów, działania niepożądane 4. stopnia wystąpiły u 0,2%, a 7 pacjentów (1,5%) doznało działań 5. stopnia, w tym krwotoku śródmózgowego, krwotoku z górnej części przewodu pokarmowego, krwotoku z jelit i krwotoku z guza nowotworowego. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wyniosła 11,9 tygodnia. Krwotok spowodował przerwanie podawania leku u 3,2% pacjentów, a zmniejszenie dawki u 0,8% pacjentów; u 1,7% odstawiono leczenie. We wszystkich badaniach klinicznych, w których 1327 pacjentów otrzymało lenwatynib w monoterapii ze wskazaniem innym niż rak wątrobowokomórkowy, u 2% pacjentów wystąpiły krwotoki stopnia ≥3. lub wyższego. Wystąpiły 3 przypadki (0,2%) krwotoków stopnia 4., a u 8 pacjentów (0,6% pacjentów) wystąpiły objawy stopnia 5., włączając w to krwotok tętniczy, udar krwotoczny, krwotok wewnątrzczaszkowy, krwotok wewnątrzczaszkowy związany z nowotworem, wymioty krwawe, krew w kale, krwioplucie oraz krwotok z guza. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) krwotok zgłoszono u 24,4% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥3. wystąpiły u 3,0% pacjentów.

Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 65,0 dnia. Przerwanie podawania dawki, zmniejszenie dawki i odstawienie lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 1,7%, 1,2% i 1,7% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem zdarzenia krwotoczne zgłoszono u 28,6% pacjentów (3,2% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 4,9% pacjentów z krwotokiem dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 4,2% przerwano podawanie dawki, a u 0,8% zmniejszono dawkę), natomiast u 0,6% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Najczęściej zgłaszanymi przypadkami zdarzeń krwotocznych w grupie leczonej lenwatynibem i ewerolimusem były krwawienie z nosa (19,4%) i krwiomocz (4,2%). Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń krwotocznych u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 1,9 miesiąca. Hipokalcemia (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie hipokalcemii zgłoszono u 12,6% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0% pacjentów przyjmujących placebo. Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 11,1 tygodnia. Działania stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 5,0% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków po zastosowaniu terapii wspomagającej działania ustąpiły bez przerywania podawania lub zmniejszenia dawki. Przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki konieczne było odpowiednio u 1,5% oraz 1,1% pacjentów. W przypadku 1 pacjenta z hipokalcemią stopnia 4. konieczne było całkowite odstawienie leczenia. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie hipokalcemii zgłoszono u 1,1% pacjentów. Działania stopnia 3. wystąpiły u 0,4% pacjentów. Do przerwania podawania lenwatynibu z powodu hipokalcemii doszło u jednego pacjenta (0,2%). Nie było przypadków zmniejszenia dawki ani odstawienia leczenia. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) hipokalcemię zgłoszono u 3,9% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥3. wystąpiły u 1,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 148,0 dnia. Nie zgłoszono modyfikacji dawki lenwatynibu. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wystąpienie hipokalcemii zgłoszono u 4,8% pacjentów (1,1% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 0,8% pacjentów z hipokalcemią dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 0,6% przerwano podawanie dawki, a u 0,4% zmniejszono dawkę), natomiast u żadnego pacjenta nie odstawiono trwale leczenia. Mediana czasu do wystąpienia hipokalcemii u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 2,9 miesiąca. Perforacja przewodu pokarmowego oraz tworzenie przetoki (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) zgłaszano występowanie

perforacji przewodu pokarmowego oraz przetoki u 1,9% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0,8% pacjentów otrzymujących placebo. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego oraz przetoki u 1,9% pacjentów leczonych lenwatynibem. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) zdarzenia związane z tworzeniem się przetoki zgłoszono u 2,5% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥3. wystąpiły u 2,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 117,0 dnia. Odstawienie lenwatynibu zastosowano u 1,0% pacjentów. Perforacja przewodu pokarmowego wystąpiła u 3,9% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥3. wystąpiły u 3,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 42 dni. Przerwanie podawania dawki i odstawienie lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 0,5% i 3,0% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem występowanie perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 3,7% pacjentów (2,9% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 2,1% pacjentów z perforacją przewodu pokarmowego dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 1,5% przerwano podawanie dawki, a u 0,6% zmniejszono dawkę), natomiast u 1,1% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Mediana czasu do wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 3,6 miesiąca. