Lenalidomide Sandoz

4.1. Wskazania do stosowania

Szpiczak mnogi Produkt Lenalidomide Sandoz w monoterapii jest wskazany w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych. Produkt Lenalidomide Sandoz w terapii skojarzonej z deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem lub melfalanem i prednizonem (patrz punkt 4.2) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieleczonym uprzednio szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia. Produkt Lenalidomide Sandoz w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia. Zespoły mielodysplastyczne Produkt Lenalidomide Sandoz w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z niedokrwistością zależną od przetoczeń w przebiegu zespołów mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, związanych z nieprawidłowością cytogenetyczną w postaci izolowanej delecji 5q, jeżeli inne sposoby leczenia są niewystarczające lub niewłaściwe. Chłoniak z komórek płaszcza Produkt Lenalidomide Sandoz w monoterapii wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (patrz punkty 4.4 i 5.1). Chłoniak grudkowy Produkt Lenalidomide Sandoz w skojarzeniu z rytuksymabem (przeciwciałem anty-CD20) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem

NL/H/4082/004/IB/020

grudkowym (ang. follicular lymphoma, FL) (stopnia 1–3a).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Lenalidomide Sandoz powinien nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Uwagi do wszystkich opisanych niżej wskazań:  Dawkę modyfikuje się na podstawie obserwacji klinicznych i wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).  Modyfikacje dawki w trakcie leczenia i przy wznawianiu leczenia zalecane są w przypadku wystąpienia małopłytkowości i (lub) neutropenii 3. albo 4. stopnia lub innych działań toksycznych 3. lub 4. stopnia uznanych za związane z leczeniem lenalidomidem.  W przypadku wystąpienia neutropenii, w postępowaniu terapeutycznym należy rozważyć zastosowanie czynników wzrostu.  Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego i od wyznaczonej pory jej przyjęcia upłynęło mniej niż 12 godzin, dawkę tę można przyjąć. Jeśli jednak od wyznaczonej godziny jej przyjęcia upłynęło ponad 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować tej dawki, tylko przyjąć kolejną dawkę następnego dnia o zwykłej porze. Dawkowanie Noworozpoznany szpiczak mnogi Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem stosowany do czasu progresji choroby u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia Leczenia lenalidomidem nie wolno rozpoczynać, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) wynosi <1,0 x 109/l i (lub) liczba płytek jest <50 x 109/l. Zalecana dawka Zalecaną dawką początkową lenalidomidu jest 25 mg podawanych doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych cyklów 28-dniowych. Zalecaną dawką deksametazonu jest 40 mg podawanych doustnie raz na dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. powtarzanych cyklów 28-dniowych. Pacjenci mogą przyjmować lenalidomid i deksametazon do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia. 

Etapy zmniejszania dawki

Lenalidomida Dawka początkowa 25 mg Poziom dawki -1 20 mg Poziom dawki -2 15 mg Poziom dawki -3 10 mg Poziom dawki -4 5 mg Poziom dawki -5 2,5 mg a Dawkę obu produktów można zmniejszać niezależnie. 

Deksametazona 40 mg 20 mg 12 mg 8 mg 4 mg Nie dotyczy

Małopłytkowość Liczba płytek krwi Zmniejszy się do <25 x 109/l Powróci do ≥50 x 109/l

Zalecane postępowanie Przerwać podawanie lenalidomidu do końca cyklua W następnym cyklu leczenia zmniejszyć dawkę lenalidomidu o jeden poziom a Jeśli toksyczność ograniczająca dawkę (ang. dose limiting toxicity, DLT) wystąpi po 15. dniu cyklu, podawanie lenalidomidu zostanie przerwane przynajmniej do końca danego 28-dniowego cyklu.

NL/H/4082/004/IB/020



Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) - neutropenia Wartość ANC Najpierw zmniejszy się do <0,5 x 109/l Powróci do ≥1 x 109/l, jeśli neutropenia jest jedynym obserwowanym objawem toksyczności Powróci do ≥0,5 x 109/l, jeśli występuje zależna od dawki toksyczność hematologiczna inna niż neutropenia Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <0,5 x 109/l Powróci do ≥0,5 x 109/l

Zalecane postępowaniea Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę Przerwać leczenie lenalidomidem

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania, raz na dobę a Zgodnie z oceną lekarza, jeśli neutropenia jest jedyną oznaką toksyczności przy jakimkolwiek poziomie dawki, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu. W razie wystąpienia toksyczności hematologicznej dawkę lenalidomidu można przywrócić do kolejnego wyższego poziomu (aż do dawki początkowej) po poprawie czynności szpiku kostnego (brak toksyczności hematologicznej przez co najmniej 2 kolejne cykle: ANC ≥1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥100 x 109/l na początku nowego cyklu). Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, a następnie lenalidomid i deksametazon podawane do wystąpienia progresji choroby u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia Leczenie początkowe: lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem nie wolno rozpoczynać, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) wynosi < 1,0 x 109/l i (lub) liczba płytek wynosi < 50 x 109/l. Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg podawanych doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 14. każdego 21-dniowego cyklu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Bortezomib należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym (1,3 mg/m2 powierzchni ciała) dwa razy w tygodniu w 1., 4., 8. i 11. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Dodatkowe informacje na temat dawki, schematu podawania i dostosowywania dawki produktów leczniczych podawanych z lenalidomidem, patrz punkt 5.1 i odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego. Zaleca się przeprowadzenie do ośmiu 21-dniowych cyklów leczenia (24 tygodnie leczenia początkowego). Kontynuacja leczenia: lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do wystąpienia progresji Należy kontynuować podawanie lenalidomidu w dawce 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych cyklów 28-dniowych w skojarzeniu z deksametazonem. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. 

Etapy zmniejszania dawki

Dawka początkowa Poziom dawki -1 Poziom dawki -2 Poziom dawki -3 Poziom dawki -4 Poziom dawki -5 a Dawkę wszystkich produktów można zmniejszać niezależnie.

Lenalidomida 25 mg 20 mg 15 mg 10 mg 5 mg 2,5 mg NL/H/4082/004/IB/020



Małopłytkowość Liczba płytek krwi Zmniejszy się do <30 x 109/l Powróci do ≥50 x 109/l Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <30 x 109/l Powróci do ≥50 x 109/l



Zalecane postępowanie Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania, raz na dobę

Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) - neutropenia Wartość ANC Najpierw zmniejszy się do <0,5 x 109/l Powróci do ≥1 x 109/l, jeśli neutropenia jest jedynym obserwowanym objawem toksyczności Powróci do ≥0,5 x 109/l, jeśli występuje zależna od dawki toksyczność hematologiczna inna niż neutropenia Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <0,5 x 109/l Powróci do ≥0,5 x 109/l

Zalecane postępowaniea Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę Przerwać leczenie lenalidomidem

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania, raz na dobę a Zgodnie z oceną lekarza, jeśli neutropenia jest jedyną oznaką toksyczności przy jakimkolwiek poziomie dawki, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu. Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, a następnie lenalidomid w leczeniu podtrzymującym u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia Leczenia lenalidomidem nie wolno rozpoczynać, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) wynosi <1,5 x 109/l i (lub) liczba płytek jest <75 x 109/l. Zalecana dawka Zalecaną dawką początkową lenalidomidu jest 10 mg podawanych doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych cyklów 28-dniowych przez maksymalnie 9 cyklów. Melfalan podaje się w dawce 0,18 mg/kg mc. doustnie w dniach od 1. do 4. powtarzanych cyklów 28-dniowych, a prednizon w dawce 2 mg/kg mc. doustnie w dniach od 1. do 4. powtarzanych cyklów 28-dniowych. Pacjenci, którzy ukończą 9 cyklów lub którzy nie mogą ukończyć leczenia skojarzonego na skutek nietolerancji, otrzymują lenalidomid w monoterapii: 10 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych cyklów 28-dniowych podawanych do czasu progresji choroby. 

Etapy zmniejszania dawki

Lenalidomid Melfalan Prednizon Dawka początkowa 10 mga 0,18 mg/kg mc. 2 mg/kg mc. Poziom dawki -1 7,5 mg 0,14 mg/kg mc. 1 mg/kg mc. Poziom dawki -2 5 mg 0,10 mg/kg mc. 0,5 mg/kg mc. Poziom dawki -3 2,5 mg nie dotyczy 0,25 mg/kg mc. a Jeśli neutropenia jest jedynym objawem działania toksycznego, należy dodać czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać poziom dawki lenalidomidu. 

Małopłytkowość NL/H/4082/004/IB/020

Liczba płytek krwi Najpierw zmniejszy się do <25 x 109/l Powrót do ≥25 x 109/l Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <30 x 109/l Powróci do ≥30 x 109/l 

Zalecane postępowanie Przerwać podawanie lenalidomidu Wznowić leczenie lenalidomidem i melfalanem w dawce z poziomu -1 Przerwać podawanie lenalidomidu Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę

Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) - neutropenia Wartość ANC Najpierw zmniejszy się do <0,5 x 109/la Powróci do ≥0,5 x 109/l, jeśli neutropenia jest jedynym obserwowanym objawem toksyczności Powróci do ≥0,5 x 109/l, jeśli występuje zależna od dawki toksyczność hematologiczna inna niż neutropenia Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <0,5 x 109/l Powróci do ≥0,5 x 109/l

Zalecane postępowaniea Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę Przerwać leczenie lenalidomidem

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania, raz na dobę a Zgodnie z oceną lekarza, jeśli neutropenia jest jedyną oznaką toksyczności przy jakimkolwiek poziomie dawki, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu. Lenalidomid w leczeniu podtrzymującym pacjentów po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ang. autologous stem cell transplantation, ASCT) Leczenie podtrzymujące lenalidomidem należy rozpoczynać po odpowiednim znormalizowaniu wskaźników hematologicznych po ASCT u pacjentów bez oznak progresji choroby. Leczenia lenalidomidem nie wolno rozpoczynać, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) wynosi <1,0 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi <75 x 109/l. Zalecana dawka Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę podawanych bez przerwy (w dniach od 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cyklów) aż do progresji choroby lub nietolerancji leczenia. Po 3 cyklach lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie raz na dobę, jeśli jest dobrze tolerowany. 