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem zdarzenia związane z tworzeniem się przetoki zgłoszono u 1,0% pacjentów (0,5% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 0,8% pacjentów z perforacją przewodu pokarmowego dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 0,8% przerwano podawanie dawki), natomiast u 0,4% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Mediana czasu do wytworzenia się przetoki u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 3,7 miesiąca. Przetoka poza układem pokarmowym (patrz punkt 4.4) Podawanie lenwatynibu wiązano z przypadkami przetoki, w tym ze skutkiem śmiertelnym. Powstawanie przetok w narządach innych niż żołądek i jelita zgłaszano po podawaniu lenwatynibu w różnych wskazaniach. Objawy zgłaszano w różnych punktach czasowych leczenia, od dwóch tygodni do ponad 1 roku od momentu rozpoczęcia leczenia lenwatynibem, z medianą czasu do wystąpienia objawu wynoszącą około 3 miesiące. Wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wydłużenie odstępu QT/QTc zgłaszano u 8,8% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 1,5% pacjentów otrzymujących placebo. Wydłużenie odstępu QT do ponad 500 ms występowało z częstością 2% w grupie leczonej lenwatynibem, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie zanotowano żadnego przypadku.

Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) wydłużenie odstępu QT/QTc zgłoszono u 6,9% pacjentów, którym podawano lenwatynib. Przypadki wydłużenia odstępu QTcF do ponad 500 ms stanowiły 2,4%. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) wydłużenie odstępu QT zgłoszono u 3,9% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥3. wystąpiły u 0,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 115,5 dnia. Przerwanie podawania dawki i zmniejszenie dawki lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 0,2% i 0,5% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wydłużenie odstępu QTcF o ponad 60 ms zgłoszono u 9,8% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i ewerolimusem. Przypadki wydłużenia odstępu QTc do ponad 500 ms stanowiły 3,3% w grupie leczonej lenwatynibem i ewerolimusem. Mediana czasu do wystąpienia wydłużenia odstępu QT u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 3,0 miesiąca. Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) u 88% pacjentów początkowe stężenie hormonu tyreotropowego było niższe lub równe 0,5 mU/L. U pacjentów z prawidłowym początkowym stężeniem hormonu tyreotropowego wzrost stężenia powyżej wartości 0,5 mU/L obserwowano w kolejnych punktach czasowych u 57% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 14% pacjentów przyjmujących placebo. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) u 89,6% pacjentów w punkcie wyjściowym badanie stężenie TSH wynosiło mniej niż wartość górnej granicy normy. Zwiększenie stężenia TSH powyżej wartości górnej granicy normy stwierdzono po punkcie wyjściowym u 69,6% pacjentów, którym podawano lenwatynib. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) niedoczynność tarczycy zgłoszono u 68,2% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥3. wystąpiły u 1,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 62,0 dnia. Przerwanie podawania dawki i zmniejszenie dawki lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 2,2% i 0,7% pacjentów. Zwiększenie stężenia TSH we krwi zgłoszono u 12,8% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, przy czym u żadnego pacjenta nie zgłoszono działań niepożądanych stopnia ≥3. Przerwanie podawania dawki wystąpiło u 0,2% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W badaniu CLEAR (patrz punkt 5.1) niedoczynność tarczycy wystąpiła u 47,2% pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab oraz u 26,5% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. Skorygowana o ekspozycję częstość występowania niedoczynności tarczycy wynosiła 0,39 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem oraz 0,33 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej sunitynibem. Zasadniczo, większość przypadków niedoczynności tarczycy w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem była stopnia 1. lub 2. Niedoczynność tarczycy stopnia 3.

zgłoszono u 1,4% pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab, natomiast w grupie otrzymującej sunitynib nie odnotowano żadnego przypadku. Na początku badania 90,0% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem oraz 93,1% pacjentów w grupie leczonej sunitynibem miało wyjściowe poziomy TSH poniżej lub równe górnej granicy normy. Podwyższenie poziomu TSH powyżej górnej granicy normy zaobserwowano u 85,0% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem w porównaniu z 65,6% pacjentów leczonych sunitynibem. Wśród pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem z powodu niedoczynności tarczycy zmodyfikowano dawkę lenwatynibu (zmniejszono dawkę lub przerwano jej podawanie) u 2,6%, natomiast odstawiono leczenie lenwatynibem u 1 pacjenta. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem niedoczynność tarczycy wystąpiła u 24,1% pacjentów. Zasadniczo, większość przypadków niedoczynności tarczycy była stopnia 1. lub 2. Niedoczynność tarczycy stopnia 3. zgłoszono u 0,3% pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib i ewerolimus. Mediana czasu do wystąpienia niedoczynności tarczycy u pacjentów leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wynosiła 2,7 miesiąca. Na początku badania 83,0% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i ewerolimusem miało wyjściowe poziomy TSH poniżej lub równe górnej granicy normy. Zwiększenie stężenia TSH powyżej wartości górnej granicy normy stwierdzono po punkcie wyjściowym u 71,3% pacjentów, którym podawano lenwatynib i ewerolimus. Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 1,3% pacjentów z niedoczynnością tarczycy dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 0,4% zmniejszono dawkę, a u 0,9% przerwano podawanie dawki). Nie zgłoszono żadnego przypadku odstawienia leczenia. Biegunka (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3. fazy SELECT (patrz punkt 5.1) występowanie biegunki zgłaszano u 67,4% pacjentów leczonych lenwatynibem (9,2% stopnia ≥3.) oraz u 16,8% pacjentów w grupie otrzymującej placebo (brak przypadków stopnia ≥3.). Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3. fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) biegunkę zgłaszało 38,7% pacjentów leczonych lenwatynibem (u 4,2% była ona stopnia ≥3.). Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) biegunkę zgłoszono u 54,2% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem (u 7,6% biegunka była stopnia ≥3.). Przerwanie podawania dawki, zmniejszenie dawki i odstawienie lenwatynibu zastosowano odpowiednio u 10,6%, 11,1% i 1,2% pacjentów. Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem wystąpienie biegunki zgłoszono u 69,0% pacjentów (13,8% stopnia ≥3.). Spośród pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leków, u 30,4% pacjentów dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (u 17,7% przerwano podawanie dawki, a u 19,6% zmniejszono dawkę), natomiast u 0,6% pacjentów trwale odstawiono leczenie. Dzieci i młodzież W badaniach 207, 216, 230 i 231 prowadzonych w grupie dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) ogólny profil bezpieczeństwa stosowania lenwatynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem lub ewerolimusem był zgodny z profilem obserwowanym u dorosłych leczonych lenwatynibem.

U pacjentów z nawrotowym/opornym kostniakomięsakiem odma opłucnowa była zgłaszana z częstością wyższą niż obserwowana u dorosłych z rakiem zróżnicowanym tarczycy, rakiem wątrobowokomórkowym, rakiem nerkowokomórkowym i rakiem endometrium. W badaniu 207 odma opłucnowa wystąpiła u 6 pacjentów (10,9%) leczonych lenwatynibem w monoterapii i u 7 pacjentów (16,7%) leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem. Ogółem 2 pacjentów odstawiło leczenie z powodu odmy opłucnowej. W badaniu 230 odma opłucnowa wystąpiła łącznie u 14 pacjentów (11 pacjentów [28,2%] leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem oraz 3 pacjentów [7,7%] leczonych ifosfamidem i etopozydem). W badaniu 216 odma opłucnowa została zgłoszona u 3 pacjentów (4,7%) z mięsakiem Ewinga, mięsakiem prążkowanokomórkowym (RMS) i nerczakiem zarodkowym; wszyscy 3 pacjenci mieli przerzuty do płuc na początku badania. W badaniu 231 odma opłucnowa została zgłoszona u 7 pacjentów (5,5%) z mięsakiem wrzecionowatokomórkowym, mięsakiem niezróżnicowanym, RMS, złośliwym guzem osłonki nerwu obwodowego, mięsakiem maziówkowym, rakiem wrzecionowatokomórkowym i złośliwym guzem kostniejącym włóknisto-mięśniowym; u wszystkich 7 pacjentów występowały przerzuty do płuc lub choroba pierwotna w ścianie klatki piersiowej lub jamie opłucnej na początku badania. W badaniach 216, 230 i 231 żaden pacjent nie odstawił leczenia z powodu odmy opłucnowej. Występowanie odmy opłucnowej wydawało się być związane głównie z przerzutami