Etapy zmniejszania dawki

Dawka początkowa (10 mg) Dawka zwiększona (15 mg)a Poziom dawki -1 5 mg 10 mg Poziom dawki -2 5 mg (w dniach 1. - 21. co 28 dni) 5 mg Poziom dawki -3 Nie dotyczy 5 mg (w dniach 1. - 21. co 28 dni) Nie stosować dawki mniejszej niż 5 mg (w dniach 1. - 21. co 28 dni) a Po 3 cyklach lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie raz na dobę, jeśli jest dobrze tolerowany. 

Małopłytkowość

Liczba płytek krwi Zmniejszy się do <30 x 109/l

4.3. Przeciwwskazania

  

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancją czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża. Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są wszystkie warunki Programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Jeśli lenalidomid jest podawany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Ostrzeżenie dotyczące ciąży Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym

NL/H/4082/004/IB/020

działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady rozwojowe podobne do opisywanych po zastosowaniu talidomidu (patrz punkty 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można oczekiwać jego działania teratogennego u ludzi. Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki Programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne przesłanki, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Kryteria dla kobiet, które nie mogą zajść w ciążę Pacjentki lub partnerki pacjentów uznaje się za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełniają co najmniej jedno z poniższych kryteriów:  wiek ≥50 lat i fizjologiczny brak miesiączki przez ≥1 rok (brak miesiączki na skutek leczenia przeciwnowotworowego lub w okresie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę).  przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa  wykonana wcześniej obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia  genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy. Poradnictwo Stosowanie lenalidomidu u kobiet w wieku rozrodczym jest przeciwwskazane, jeśli nie zostały spełnione wszystkie wymienione warunki:  pacjentka rozumie spodziewane ryzyko teratogennego działania na płód;  pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia;  nawet jeśli pacjentka w wieku rozrodczym nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji;  pacjentka jest w stanie stosować się do wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji;  pacjentka została poinformowana i rozumie możliwe następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku ryzyka zajścia w ciążę;  pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu z apteki i uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego;  pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testu ciążowego co najmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów;  pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i konieczność podjęcia niezbędnych środków ostrożności związanych ze stosowaniem lenalidomidu. W przypadku mężczyzn przyjmujących lenalidomid dane farmakokinetyczne wykazały, że w trakcie leczenia jest on obecny w nasieniu w skrajnie małym stężeniu i staje się tam niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). Dla zachowania ostrożności i po uwzględnieniu szczególnych grup pacjentów z wydłużonym czasem eliminacji (np. w zaburzeniach czynności nerek), wobec wszystkich pacjentów płci męskiej przyjmujących lenalidomid muszą być spełnione następujące warunki:  pacjent rozumie spodziewane ryzyko teratogennego działania na płód, jeśli współżyje z kobietą w ciąży lub z kobietą, która może zajść w ciążę  pacjent rozumie konieczność stosowania prezerwatyw w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni po przerwaniu lub zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje skutecznej antykoncepcji (nawet jeśli mężczyzna miał wykonaną wazektomię)  pacjent rozumie, że jeśli jego partnerka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania przez pacjenta produktu Lenalidomide Sandoz lub wkrótce po zakończeniu jego stosowania, powinien poinformować o tym lekarza prowadzącego i zalecane jest skierowanie partnerki do lekarza specjalizującego się lub posiadającego doświadczenie w teratologii w celu dokonania oceny i udzielenia porady. Lekarz przepisujący lenalidomid musi upewnić się, że kobieta w wieku rozrodczym:  przestrzega wymogów Programu zapobiegania ciąży, w tym musi uzyskać potwierdzenie odpowiedniego poziomu zrozumienia Programu;  pacjentka wyraziła zgodę na powyższe warunki.

NL/H/4082/004/IB/020

Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem, nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, chyba że pacjentka zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej, potwierdzanej co miesiąc abstynencji seksualnej. Jeśli pacjentka nie stosuje skutecznej antykoncepcji, musi zostać skierowana do właściwie przeszkolonego pracownika służby zdrowia po poradę dotyczącą zapobiegania ciąży w celu umożliwienia wdrożenia antykoncepcji. Poniższe metody mogą stanowić przykłady odpowiedniej antykoncepcji:  implant  wewnątrzmaciczny system hormonalny (IUS) uwalniający lewonorgestrel  octan medroksyprogesteronu w postaci depot  sterylizacja przez podwiązanie jajowodów  współżycie tylko z partnerem po wazektomii (skuteczność wazektomii musi być potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami nasienia)  tabletki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel). Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej i, w mniejszym stopniu, u otrzymujących lenalidomid w monoterapii pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza, nie zaleca się stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5). Jeśli pacjentka stosuje obecnie złożone doustne środki antykoncepcyjne, powinna dokonać zmiany na jedną ze skutecznych metod wymienionych wyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Stosowanie implantów i systemów wewnątrzmacicznych uwalniających lewonorgestrel wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz z nieregularnym krwawieniem z pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie antybiotyków, zwłaszcza u pacjentek z neutropenią. Zasadniczo nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na możliwe ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i nadmierną utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentek z neutropenią lub małopłytkowością. Testy ciążowe Zgodnie a lokalną praktyką, u kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest wykonanie pod nadzorem lekarza testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml, jak opisano niżej. Wymóg ten obejmuje również kobiety w wieku rozrodczym, które zachowują bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną. Najlepiej, jeśli test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie leku z apteki odbywa się w tym samym dniu. Lenalidomid powinien zostać wydany kobiecie w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni od jego przepisania. Przed rozpoczęciem leczenia Należy przeprowadzić test ciążowy pod nadzorem lekarza w trakcie wizyty, podczas której przepisywany jest lenalidomid lub w ciągu 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że w chwili rozpoczynania leczenia lenalidomidem pacjentka nie jest w ciąży. Obserwacja i zakończenie leczenia Test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza należy powtarzać co najmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. Wyjątek stanowią przypadki potwierdzonej

NL/H/4082/004/IB/020

sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub w ciągu 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lenalidomid. Dodatkowe środki ostrożności Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innej osobie oraz aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia, w celu bezpiecznego ich usunięcia. Podczas leczenia lenalidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) i przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie może oddawać krwi, nasienia lub spermy. Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki (patrz punkt 6.6). Materiały edukacyjne, ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania leku W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia ekspozycji płodu na lenalidomid podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu przekaże fachowemu personelowi medycznemu materiały edukacyjne, aby podkreślić ostrzeżenia dotyczące spodziewanej teratogenności lenalidomidu, dostarczyć porady na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia oraz wskazówki na temat konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz przepisujący lenalidomid musi poinformować pacjentki i pacjentów o znanym zagrożeniu związanym z działaniem teratogennym i o ścisłych zasadach dotyczących zapobiegania ciąży określonych w Programie zapobiegania ciąży oraz przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną dla pacjenta, kartę pacjenta i (lub) równoważne narzędzie, zgodne z wdrożonym krajowym systemem kart pacjentów. Krajowy system kontrolowanej dystrybucji został wprowadzony w porozumieniu z odpowiednimi władzami krajowymi. Krajowy system kontrolowanej dystrybucji obejmuje stosowanie kart pacjenta i (lub) równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i (lub) wydawania leku oraz zbierania szczegółowych danych związanych ze wskazaniem, mający na celu dokładne monitorowanie zastosowania produktu leczniczego niezgodnie ze wskazaniami na terenie danego kraju. W sytuacji idealnej wystawienie recepty i wydanie produktu leczniczego powinno mieć miejsce w tym samym dniu. Wydanie produktu leczniczego kobietom w wieku rozrodczym powinno nastąpić w ciągu 7 dni od wystawienia recepty, po uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego wykonanego pod nadzorem medycznym. Kobietom w wieku rozrodczym można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania stosowanymi w zarejestrowanych wskazaniach (patrz punkt 4.2), zaś wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia. Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zawał mięśnia sercowego U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano zawał mięśnia sercowego, zwłaszcza u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego lenalidomidem i deksametazonem. Należy uważnie monitorować pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, i podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich możliwych do modyfikacji czynników ryzyka (tj. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Epizody zakrzepowo-zatorowe żył i tętnic U pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczenie skojarzone lenalidomidem z deksametazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej). W mniejszym stopniu ryzyko to dotyczy leczenia skojarzonego lenalidomidem z melfalanem i prednizonem. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza monoterapia lenalidomidem wiązała się z mniejszym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-