do płuc i chorobą podstawową. W kohorcie ustalania dawki leku stosowanego w monoterapii w badaniu 207 najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥40%) były: zmniejszony apetyt, biegunka, niedoczynność tarczycy, wymioty, ból brzucha, gorączka, nadciśnienie tętnicze i zmniejszenie masy ciała; a w kohorcie podtrzymania dawki leku stosowanego w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie kostniakomięsakiem najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥40%) były: zmniejszony apetyt, ból głowy, wymioty, niedoczynność tarczycy i proteinuria. W kohorcie ustalania dawki leku stosowanego w skojarzeniu w badaniu 207 najczęściej (≥50%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były wymioty, niedokrwistość, nudności, biegunka, niedoczynność tarczycy, ból brzucha, bóle stawów, krwawienie z nosa, neutropenia, zaparcia, ból głowy i ból kończyn; a w kohorcie podtrzymania dawki leku stosowanego w skojarzeniu najczęściej (≥50%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość, nudności, zmniejszenie liczby białych krwinek, biegunka, wymioty i zmniejszenie liczby płytek krwi. W fazie I (kohorta ustalania dawki leku stosowanego w skojarzeniu) badania 216 najczęściej zgłaszanymi (≥40%) działaniami niepożądanymi leku były nadciśnienie tętnicze, niedoczynność tarczycy, hipertriglicerydemia, ból brzucha i biegunka; a w fazie II (kohorta podtrzymania dawki leku stosowanego w skojarzeniu) najczęściej zgłaszanymi (≥35%) działaniami niepożądanymi leku były hipertriglicerydemia, proteinuria, biegunka, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmęczenie i zmniejszenie liczby płytek krwi. W badaniu OLIE (badanie 230) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥35%) były: niedoczynność tarczycy, niedokrwistość, nudności, zmniejszenie liczby płytek krwi, proteinuria, wymioty, ból pleców, gorączka neutropeniczna, nadciśnienie tętnicze, zaparcia, biegunka, zmniejszenie liczby neutrofili i gorączka. W badaniu 231 najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥15%) były niedoczynność tarczycy, nadciśnienie tętnicze, proteinuria, zmniejszenie apetytu, biegunka i zmniejszenie liczby płytek krwi. Inne szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów w wieku ≥75 lat prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych stopnia 3. lub 4., takich jak nadciśnienie tętnicze, proteinuria, zmniejszenie apetytu oraz odwodnienie, jest większe. Rak wątrobowokomórkowy U pacjentów w wieku ≥75 lat bardziej prawdopodobne było wystąpienie nadciśnienia tętniczego, proteinurii, zmniejszenia apetytu, astenii, odwodnienia, zawrotów głowy, złego samopoczucia, obrzęków obwodowych, świądu i encefalopatii wątrobowej. Encefalopatia wątrobowa występowała ponad dwukrotnie częściej wśród pacjentów w wieku ≥75 lat (17,2%) niż wśród pacjentów w wieku <75 lat (7,1%). Encefalopatia wątrobowa była na ogół związana z niepożądanymi cechami choroby w punkcie wyjściowym badania lub z jednoczesnym stosowaniem innych produktów leczniczych. W tej grupie wiekowej częstsze były również przypadki tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej. Rak endometrium U pacjentów w wieku ≥75 lat bardziej prawdopodobne było wystąpienie zakażenia dróg moczowych i nadciśnienia tętniczego stopnia ≥3. (wzrost o ≥10% w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat). Rak nerkowokomórkowy W badaniu CLEAR u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) proteinuria występowała częściej (≥10% różnicy) niż u młodszych pacjentów (<65 lat). W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) obniżona liczba płytek krwi, zmniejszona masa ciała, proteinuria i nadciśnienie tętnicze występowały częściej (różnica ≥10%) niż u młodszych pacjentów (<65 lat). Płeć Rak zróżnicowany tarczycy U kobiet częstość występowania nadciśnienia tętniczego (w tym nadciśnienie tętnicze stopnia 3. do 4.), proteinurii oraz zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej była wyższa, podczas gdy u mężczyzn wyższa była częstość występowania zmniejszonej frakcji wyrzutowej serca, perforacji przewodu pokarmowego oraz tworzenia się przetoki. Rak wątrobowokomórkowy Wśród kobiet częstsze było występowanie nadciśnienia tętniczego, zmęczenia, przedłużenia odcinka QT w EKG oraz łysienia. Przypadki dysfonii były częstsze wśród mężczyzn (26,5%) niż wśród kobiet (12,3%), podobnie jak zmniejszenia masy ciała i zmniejszonej liczy płytek krwi. Zdarzenia niewydolności wątroby obserwowano wyłącznie u pacjentów płci męskiej. Rak nerkowokomórkowy W badaniu CLEAR u mężczyzn przypadki biegunki były częstsze (≥10% różnicy) niż u kobiet. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem u kobiet częstość występowania nudności, wymiotów, astenii i nadciśnienia tętniczego była wyższa (różnica ≥10%) niż u mężczyzn.

Pochodzenie etniczne Rak zróżnicowany tarczycy U Azjatów częstość występowania obrzęków obwodowych, nadciśnienia tętniczego, zmęczenia, erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, proteinurii, zapalenia jamy ustnej, trombocytopenii i bólu mięśni była wyższa (różnica ≥10%) niż u pacjentów rasy kaukaskiej, natomiast u pacjentów rasy kaukaskiej wyższa była częstość występowania biegunki, zmniejszenia masy ciała, nudności, wymiotów, zaparcia, astenii, bólu brzucha, bólu w obrębie kończyn oraz suchości jamy ustnej. U większego odsetka Azjatów zmniejszono dawkę lenwatynibu w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Mediana czasu do pierwszego zmniejszenia dawki oraz średnia dawka dobowa były mniejsze niż w przypadku pacjentów rasy kaukaskiej. Rak wątrobowokomórkowy U Azjatów częstsze było występowanie proteinurii, zmniejszonej liczby neutrofili, zmniejszonej liczby płytek krwi, zmniejszonej liczby białych krwinek i erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej, podczas gdy u pacjentów rasy kaukaskiej częstsze były przypadki zmęczenia, encefalopatii wątrobowej, ostrego uszkodzenia nerek, niepokoju, astenii, nudności, trombocytopenii i wymiotów. Rak endometrium U Azjatów częstsze (różnica ≥10%) było występowanie niedokrwistości, złego samopoczucia, zmniejszonej liczby neutrofili, zapalenia jamy ustnej, zmniejszonej liczby płytek krwi, proteinurii i erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej, podczas gdy u pacjentów rasy kaukaskiej częstsze były przypadki zapalenia błony śluzowej, bólu brzucha, biegunki, zakażenia dróg moczowych, zmniejszenia masy ciała, hipomagnezemii, zawrotów głowy, astenii i zmęczenia. Rak nerkowokomórkowy W badaniu CLEAR u Azjatów częstsze (różnica ≥10%) było występowanie erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, proteinurii i niedoczynności tarczycy (w tym zwiększonego stężenia hormonu tarczycowego we krwi) w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej, podczas gdy u pacjentów rasy kaukaskiej częstsze były przypadki zmęczenia, nudności, bólu stawów, wymiotów i astenii. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem u Azjatów częstsze (różnica ≥10%) było występowanie niedoczynności tarczycy, zapalenia jamy ustnej, zmniejszenia liczby płytek krwi, proteinurii, dysfonii, erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej i nadciśnienia tętniczego, podczas gdy u pacjentów rasy kaukaskiej częściej występowały nudności, astenia, zmęczenie i hipercholesterolemia. Nadciśnienie tętnicze w punkcie początkowym Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w punkcie początkowym częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4., takich jak nadciśnienie tętnicze, proteinuria, biegunka oraz odwodnienie, była wyższa. U pacjentów tych nasilenie objawów, takich jak odwodnienie, niedociśnienie, zakrzepica płucna, wysięki opłucnej o charakterze złośliwym, migotanie przedsionków oraz objawy ze strony układu pokarmowego (ból brzucha, biegunka, wymioty), było większe. Rak nerkowokomórkowy W badaniu CLEAR u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w punkcie początkowym częstość występowania proteinurii była większa niż u pacjentów nadciśnienia bez tętniczego w punkcie

początkowym. Cukrzyca w punkcie początkowym Rak nerkowokomórkowy W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem u pacjentów z cukrzycą w punkcie początkowym częstość występowania proteinurii była wyższa (różnica ≥10%) niż u pacjentów bez cukrzycy w punkcie początkowym. Zaburzenie czynności wątroby Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w punkcie początkowym, częstość występowania nadciśnienia tętniczego, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej oraz działań niepożądanych stopnia 3. do 4., takich jak nadciśnienie tętnicze, astenia, zmęczenie oraz