NL/H/4082/004/IB/020

zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w leczeniu skojarzonym (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów ze szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych). W mniejszym stopniu ryzyko to dotyczy leczenia skojarzonego lenalidomidem z melfalanem i prednizonem. Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic jest mniejsze u pacjentów otrzymujących lenalidomid w monoterapii niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w leczeniu skojarzonym. Pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, należy uważnie monitorować. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, które można zmodyfikować (tj. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Jednoczesne podawanie czynników pobudzających erytropoezę lub wcześniejsze epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów. Dlatego u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem należy ostrożnie stosować czynniki pobudzające erytropoezę lub inne produkty lecznicze, które mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy (tj. hormonalna terapia zastępcza). Jeśli stężenie hemoglobiny jest powyżej 12 g/dl, należy odstawić czynniki pobudzające erytropoezę. Pacjentom i lekarzom zaleca się zwrócenie szczególnej uwagi na przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjentów należy poinformować o konieczności zwrócenia się do lekarza w przypadku zaobserwowania takich objawów, jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk ręki lub nogi. Należy zalecić profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza pacjentom z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję o takiej profilaktyce należy podjąć po starannej ocenie czynników ryzyka u danego pacjenta. Jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek epizody choroby zakrzepowo-zatorowej, konieczne jest przerwanie leczenia i wdrożenie standardowej terapii przeciwzakrzepowej. Po ustabilizowaniu pacjenta w terapii przeciwzakrzepowej i opanowaniu wszelkich objawów choroby zakrzepowozatorowej, można wznowić leczenie lenalidomidem stosując pierwotną dawkę, zależnie od oceny korzyści i ryzyka. Podczas leczenia lenalidomidem pacjent powinien stosować terapię przeciwzakrzepową. Nadciśnienie płucne U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie nadciśnienia płucnego, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego. Neutropenia i małopłytkowość Do głównych działań toksycznych ograniczającymi dawkę lenalidomidu należą neutropenia i małopłytkowość. Kontrolę cytopenii (pełna morfologia krwi, w tym oznaczenie liczby krwinek białych z rozmazem, liczby płytek krwi, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu) należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem, co tydzień przez pierwszych 8 tygodni leczenia, a następnie co miesiąc. U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza schemat badań kontrolnych jest następujący: co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu. U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni), co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu. Może być konieczne przerwanie podawania produktu leczniczego i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). W przypadku neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie u pacjenta czynników wzrostu. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki. Pacjentom i lekarzom zaleca się zwrócenie szczególnej uwagi na przedmiotowe i podmiotowe objawy krwawienia, w tym powstawanie wybroczyn i krwawienie z nosa, zwłaszcza jeśli pacjent otrzymuje jednocześnie leki, które mogą wywoływać krwawienie (patrz punkt 4.8 „Zaburzenia krwotoczne”).

NL/H/4082/004/IB/020

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania lenalidomidu i innych produktów leczniczych o działaniu mielosupresyjnym. Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący lenalidomid w leczeniu podtrzymującym Działania niepożądane zgłoszone w badaniu CALGB 100104 obejmowały zdarzenia po zastosowaniu dużej dawki melfalanu i po ASCT (HDM/ASCT) oraz zdarzenia z okresu leczenia podtrzymującego. Druga analiza wykazała zdarzenia, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego. Działania niepożądane zgłoszone w badaniu IFM 2005-02 obejmowały wyłącznie okres leczenia podtrzymującego. 

Ogólnie, wśród pacjentów z NDMM po ASCT neutropenię 4. stopnia obserwowano częściej w grupach otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym niż w grupach otrzymujących placebo w ramach dwóch badań oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem (odpowiednio, 32,1% vs. 26,7% [16,1% vs. 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% vs. 0,7% w badaniu IFM 2005-02). Wywołane przez leczenie lenalidomidem i prowadzące do jego przerwania działania niepożądane związane z neutropenią zgłaszano odpowiednio u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 200502. Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano w obu badaniach z taką samą częstością w grupach otrzymujących podtrzymujące leczenie lenalidomidem i w grupach placebo (odpowiednio, 0,4% vs. 0,5% [0,4% vs. 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% vs. 0% w badaniu IFM 2005-02). Pacjentów należy poinformować o konieczności szybkiego zgłaszania epizodów gorączki; konieczne może być przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Małopłytkowość stopnia 3. i 4. obserwowano częściej w grupach otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym niż w grupach otrzymujących placebo w dwóch badaniach oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z NDMM po ASCT (odpowiednio, 37,5% vs. 30,3% [17,9% vs. 4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0% vs. 2,9% w badaniu IFM 2005-02). Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, szczególnie w przypadku jednoczesnego podawania leków, mogących wywoływać krwawienie (patrz punkt 4.8 „Zaburzenia krwotoczne”). Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem W badaniu SWOG S0777 neutropenię 4. stopnia obserwowano rzadziej w grupie otrzymującej lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (schemat RVd) niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 2,7% vs. 5,9%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością w grupie otrzymującej schemat RVd i grupie otrzymującej schemat Rd (odpowiednio 0,0% vs. 0,4%). Pacjentów należy poinformować, aby niezwłocznie zgłaszali epizody gorączki; konieczne może być przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). 

Małopłytkowość 3. lub 4. stopnia obserwowano częściej w grupie otrzymującej schemat RVd niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 17,2% vs. 9,4%). Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem Po zastosowaniu skojarzonego leczenia lenalidomidem z deksametazonem rzadziej niż po zastosowaniu terapii porównawczej obserwowano neutropenię 4. stopnia (8,5% w grupach Rd [leczenie ciągłe] i Rd18 [leczenie w 18 czterotygodniowych cyklach] w porównaniu z 15% w grupie otrzymującej melfalan, prednizonem i talidomid, patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z podobną częstością, jak w grupie porównawczej (0,6% u pacjentów z grup Rd i Rd18 leczonych lenalidomidem z deksametazonem i 0,7% w grupie otrzymującej melfalan, prednizon i talidomid, patrz punkt 4.8). 

NL/H/4082/004/IB/020

Małopłytkowość 3. i 4. stopnia obserwowano rzadziej u pacjentów z grup Rd i Rd18 niż u pacjentów z grupy porównawczej (odpowiednio, 8,1% vs. 11,1%). Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem W badaniach klinicznych u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 4. stopnia (34,1% w grupie otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją lenalidomidem [MPR+R] oraz otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją placebo [MPR+p] w porównaniu z 7,8% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (1,7% w grupie MPR+R/MPR+p w porównaniu z 0,0% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8). 

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem wiąże się z częstszym występowaniem małopłytkowości 3. i 4. stopnia (40,4% u pacjentów otrzymujących MPR+R/MPR+p w porównaniu z 13,7% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8).  Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia, skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 4. stopnia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu z 0,6% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8). Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wiąże się z częstszym występowaniem małopłytkowości 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i 1,4% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu z odpowiednio 2,3% i 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8).  Zespoły mielodysplastyczne U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) leczenie lenalidomidem częściej występuje neutropenia i małopłytkowość 3. i 4. stopnia niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8).  Chłoniak z komórek płaszcza Leczenie lenalidomidem pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. i 4. stopnia w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.8).  Chłoniak grudkowy Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej schemat placebo z rytuksymabem. Gorączkę neutropeniczną oraz trombocytopenię 3. lub 4. stopnia częściej obserwowano w grupie leczonej schematem lenalidomidu z rytuksymabem (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób wpływających na czynność tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia. Neuropatia obwodowa Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, który może wywoływać ciężką neuropatię obwodową. Nie obserwowano zwiększonej częstości neuropatii obwodowej podczas stosowania lenalidomidu w połączeniu z deksametazonem lub melfalanem i prednizonem, stosowania

NL/H/4082/004/IB/020

lenalidomidu w monoterapii lub długotrwałego stosowania lenalidomidu w leczeniu pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim. Stosowanie lenalidomidu w skojarzeniu z dożylnie podawanym bortezomibem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wiąże z większą częstością występowania neuropatii obwodowej. Częstość występowania była niższa, gdy bortezomib podawano podskórnie. Dodatkowe informacje, patrz punkt 4.8 i ChPL bortezomibu. Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza Lenalidomid ma działanie przeciwnowotworowe, dlatego możliwe jest wystąpienie powikłań w postaci zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS). Odnotowano przypadki TLS i reakcje typu „tumour flare” (ang. TFR - Tumour Flare Reaction), w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.8). Ryzyko TLS i TFR dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie lenalidomidu u tych pacjentów, a także uważnie ich kontrolować, zwłaszcza podczas 1. cyklu lub w trakcie zwiększania dawki, i podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności.  Chłoniak z komórek płaszcza Zaleca się ścisłe monitorowanie i ocenę w kierunku TFR. W grupie ryzyka TFR mogą być pacjenci z wysokim wskaźnikiem prognostycznym dla chłoniaka z komórek płaszcza (ang. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) w momencie rozpoznania lub masywną chorobą (co najmniej jedna zmiana o największym wymiarze ≥7 cm) przed rozpoczęciem leczenia. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów w badaniu MCL-002 i MCL001, u których wystąpiła TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu terapii TFR należy podjąć po dokonaniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta (patrz punkty 4.2 i 4.8).  Chłoniak grudkowy Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu terapii TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TLS. Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać leczenie profilaktyczne TLS w dodatku do cotygodniowego wykonywania badań biochemicznych w ciągu pierwszego cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8). Rozmiar guza  Chłoniak z komórek płaszcza Nie zaleca się stosowania lenalidomidu u pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli możliwe jest zastosowanie innych schematów leczenia. Wczesny zgon W badaniu MCL-002 wystąpiło znaczące, ogólne zwiększenie liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza przed rozpoczęciem leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu (16/81 [20%] wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 [7%] wczesnych zgonów w grupie kontrolnej). W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (40%) i 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane W badaniu MCL-002 leczenie przerwano w trakcie 1. cyklu u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia w trakcie cyklu 1. u otrzymujących lenalidomid pacjentów z dużym rozmiarem guza były działania niepożądane (7/11 [64%]).

NL/H/4082/004/IB/020

Z tego względu u pacjentów tych należy uważnie kontrolować, czy nie występują działania niepożądane (patrz punkt 4.8), w tym objawy przedmiotowe reakcji typu „tumour flare” (TFR). Informacje dotyczące dostosowania dawki w przypadku TFR, patrz punkt 4.2. Duży rozmiar guza definiowano jako co najmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm. Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne U pacjentów leczonych lenalidomidem zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej i ciężkich reakcji skórnych, w tym SJS, TEN i DRESS (patrz punkt 4.8). Lekarze przepisujący lenalidomid powinni poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych reakcji oraz zalecić natychmiastowe zwrócenie się o pomoc medyczną w razie wystąpienia tych objawów. Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna, wysypka złuszczająca lub pęcherzowa albo istnieje podejrzenie SJS, TEN lub DRESS, należy zakończyć stosowanie lenalidomidu. Nie należy wznawiać leczenia po ustąpieniu tych reakcji. Przerwanie lub zakończenie leczenia należy rozważyć w razie wystąpienia innych postaci reakcji skórnej, zależnie od ich nasilenia. Ścisłej obserwacji należy poddać pacjentów, u których uprzednio występowały reakcje alergiczne w trakcie leczenia talidomidem, ze względu na odnotowane w literaturze przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu. Drugie pierwotne nowotwory W badaniach klinicznych u leczonych wcześniej pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących lenalidomid z deksametazonem obserwowano zwiększenie częstości drugich pierwotnych nowotworów (ang. second primary malignancies, SPM) w porównaniu z grupami kontrolnymi (odpowiednio 3,98 vs. 1,38 na 100 osobolat). Nieinwazyjne SPM obejmują raka skóry podstawnokomórkowego lub kolczystokomórkowego. Większość inwazyjnych SPM były to guzy lite. W badaniach klinicznych z udziałem niekwalifikujących się do przeszczepienia pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim obserwowano 4,9-krotne zwiększenie częstości hematologicznych SPM (przypadki ostrej białaczki szpikowej, zespołów mielodysplastycznych) u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem do progresji (1,75 na 100 osobolat) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi melfalan w skojarzeniu z prednizonem (0,36 na 100 osobolat). U pacjentów otrzymujących lenalidomid (9 cyklów) w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem obserwowano 2,12-krotne zwiększenie częstości drugich pierwotnych nowotworów litych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi melfalan z prednizonem (1,57 vs. 0,74 na 100 osobolat). U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy częstość hematologicznych SPM (0,16 na 100 osobolat) nie była zwiększona w porównaniu z pacjentami otrzymującymi melfalan i prednizon (0,79 na 100 osobolat). U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy obserwowano 1,3-krotne zwiększenie częstości SPM w postaci guzów litych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,58 vs. 1,19 na 100 osobolat). U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w połączeniu z bortezomibem i deksametazonem, częstość hematologicznych SPM wynosiła 0,00-0,16 na 100 osobolat, a częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 0,21-1,04 na 100 osobolat. Zwiększone ryzyko drugich pierwotnych nowotworów związane z lenalidomidem jest istotne również w odniesieniu do NDMM po przeszczepieniu komórek macierzystych. Mimo że ryzyko to nie zostało jeszcze w pełni poznane, należy je brać pod uwagę, rozważając i stosując produkt Lenalidomide Sandoz w takim przypadku.

NL/H/4082/004/IB/020

Częstość nowotworów hematologicznych, głównie AML, MDS i nowotworów z komórek B (w tym chłoniaka Hodgkina) wynosiła 1,31 na 100 osobolat u pacjentów otrzymujących lenalidomid oraz 0,58 na 100 osobolat w grupie placebo (1,02 na 100 osobolat u pacjentów otrzymujących lenalidomid po ASCT i 0,60 na 100 osobolat u pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT). Częstość SPM w postaci guzów litych wynosiła 1,36 na 100 osobolat u pacjentów otrzymujących lenalidomid oraz 1,05 na 100 osobolat w grupie placebo (1,26 na 100 osobolat u pacjentów otrzymujących lenalidomid po ASCT i 0,60 na 100 osobolat u pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT). Przed rozpoczęciem stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po leczeniu z zastosowaniem dużych dawek melfalanu i ASCT należy uwzględnić ryzyko wystąpienia hematologicznego SPM. Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia lekarze powinni dokładnie oceniać z wykorzystaniem standardowych metod przesiewowych stosowanych w onkologii, czy u pacjentów nie występują drugie pierwotne nowotwory oraz wdrażać leczenie zgodnie ze wskazaniami. Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o ryzyku niskim lub pośrednim 1  Kariotyp Zmienne ze stanu początkowego, włączając w to złożone zmiany cytogenetyczne, związane są z progresją do ostrej białaczki szpikowej (AML) u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5q. W połączonej analizie wyników z dwóch badań klinicznych dotyczących stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o ryzyku niskim lub pośrednim 1, u pacjentów ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi istniało największe szacowane skumulowane ryzyko progresji do AML w ciągu 2 lat (38,6%). Szacowane ryzyko progresji w ciągu 2 lat do AML u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło 13,8% w porównaniu z 17,3% u pacjentów z delecją 5q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną. Ze względu na powyższe, nieznany jest stosunek korzyści do ryzyka dla lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi związanymi z delecją 5q oraz złożonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi.  Status genu TP53 U 20 do 25% pacjentów z MDS niższego ryzyka z delecją 5q występuje mutacja w obrębie genu TP53, która wiąże się z większym ryzykiem progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML). W analizie post-hoc danych z badania klinicznego (MDS-004) lenalidomidu w zespołach mielodysplastycznych z ryzykiem niskim lub pośrednim 1 szacowany wskaźnik progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (AML) wyniósł 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC- p53 (1% poziom odcięcia w odniesieniu do silnego barwienia jądra komórkowego, z wykorzystaniem immunochemicznego oznaczenia białka p53, jako wyznacznika mutacji w obrębie genu TP53) i 3,6% u pacjentów negatywnych w teście IHC-p53 (p=0,0038) (patrz punkt 4.8). Progresja do innych nowotworów u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza istnieje zidentyfikowane ryzyko rozwoju AML, nowotworów z komórek typu B i nieczerniakowego raka skóry. Drugie nowotwory pierwotne w przebiegu chłoniaka grudkowego W badaniu z udziałem pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (ang. indolent non-Hodgkin lymphoma, iNHL), w którym uczestniczyli także pacjenci z chłoniakiem grudkowym, nie zaobserwowano podwyższonego ryzyka SPM w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem w porównaniu z grupą otrzymującą schemat placebo z rytuksymabem. Hematologiczne SPM w postaci ostrej białaczki szpikowej (ang. AML – acute myeloid leukaemia) wystąpiły z częstością 0,29 na 100 osobolat w grupie otrzymującej skojarzenie lenalidomidu z rytuksymabem i 0,29 na 100 osobolat wśród pacjentów otrzymujących schemat placebo z rytuksymabem. Częstość występowania hematologicznych i litych SPM (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry) wynosiła 0,87 na 100 osobolat w grupie otrzymującej skojarzenie lenalidomidu z rytuksymabem i 1,17 na 100 osobolat wśród pacjentów otrzymujących schemat placebo z rytuksymabem, przy czym mediana czasu obserwacji wynosiła 30,59 miesiąca (zakres: 0,6–

NL/H/4082/004/IB/020

50,9 miesiąca). Przypadki nieczerniakowego raka skóry stanowią stwierdzone zagrożenie i obejmują przypadki raka płaskonabłonkowego skóry lub raka podstawnokomórkowego skóry. Pacjentów należy monitorować w kierunku SPM. Rozważając leczenie lenalidomidem, należy wziąć pod uwagę zarówno potencjalne korzyści ze stosowania lenalidomidu, jak i ryzyko związane z SPM. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów otrzymujących lenalidomid w leczeniu skojarzonym zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym śmiertelne): ostra niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby oraz mieszane cytolityczno-cholestatyczne zapalenie wątroby. Mechanizm ciężkiej, polekowej hepatotoksyczności pozostaje nieznany, jednak w niektórych przypadkach czynnikami ryzyka mogą być: wcześniejsze wirusowe zapalenie wątroby, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia i terapia antybiotykowa. Często zgłaszano występowanie nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby, zwykle bezobjawowych i ustępujących po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do wartości początkowych można rozważyć leczenie mniejszą dawką. Lenalidomid jest wydalany przez nerki. Istotne jest dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w celu uniknięcia nadmiernego zwiększenia stężenia leku we krwi, gdyż może to zwiększyć ryzyko hematologicznych działań niepożądanych lub hepatotoksyczności. Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby, zwłaszcza u pacjentów z przebytym lub obecnie istniejącym wirusowym zakażeniem wątroby albo lub w przypadku jednoczesnego stosowania lenalidomidu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zaburzają czynność wątroby. Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są podatni na zakażenia, w tym zapalenie płuc. Większą częstość zakażeń obserwowano po zastosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z NDMM niekwalifikujących się do przeszczepienia w porównaniu z leczeniem melfalanem, prednizonem i talidomidem (MPT) oraz u pacjentów z NDMM po ASCT, otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem w porównaniu z placebo. Zakażenia ≥3. stopnia występowały przy neutropenii u mniej niż 1/3 pacjentów. Pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka zakażenia należy uważnie monitorować. Wszystkich pacjentów należy poinformować o konieczności zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia pierwszych objawów zakażenia (tj. kaszel, gorączka itd.), co pozwoli na wczesne podjęcie leczenia i złagodzenie choroby. Reaktywacja zakażenia wirusowego U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkie przypadki reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Niektóre przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego zakończyły się zgonem. W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca prowadziła do wystąpienia rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez wirusa półpaśca lub ocznej postaci półpaśca, co wymagało tymczasowego wstrzymania lub przerwania podawania lenalidomidu i odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. U pacjentów przyjmujących lenalidomid, którzy byli w przeszłości zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B, rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach choroba postępowała do ostrej niewydolności wątroby, powodując przerwanie leczenia lenalidomidem i wprowadzenie odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. U pacjentów potwierdzonym zakażeniem HBV zaleca się konsultację z lekarzem z doświadczeniem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B.