hipokalcemia, była wyższa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Rak wątrobowokomórkowy U pacjentów z wynikiem 6 wg skali Child-Pugha (CP) w punkcie wyjściowym badania (około 20% pacjentów w badaniu REFLECT) częstsze było występowanie zmniejszenia apetytu, zmęczenia, proteinurii, niewydolności wątroby i encefalopatii wątrobowej w porównaniu z pacjentami, którzy w punkcie wyjściowym badania mieli wynik CP 5. Zdarzenia hepatotoksyczności i krwotoków również były częstsze u pacjentów z wynikiem CP 6 w porównaniu z pacjentami z wynikiem CP 5. Rak nerkowokomórkowy Istnieją ograniczone dane dotyczące zaburzenia czynności wątroby u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym. Zaburzenie czynności nerek Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w punkcie początkowym częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4., takich jak nadciśnienie tętnicze, proteinuria, zmęczenie, zapalenie jamy ustnej, obrzęki obwodowe, trombocytopenia, odwodnienie, wydłużony odstęp QT, niedoczynność tarczycy, hiponatremia, zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi oraz zapalenie płuc, była wyższa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów tych częstość występowania objawów ze strony nerek była wyższa i obserwowalny był trend do częstszego występowania objawów ze strony wątroby. Rak wątrobowokomórkowy U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym występowały zaburzenia czynności nerek, częstsze było występowanie zmęczenia, niedoczynności tarczycy, odwodnienia, biegunki, zmniejszenia apetytu, proteinurii i encefalopatii wątrobowej. U takich pacjentów częstsze było również występowanie reakcji ze strony nerek oraz tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej. Rak nerkowokomórkowy Wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem u pacjentów, u których w punkcie wyjściowym występowały zaburzenia czynności nerek, częstsze było występowanie trombocytopenii i zmniejszenia liczby płytek krwi w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci o masie ciała <60 kg Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów o małej masie ciała (<60 kg) częstość występowania zespołu erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej, proteinurii, hipokalcemii i hiponatremii stopnia 3. lub 4. była wyższa. Występowała również tendencja w kierunku wyższej częstości występowania zmniejszenia apetytu stopnia 3. lub 4. Rak nerkowokomórkowy Wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem u pacjentów o małej masie ciała (<60 kg) częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi i nadciśnienia tętniczego była wyższa (różnica ≥10%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Największe dawki dobowe lenwatynibu, które były badane w warunkach klinicznych to 32 mg oraz 40 mg. W trakcie badań klinicznych wystąpiły przypadkowe błędy medyczne, na skutek których podano pacjentom pojedyncze dawki 40 do 48 mg. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi leku w takich dawkach były: nadciśnienie tętnicze, nudności, biegunka, zmęczenie, zapalenie jamy ustnej, proteinuria, ból głowy oraz zaostrzenie zespołu erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej. Zgłaszano również przypadki przedawkowania lenwatynibu, kiedy podano pojedynczą dawkę 6 do 10 razy wyższą niż zalecana dawka dobowa. W tych przypadkach wystąpiły działania niepożądane spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla lenwatynibu (tj. niewydolność nerek i serca) lub nie wystąpiły żadne działania niepożądane. Objawy i zalecane postępowanie Nie istnieje specyficzne antidotum do zastosowania w przypadku przedawkowania lenwatynibu. W przypadku podejrzewania przedawkowania, podawanie lenwatynibu powinno zostać wstrzymane i należy rozpocząć odpowiednie leczenie wspomagające, jeżeli jest to konieczne.