NL/H/4082/004/IB/020

Należy zachować ostrożność podczas stosowania lenalidomidu u pacjentów z wcześniejszym zakażeniem HBV, w tym u pacjentów HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych. U tych pacjentów należy przez cały okres leczenia uważnie kontrolować, czy nie występują podmiotowe i przedmiotowe objawy czynnego zakażenia HBV. Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa W związku ze stosowaniem lenalidomidu notowano występowanie postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), włącznie z przypadkami zakończonymi zgonem. PML zgłaszano od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem. Zgłoszenia dotyczyły na ogół pacjentów, którzy otrzymywali jednocześnie deksametazon lub poddawani byli wcześniej chemioterapii o działaniu immunosupresyjnym. Należy regularnie monitorować stan pacjentów i uwzględniać możliwość PML w diagnostyce różnicowej w przypadku wystąpienia u nich nowych bądź zaostrzenia istniejących objawów neurologicznych albo przedmiotowych lub podmiotowych objawów dotyczących procesów poznawczych lub zachowania. Pacjentom należy również doradzić poinformowanie partnera lub opiekuna o otrzymywanym leczeniu, gdyż mogą oni zauważyć objawy, których pacjent sobie nie uświadamia. Ocena PML powinna opierać się na wynikach badania neurologicznego, badania mózgu rezonansem magnetycznym i badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC (JCV) z wykorzystaniem reakcji PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy) lub biopsji mózgu z badaniem obecności JCV w bioptacie mózgu. Ujemny wynik badania JCV techniką PCR nie wyklucza istnienia postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej. Jeśli nie można ustalić alternatywnego rozpoznania, wskazana może być dodatkowa obserwacja i ocena. U pacjentów z podejrzeniem PML konieczne jest wstrzymanie podawania lenalidomidu do czasu wykluczenia takiego rozpoznania. Jeśli jednak zostanie ono potwierdzone, stosowanie lenalidomidu należy definitywnie przerwać.  Pacjenci z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim Częstość przypadków nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) była większa wśród pacjentów w wieku >75 lat, ze szpiczakiem III stopnia (według międzynarodowego systemu stopniowania, ISS), sprawnością w skali ECOG ≥2 lub klirensem kreatyniny <60 ml/min, otrzymujących lenalidomid w terapii skojarzonej. U pacjentów należy uważnie ocenić zdolność do tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej, biorąc pod uwagę wiek, III stopień zaawansowania szpiczaka, sprawność w skali ECOG ≥2 lub klirens kreatyniny <60 ml/min (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zaćma U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem zgłaszano większą częstość zaćmy, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku pacjenta. Lenalidomide Sandoz zawiera laktozę i sód Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce twardej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Czynniki pobudzające erytropoezę lub inne środki, które mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, należy stosować ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem (patrz punkty 4.4 i 4.8). Doustne środki antykoncepcyjne Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. W badaniu in vitro na ludzkich hepatocytach lenalidomid w różnych badanych stężeniach nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Dlatego w przypadku

NL/H/4082/004/IB/020

stosowania lenalidomidu w monoterapii nie jest oczekiwana indukcja prowadząca do zmniejszonej skuteczności produktów leczniczych, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednak deksametazon o znanym słabym do umiarkowanego działaniu pobudzającym aktywność CYP3A4 prawdopodobnie wpływa również na inne enzymy i białka transportujące. Nie można wykluczyć, że w trakcie leczenia zmniejsza się skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). Warfaryna Jednoczesne wielokrotne podawanie lenalidomidu w dawce 10 mg nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warfaryny. Jednoczesne podanie warfaryny w pojedynczej dawce 25 mg nie wpływało na farmakokinetykę lenalidomidu. Jednak nie wiadomo, czy interakcja zachodzi w czasie stosowania klinicznego (jednoczesne leczenie deksametazonem). Deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem enzymów i jego wpływ na warfarynę nie jest znany. Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia warfaryny podczas leczenia. Digoksyna Jednoczesne stosowanie z lenalidomidem w dawce 10 mg raz na dobę zwiększało stężenie digoksyny w osoczu (pojedyncza dawka 0,5 mg) o 14% przy 90% CI (przedział ufności) [0,52%-28,2%]. Nie wiadomo, czy skutek będzie inny w praktyce klinicznej (większe dawki lenalidomidu i jednoczesne leczenie deksametazonem). Dlatego podczas leczenia lenalidomidem zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny. Statyny Istnieje zwiększone ryzyko rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania statyn i lenalidomidu, które może mieć charakter po prostu addytywny. W pierwszych tygodniach leczenia uzasadniona jest wzmożona kontrola kliniczna i laboratoryjna. Deksametazon Jednoczesne podawanie deksametazonu (40 mg raz na dobę) w dawce pojedynczej lub wielokrotnej nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu podawanego w dawce wielokrotnej (25 mg raz na dobę). Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) W warunkach in vitro lenalidomid jest substratem P-gp, ale nie jest jej inhibitorem. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek chinidyny (600 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora P-gp lub temsyrolimusu (25 mg), umiarkowanego inhibitora/substratu P-gp, nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu (25 mg). Jednoczesne podawanie lenalidomidu nie zmienia farmakokinetyki temsyrolimusu.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na właściwości teratogenne lenalidomid należy przepisywać z uwzględnieniem Programu zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.4), chyba że istnieją wiarygodne przesłanki, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję. Jeśli leczona lenalidomidem kobieta zajdzie w ciążę, leczenie trzeba przerwać, a pacjentkę skierować do specjalisty lub lekarza z doświadczeniem w teratologii w celu dokonania oceny i uzyskania porady. Jeśli partnerka mężczyzny leczonego lenalidomidem zajdzie w ciążę, należy skierować ją do specjalisty lub lekarza z doświadczeniem w teratologii w celu dokonania oceny i uzyskania porady. U ludzi lenalidomid w trakcie leczenia jest obecny w nasieniu w skrajnie małym stężeniu i staje się tam niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). Dla zachowania ostrożności i po uwzględnieniu szczególnych grup pacjentów z wydłużonym czasem eliminacji (np. w zaburzeniach czynności nerek), wszyscy pacjenci płci męskiej przyjmujący lenalidomid powinni stosować prezerwatywy w czasie leczenia, podczas przerwy

NL/H/4082/004/IB/020

w podawaniu leku i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje antykoncepcji. Ciąża Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady rozwojowe podobne do opisywanych po zastosowaniu talidomidu (patrz punkt 5.3). Ponieważ możliwe jest teratogenne działanie lenalidomidu, jego stosowanie w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lenalidomid przenika do mleka kobiecego. Z tego względu podczas leczenia lenalidomidem nie należy karmić piersią. Płodność W badaniach płodności na szczurach, którym podawano lenalidomid w dawkach do 500 mg/kg mc. (około 200 do 500 razy większych niż stosowane u ludzi dawki wynoszące, odpowiednio, 25 mg i 10 mg, na podstawie powierzchni ciała) nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność ani na toksyczność u rodziców.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lenalidomid ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano występowanie takich objawów, jak zmęczenie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia obwodowego i niewyraźne widzenie. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem Do określenia działań niepożądanych odnotowanych w badaniu CALGB 100104 zastosowano podejście zachowawcze. Działania niepożądane wymienione w tabeli 1 obejmowały zarówno zdarzenia po HDM/ASCT, jak i z okresu leczenia podtrzymującego. Druga analiza, w której zidentyfikowano zdarzenia występujące po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego wskazuje, że częstości podane w tabeli 1 mogą być większe niż faktycznie obserwowano podczas leczenia podtrzymującego. Działania niepożądane odnotowane w trakcie badania IFM 2005-02 obejmowały tylko okres leczenia podtrzymującego. Ciężkimi działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej (≥5%) podczas terapii podtrzymującej lenalidomidem niż podczas stosowaniu placebo, były:  zapalenie płuc (10,6%; termin złożony) w badaniu IFM 2005-02,  zakażenie płuc (9,4% [9,4% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]) w badaniu CALGB 100104. W badaniu IFM 2005-02 działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po zastosowaniu lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż po podaniu placebo, były: neutropenia (60,8%), zapalenie oskrzeli (47,4%), biegunka (38,9%), zapalenie nosa i gardła (34,8%), skurcze mięśni (33,4%), leukopenia (31,7%), astenia (29,7%), kaszel (27,3%), małopłytkowość (23,5%), zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit (22,5%) oraz gorączka (20,5%). W badaniu CALGB 100104 działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po zastosowaniu lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż po podaniu placebo, były: neutropenia (79,0% [71,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]), małopłytkowość (72,3% [61,6%]), biegunka (54,5% [46,4%]), wysypka (31,7% [25,0%]), zakażenie górnych dróg oddechowych (26,8% [26,8%]),

NL/H/4082/004/IB/020

zmęczenie (22,8% [17,9%]), leukopenia (22,8% [18,8%]) i niedokrwistość (21,0% [13,8%]). Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem W badaniu SWOG S0777 następujące ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z dożylnym bortezomibem i deksametazonem niż w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem:  niedociśnienie tętnicze (6,5%), zakażenie płuc (5,7%), odwodnienie (5,0%). Następujące działania niepożądane obserwowano częściej w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, niż w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem: zmęczenie (73,7%), neuropatia obwodowa (71,8%), małopłytkowość (57,6%), zaparcia (56,1%), hipokalcemia (50,0%). Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu Ciężkimi działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej (≥5%) podczas stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu (Rd i Rd18) niż po podaniu melfalanu, prednizonu i talidomidu (MPT), były:  zapalenie płuc (9,8%)  niewydolność nerek (w tym ostra) (6,3%). Działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po podaniu Rd lub Rd18 niż po podaniu MPT, były: biegunka (45,5%), zmęczenie (32,8%), ból pleców (32,0%), astenia (28,2%), bezsenność (27,6%), wysypka (24,3%), zmniejszony apetyt (23,1%), kaszel (22,7%), gorączka (21,4%) i skurcze mięśni (20,5%). Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) u pacjentów otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid, a następnie leczenie podtrzymujące lenalidomidem (MPR+R) albo melfalan, prednizon i lenalidomid, a następnie placebo (MPR+p) niż u pacjentów otrzymujących melfalan i prednizon i placebo, a następnie placebo (MPp+p). Były to:  gorączka neutropeniczna (6,0%)  niedokrwistość (5,3%). Działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po zastosowaniu schematu MPR+R lub MPR+p niż po zastosowaniu MPp+p, były: neutropenia (83,3%), niedokrwistość (70,7%), małopłytkowość (70,0%), leukopenia (38,8%), zaparcie (34,0%), biegunka (33,3%), wysypka (28,9%), gorączka (27,0%), obrzęki obwodowe (25,0%), kaszel (24,0%), zmniejszony apetyt (23,7%) i astenia (22,0%). Szpiczak mnogi: pacjenci, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia W dwóch kontrolowanych placebo badaniach III fazy 353 pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymywało lenalidomid z deksametazonem, a 351 pacjentów otrzymywało placebo z deksametazonem. Najcięższymi działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po podaniu lenalidomidu z deksametazonem niż po podaniu placebo z deksametazonem, były:  żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) (patrz punkt 4.4)  neutropenia 4. stopnia (patrz punkt 4.4). Działaniami niepożądanymi, które w badaniach klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego (MM-009 i MM-010) występowały częściej po podaniu lenalidomidu z deksametazonem niż po podaniu placebo z deksametazonem, były: zmęczenie (43,9%), neutropenia (42,2%), zaparcie (40,5%), biegunka (38,5%), kurcze mięśni (33,4%), niedokrwistość (31,4%), małopłytkowość (21,5%)

NL/H/4082/004/IB/020

i wysypka (21,2%). Zespoły mielodysplastyczne Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu określono na podstawie danych łącznie od 286 pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, uczestniczących w jednym badaniu II fazy i jednym badaniu III fazy (patrz punkt 5.1). W badaniu II fazy wszystkich 148 pacjentów otrzymywało lenalidomid. W podwójnie zaślepionej części badania III fazy 69 pacjentów otrzymywało lenalidomid w dawce 5 mg, 69 pacjentów lenalidomid w dawce 10 mg, a 67 pacjentów placebo. Większość działań niepożądanych występowała podczas pierwszych 16 tygodni leczenia lenalidomidem. Ciężkie działania niepożądane, to m.in.:  żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) (patrz punkt 4.4)  neutropenia 3. lub 4. stopnia, gorączka neutropeniczna oraz małopłytkowość 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 4.4). Najczęściej obserwowanymi w badaniu III fazy działaniami niepożądanymi, które występowały częściej w grupach otrzymujących lenalidomid niż w grupie kontrolnej, były: neutropenia (76,8%), małopłytkowość (46,4%), biegunka (34,8%), zaparcie (19,6%), nudności (19,6%), świąd (25,4%), wysypka (18,1%), zmęczenie (18,1%) i skurcze mięśni (16,7%). Chłoniak z komórek płaszcza Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza określono na podstawie danych od 254 pacjentów biorących udział w randomizowanym, kontrolowanym badaniu II fazy MCL-002 (patrz punkt 5.1). Ponadto do tabeli 3 włączono działania niepożądane z uzupełniającego badania MCL-001. Ciężkimi działaniami niepożądanymi, które w badaniu MCL-002 obserwowano częściej (różnica ≥2 punktów procentowych) w grupie otrzymującej lenalidomid niż w grupie kontrolnej, były:  neutropenia (3,6%)  zatorowość płucna (3,6%)  biegunka (3,6%). Najczęściej obserwowanymi w badaniu MCL-002 działaniami niepożądanymi, które występowały częściej w grupie otrzymującej lenalidomid niż w grupie kontrolnej, były: neutropenia (50,9%), niedokrwistość (28,7%), biegunka (22,8%), zmęczenie (21,0%), zaparcie (17,4%), gorączka (16,8%) i wysypka (w tym alergiczne zapalenie skóry) (16,2%). W badaniu MCL-002 stwierdzono widoczne, ogólne zwiększenie liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza przed rozpoczęciem leczenia istnieje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów u pacjentów otrzymujących lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (39,5%) oraz 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1). W trakcie 1. cyklu przerwano leczenie u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid i u 1/28 (4%) pacjenta z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia w 1. cyklu u pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid były działania niepożądane (7/11 [64%]). Duży rozmiar guza zdefiniowano jako co najmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm. Chłoniak grudkowy Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym opiera się na danych pochodzących od 294 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy III z grupą kontrolną, NHL-007. W tabeli 5 uwzględniono ponadto działania niepożądane pochodzące z badania uzupełniającego NHL-008.

NL/H/4082/004/IB/020

Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu NHL-007 obserwowano najczęściej (z różnicą co najmniej 1 punktu procentowego) w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem w porównaniu z grupą otrzymującą schemat placebo z rytuksymabem, to:

• gorączka neutropeniczna (2,7%),
• zatorowość płucna (2,7%),
• zapalenie płuc (2,7%). W badaniu NHL-007 do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem niż w grupie otrzymującej schemat placebo z rytuksymabem (z różnicą częstości między grupami wynoszącą co najmniej 2%) należały: neutropenia (58,2%), biegunka (30,8%), leukopenia (28,8%), zaparcie (21,9%), kaszel (21,9%) i zmęczenie (21,9%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych lenalidomidem przedstawiono niżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie z malejącym nasileniem. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poniższej tabeli działania niepożądane włączono do odpowiedniej kategorii zgodnie z największą częstością odnotowaną w którymkolwiek z głównych badań klinicznych. Tabelaryczne podsumowanie działań, które wystąpiły podczas monoterapii szpiczaka mnogiego W poniższej tabeli przedstawiono dane zebrane podczas badań u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim po ASCT, otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym. Danych nie korygowano względem dłuższego czasu trwania leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid, kontynuowanego do wystąpienia progresji choroby w porównaniu z grupami placebo w głównych badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1). Tabela 1

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym

Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Wszystkie działania niepożądane / częstość Bardzo często Zapalenia płuc◊,a, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie z neutropenią, zapalenie oskrzeli◊, grypa◊, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit◊, zapalenie zatok, zapalenie nosa i gardła, zapalenie błony śluzowej nosa Często Zakażenie◊, zakażenie dróg moczowych◊,*, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie płuc◊

Działania niepożądane stopnia 3.-4. / częstość Bardzo często Zapalenie płuc◊,a, zakażenie z neutropenią Często Posocznica◊,b, bakteremia, zakażenie płuc◊, bakteryjne zakażenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli◊, grypa◊, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit◊, półpasiec◊, zakażenie◊

Często Zespół mielodysplastyczny◊,* Bardzo często Neutropenia˄,◊, gorączka

Bardzo często Neutropenia˄,◊, gorączka NL/H/4082/004/IB/020

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

neutropeniczna ˄,◊, małopłytkowość ˄,◊, niedokrwistość, leukopenia◊, limfopenia

neutropeniczna ˄,◊, małopłytkowość ˄,◊, niedokrwistość, leukopenia◊, limfopenia

Bardzo często Hipokaliemia Bardzo często Parestezje

Często Pancytopenia◊ Często Hipokaliemia, odwodnienie Często Ból głowy

Często Neuropatia obwodowac Często Zatorowość płucna◊,* Bardzo często Kaszel

Często Zakrzepica żył głębokich ˄,◊,d Często Duszność◊

Często Duszność◊, katar Bardzo często Biegunka, zaparcie, ból brzucha, nudności Często Wymioty, ból w nadbrzuszu Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Bardzo często Wysypka, suchość skóry Bardzo często Skurcze mięśni

Często Biegunka, wymioty, nudności

Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Wysypka, świąd

Często Ból mięśni, bóle mięśniowoszkieletowe Zaburzenia ogólne i stany Bardzo często Często w miejscu podania Zmęczenie, astenia, gorączka Zmęczenie, astenia ◊ Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w trakcie badań klinicznych u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych * Dotyczy tylko ciężkich polekowych działań niepożądanych. ^ Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” w punkcie 4.8 a Złożony termin „zapalenie płuc” obejmujący następujące terminy preferowane (PT, ang. Preferred Terms): odoskrzelowe zapalenie płuc, zapalenie płuc płatowe, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Klebsiella pneumoniae, zapalenie płuc wywołane przez Legionella pneumophila, mykoplazmowe zapalenie płuc, pneumokokowe zapalenie płuc, paciorkowcowe zapalenie płuc, wirusowe zapalenie płuc, zaburzenia dotyczące płuc, zapalenie płuc b Złożony termin „posocznica” obejmuje następujące terminy (poziom Preferred Terms): posocznica bakteryjna, posocznica pneumokokowa, wstrząs septyczny, posocznica gronkowcowa Złożony termin „neuropatia obwodowa” obejmuje następujące terminy (poziom Preferred Terms): neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, polineuropatia. d Złożony termin „zakrzepica żył głębokich” obejmuje następujące terminy (poziom Preferred Terms):

NL/H/4082/004/IB/020

zakrzepica żył głębokich, zakrzepica, zakrzepica żylna. Tabelaryczne podsumowanie działań, które wystąpiły podczas skojarzonego leczenia szpiczaka mnogiego W poniższej tabeli przedstawiono dane zebrane podczas badań u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących leczenie skojarzone. Danych nie korygowano względem dłuższego czasu trwania leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid, kontynuowanego do wystąpienia progresji choroby w porównaniu z grupami otrzymującymi leki porównawcze w głównych badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1). Tabela 2

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, deksametazonem lub z melfalanem i prednizonem

Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Wszystkie działania niepożądane / częstość

Działania niepożądane stopnia 3.-4. / częstość

Bardzo często Zapalenie płuc◊,◊◊, zakażenie górnych dróg oddechowych◊, zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie nosa i gardła, zapalenie gardła, zapalenie oskrzeli◊, zapalenie błony śluzowej nosa

Często Zapalenie płuc◊,◊◊, zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie tkanki łącznej◊, posocznica◊,◊◊, zakażenie płuc◊◊, zapalenie oskrzeli◊, zakażenie dróg oddechowych◊◊, zakażenie dróg moczowych◊◊, zakaźne zapalenie jelita grubego i okrężnicy

Często Posocznica◊,◊◊, zakażenie płuc◊◊, zakażenie dróg moczowych◊◊, zapalenie zatok◊ Niezbyt często Rak podstawnokomórkowy˄,◊, rak kolczystokomórkowy skóry˄,◊,*

Bardzo często Neutropenia˄,◊, ◊◊, małopłytkowość˄,◊, ◊◊, niedokrwistość◊, zaburzenia krwotoczne˄, leukopenia, limfopenia Często Gorączka neutropeniczna˄,◊, pancytopenia◊ Niezbyt często Hemoliza, autoimmunologiczna

Często Ostra białaczka szpikowa◊, zespół mielodysplastyczny◊, rak kolczystokomórkowy skóry ˄,◊,**

Niezbyt często Ostra białaczka limfoblastyczna z komórek T◊, rak podstawnokomórkowy˄,◊, zespół rozpadu guza Bardzo często Neutropenia˄,◊, ◊◊, małopłytkowość˄,◊, ◊◊, niedokrwistość◊, leukopenia, limfopenia Często Gorączka neutropeniczna ˄,◊, pancytopenia◊, niedokrwistość hemolityczna Niezbyt często Nadkrzepliwość, koagulopatia

NL/H/4082/004/IB/020

Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego

niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość hemolityczna Niezbyt często Nadwrażliwość ˄ Często Niedoczynność tarczycy Bardzo często Hipokaliemia◊,◊◊, hiperglikemia, hipoglikemia, hipokalcemia◊, hiponatremia◊, odwodnienie◊◊, zmniejszenie apetytu◊◊, zmniejszenia masy ciała Często Hipomagnezemia, hiperurykemia, hiperkalcemia+ Bardzo często Depresja, bezsenność Niezbyt często Utrata libido Bardzo często Neuropatie obwodowe ◊◊, parestezje, zawroty głowy◊◊, drżenie, zaburzenia smaku, ból głowy Często Ataksja, zaburzenia równowagi, omdlenie◊◊, neuralgia, dyzestezja

Zaburzenia oka

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często Zaćma, niewyraźne widzenie Często Zmniejszona ostrość wzroku Często Głuchota (w tym niedosłuch), szum w uszach Często Kołatanie przedsionków◊,◊◊, bradykardia Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca, wydłużenie odstępu QT, trzepotanie przedsionków, dodatkowe skurcze komorowe Bardzo często Żylne zdarzenia zakrzepowozatorowe^, głównie zakrzepica żył głębokich i zator płucny˄,◊ ◊◊ , niedociśnienie tętnicze◊◊

Często Hipokaliemia◊,◊◊, hiperglikemia, odwodnienie, hipokalcemia◊, cukrzyca◊, hipofosfatemia, hiponatremia◊, hiperurykemia, dna moczanowa, odwodnienie◊◊, zmniejszenie apetytu◊◊, zmniejszenia masy ciała Często Depresja, bezsenność

Bardzo często Neuropatie obwodowe◊◊ Często Udar naczyniowy mózgu◊, zawroty głowy◊◊, omdlenie◊◊, neuralgia Niezbyt często Krwotok śródczaszkowy˄, przemijający napad niedokrwienny, niedokrwienie mózgu Często Zaćma Niezbyt często Utrata wzroku

Często Zawał mięśnia sercowego (w tym ostry)˄,◊, kołatanie przedsionków◊,◊◊, zastoinowa niewydolność serca◊, tachykardia, niewydolność serca◊,◊◊, niedokrwienie mięśnia sercowego◊ Bardzo często Żylne zdarzenia zakrzepowozatorowe^, głównie zakrzepica żył głębokich i zator płucny˄,◊,◊◊ NL/H/4082/004/IB/020

Często Nadciśnienie tętnicze, wybroczyny˄

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Duszność◊,◊◊, krwawienie z nosa˄, kaszel Często Zaburzenia głosu Bardzo często Biegunka◊,◊◊, zaparcie◊, ból brzucha◊◊, nudności, wymioty◊◊, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Często Zapalenie naczyń, niedociśnienie tętnicze◊◊, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często Niedokrwienie, niedokrwienie obwodowe, śródczaszkowe, zakrzepowe zapalenie zatok żylnych czaszki Często Ostre wyczerpanie oddechowe◊, duszność◊,◊◊, ból opłucnowy◊◊, niedotlenienie◊◊ Często Krwawienie z przewodu pokarmowego^,◊,◊◊, niedrożność jelita cienkiego◊◊, biegunka◊◊, zaparcie◊, ból brzucha◊◊, nudności, wymioty◊◊

Często Krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z odbytnicy, krwotok z guzków krwawniczych, krwotok z wrzodu trawiennego i krwawienie z dziąseł)˄, ◊◊, zaburzenia połykania

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często Zapalenie okrężnicy, zapalenie kątnicy Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Często Uszkodzenie komórek wątroby◊◊, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby◊, hiperbilirubinemia

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często Zastój żółci◊, hepatotoksyczność, uszkodzenie komórek wątroby◊◊, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby◊, Niezbyt często Niewydolność wątroby˄

Niezbyt często Niewydolność wątroby˄ Bardzo często Wysypki◊◊, świąd

Często Wysypki◊◊

Często Pokrzywka, nadmierne pocenie się, suchość skóry, nadmierna

Niezbyt często Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami NL/H/4082/004/IB/020

pigmentacja skóry, wyprysk, rumień

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi◊◊, odbarwienie skóry, reakcja fotowrażliwości Bardzo często Osłabienie mięśni◊◊, skurcze mięśni, bóle kostne◊, dyskomfort oraz bóle mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej (w tym ból pleców◊,◊◊), ból kończyny, ból mięśni, ból stawów◊ Często Obrzęk stawów Bardzo często Niewydolność nerek (w tym ostra) ◊,◊◊

układowymi◊◊

Często Osłabienie mięśni◊◊, bóle kostne◊, Skurcze mięśni, bóle kostne◊, dyskomfort oraz bóle mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej (w tym ból pleców◊,◊◊) Niezbyt często Obrzęk stawów Niezbyt często Martwica kanalików nerkowych

Często Krwiomocz^, zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu Niezbyt często Nabyty zespół Fanconiego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często Zaburzenia wzwodu Bardzo często Zmęczenie◊,◊◊, obrzęk (w tym obrzęki obwodowe), gorączka◊,◊◊, astenia, choroba grypopodobna (w tym gorączka, kaszel, ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból głowy i dreszcze)

Bardzo często Zmęczenie◊,◊◊ Często Obrzęki obwodowe, gorączka◊,◊◊, astenia

Często Ból w klatce piersiowej◊,◊◊, letarg Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Często Zwiększone stężenie białka C-reaktywnego Urazy, zatrucia i powikłania Często po zabiegach Upadki, stłuczenie˄ ^ Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” w punkcie 4.8. ◊ Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w trakcie badań klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem lub melfalanem i prednizonem ◊◊ Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych u pacjentów z NDMM,

NL/H/4082/004/IB/020

którzy otrzymywali lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Dotyczy tylko ciężkich polekowych działań niepożądanych. * Przypadki raka kolczystokomórkowego skóry zgłaszano w badaniach klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów ze szpiczakiem podczas stosowania lenalidomidu z deksametazonem w porównaniu z kontrolami ** Przypadki raka kolczystokomórkowego skóry zgłaszano w badaniach klinicznych u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem podczas stosowania lenalidomidu z deksametazonem w porównaniu z kontrolami

+

Tabelaryczne podsumowanie dla monoterapii Poniższe tabele przedstawiają dane pochodzące z głównych badań, w których stosowano lenalidomid w monoterapii zespołów mielodysplastycznych i chłoniaka z komórek płaszcza. Tabela 3

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi #

Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe

Wszystkie działania niepożądane / częstość Bardzo często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊

Bardzo często Małopłytkowość˄,◊, neutropenia˄,◊, niedokrwistość◊, leukopenia

Bardzo często Niedoczynność tarczycy Bardzo często Zmniejszenie apetytu Często Przeładowanie żelazem, zmniejszenie masy ciała Bardzo często Zawroty głowy, ból głowy Często Parestezje

Często Nadciśnienie tętnicze, krwiak

Działania niepożądane stopnia 3.-4. / częstość Bardzo często Zapalenie płuc◊ Często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie oskrzeli Bardzo często Małopłytkowość˄,◊, neutropenia˄,◊, niedokrwistość◊, leukopenia Często Gorączka neutropeniczna˄,◊ Często Hiperglikemia◊, zmniejszenie apetytu

Często Zmiany nastroju◊,~

Często Ostry zawał mięśnia sercowego˄,◊, kołatanie przedsionków◊, niewydolność serca◊ Często Żylne zdarzenia zakrzepowozatorowe, głównie zakrzepica NL/H/4082/004/IB/020

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często Krwawienie z nosa˄ Bardzo często Biegunka◊, ból brzucha (w tym ból w nadbrzuszu), nudności, wymioty, zaparcie Często Suchość w jamie ustnej, niestrawność Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Bardzo często Wysypki, suchość skóry, świąd Bardzo często Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe (w tym ból pleców◊ i ból kończyn), ból stawów, ból mięśni Bardzo często Zmęczenie, obrzęki obwodowe, choroba grypopodobna (w tym gorączka, kaszel, zapalenie gardła, ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból głowy)

żył głębokich i zator płucny˄,◊

Często Biegunka◊, nudności, ból zęba

Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Wysypki, świąd Często Ból pleców◊

Często Niewydolność nerek◊ Często Gorączka

Urazy, zatrucia i powikłania Często po zabiegach Upadki ^ Patrz “Opis wybranych działań niepożądanych” w punkcie 4.8. ◊ Działania niepożądane zgłaszano jako ciężkie w badaniach klinicznych dotyczących zespołów mielodysplastycznych. ~ Zmiany nastroju zgłaszano jako częste ciężkie działanie niepożądane w badaniu III fazy dotyczącym zespołów mielodysplastycznych; nie odnotowano działania stopnia 3. lub 4. Zastosowany algorytm włączenia do ChPL: wszystkie działania niepożądane wychwycone przez algorytm dla badania III fazy zostają włączone do ChPL dla UE. W odniesieniu do tych działań niepożądanych podjęto dodatkowe sprawdzenie częstości z zastosowaniem algorytmu dla badania II fazy. Jeśli częstość danego działania w badaniu II fazy była większa niż w badaniu III fazy, działanie to włączano do ChPL dla UE i przypisywano mu częstość, z jaką było zgłaszane w badaniu II fazy. # Algorytm zastosowany dla zespołów mielodysplastycznych:  Badanie III fazy dotyczące zespołów mielodysplastycznych (w podwójnie zaślepionej populacji, różnica między lenalidomidem w dawce 5 mg /10 mg a placebo według początkowego schematu dawkowania, występująca u co najmniej 2 osób) o Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane występujące z częstością ≥5% w grupie otrzymującej lenalidomid i ≥2% różnica w odsetku między grupą lenalidomidu a grupą placebo. o Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane stopnia 3. lub 4 u 1% uczestników otrzymujących lenalidomid i ≥1% różnica w odsetku między grupą lenalidomidu a grupą placebo. o Wszystkie związane z leczeniem ciężkie działania niepożądane u 1% osób otrzymujących lenalidomid i ≥1% różnica w odsetku między grupą lenalidomidu a grupą placebo.

NL/H/4082/004/IB/020

 Badanie II fazy dotyczące zespołów mielodysplastycznych o Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane występujące z częstością ≥5% w grupie lenalidomidu. o Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane stopnia 3. lub 4 występujące z częstością 1% w grupie lenalidomidu. o Wszystkie związane z leczeniem ciężkie działania niepożądane występujące z częstością 1% w grupie lenalidomidu. Tabela 4

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, leczonych lenalidomidem

Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe

Wszystkie działania niepożądane / częstość Bardzo często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zakażenia nosa i gardła, zapalenie płuc◊ Często Zapalenie zatok Często Zaostrzenie objawów choroby (tumour flare reaction) Bardzo często Małopłytkowość˄, neutropenia˄,◊, leukopenia◊, niedokrwistość◊ Często Gorączka neutropeniczna˄,◊ Bardzo często Zmniejszenie apetytu, zmniejszenie masy ciała, hipokaliemia Często Odwodnienie◊ Często Bezsenność Często Zaburzenia smaku, ból głowy, neuropatia obwodowa Często Zawroty głowy pochodzenia obwodowego

Często Niedociśnienie tętnicze◊

Działania niepożądane stopnia 3.-4. / częstość Często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie płuc◊

Często Zaostrzenie objawów choroby (tumour flare reaction), rak kolczystokomórkowy skóry˄,◊, rak podstawnokomórkowy˄,◊ Bardzo często Małopłytkowość˄, neutropenia˄,◊, niedokrwistość◊ Często Gorączka neutropeniczna˄,◊, leukopenia◊ Często Odwodnienie◊, hiponatremia, hipokalcemia

Często Obwodowa neuropatia czuciowa, letarg

Często Zawał mięśnia sercowego (w tym ostry)˄,◊, niewydolność serca Często Zakrzepica żył głębokich◊, zator płucny˄,◊, niedociśnienie tętnicze◊ NL/H/4082/004/IB/020

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często Duszność◊

Często Duszność◊

Bardzo często Biegunka, nudności◊, wymioty◊, zaparcie

Często Biegunka◊, ból brzucha◊, zaparcie

Często Ból brzucha◊ Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Bardzo często Wysypki (w tym alergiczne zapalenie skóry), świąd Często Nocne poty, suchość skóry Bardzo często Skurcze mięśni, ból pleców Często Ból stawów, ból kończyn, osłabienie mięśni◊ Bardzo często Zmęczenie, astenia◊, obrzęki obwodowe, choroba grypopodobna (w tym gorączka◊, kaszel)

Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Wysypki

Często Ból pleców, osłabienie mięśni◊, ból stawów, ból kończyn

Często Niewydolność nerek◊ Często Gorączka◊, astenia◊, zmęczenie

Często Dreszcze ^ Patrz “Opis wybranych działań niepożądanych” w punkcie 4.8. ◊ Działania niepożądane zgłaszano jako ciężkie w badaniach klinicznych dotyczących chłoniaka z komórek płaszcza. Dla chłoniaka z komórek płaszcza zastosowano algorytm:  Kontrolowane badanie II fazy dotyczące chłoniaka z komórek płaszcza o Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane występujące z częstością ≥5% w grupie otrzymującej lenalidomid i ≥2% różnica w odsetku między grupą lenalidomidu a grupą kontrolną. o Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane stopnia 3. lub 4. występujące u ≥1% uczestników otrzymujących lenalidomid i ≥1% różnica w odsetku między grupą lenalidomidu a grupą kontrolną. o Wszystkie związane z leczeniem ciężkie działania niepożądane występujące u ≥1% osób otrzymujących lenalidomid i ≥1% różnica w odsetku między grupą lenalidomidu a grupą kontrolną.  Jednoramienne badanie II fazy dotyczące chłoniaka z komórek płaszcza o Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane występujące u ≥5% uczestników. o Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane stopnia 3. lub 4. występujące u ≥2 uczestników. o Wszystkie związane z leczeniem ciężkie działania niepożądane występujące u ≥2 uczestników. Tabelaryczne zestawienie dla leczenia skojarzonego w FL Poniższa tabela zawiera dane zgromadzone w czasie głównych badań (NHL-007 i NHL-008) z

NL/H/4082/004/IB/020

zastosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym. Tabela 5

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakiem grudkowym otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z rytuksymabem

Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Wszystkie działania niepożądane / częstość Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych Często Zapalenie płuc◊ , grypa, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zakażenie układu moczowego Bardzo często Reakcja typu „tumour flare”^

Działania niepożądane stopnia 3.-4. / częstość Często Zapalenie płuc◊, posocznica◊, zakażenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie zatok, zapalenie układu moczowego, zapalenie tkanki łącznej◊ Często Rak podstawnokomórkowy˄,◊

Często Rak płaskonabłonkowy skóry◊,^ ,+

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Neutropenia^,◊, niedokrwistość◊, trombocytopenia^, leukopenia**, limfopenia***

Bardzo często Zmniejszone łaknienie, hipokaliemia Często Hipofosfatemia, odwodnienie Często Depresja, bezsenność Bardzo często Ból głowy, zawroty głowy Często Czuciowa neuropatia obwodowa, zaburzenia smaku Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca◊ Często Niedociśnienie tętnicze

Bardzo często Neutropenia^,◊ Często Niedokrwistość◊, trombocytopenia^, gorączka neutropeniczna◊, pancytopenia, leukopenia**, limfopenia*** Często Odwodnienie, hiperkalcemia◊, hipokaliemia, hipofosfatemia, hiperurykemia

Często Omdlenie

Bardzo często Duszność◊, kaszel

Często Zatorowość płucna^,◊, niedociśnienie tętnicze Często Duszność◊

Często Ból jamy ustnej i gardła, zaburzenia głosu Bardzo często

Często NL/H/4082/004/IB/020

Ból brzucha◊, biegunka, zaparcie, nudności, wymioty, niestrawność

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Badania diagnostyczne

Często Ból w nadbrzuszu, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej Bardzo często Wysypka*, świąd Często Sucha skóra, poty nocne, rumień Bardzo często Kurcze mięśni, ból pleców, ból stawów Często Ból kończyny, osłabienie mięśni, ból mięśniowoszkieletowy, ból mięśni, ból szyi Bardzo często Gorączka, zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy

Ból brzucha◊, biegunka, zaparcie, zapalenie jamy ustnej

Często Wysypka*, świąd

Często Osłabienie mięśni, ból szyi

Często Ostra niewydolność nerek◊ Często Zmęczenie, astenia

Często Złe samopoczucie, dreszcze Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej

Często Zmniejszenie masy ciała, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. Algorytm stosowany przy chłoniaku grudkowym: Badanie fazy III z grupą kontrolną: o Niepożądane działania leku w badaniu NHL-007 – wszystkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem u ≥ 5,0% pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem z częstością (%) o co najmniej 2,0% wyższą w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z grupą kontrolną (populacja oceny bezpieczeństwa). o Niepożądane działania leku stopnia 3./4. w badaniu NHL-007 – wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3./4. wywołane leczeniem u co najmniej 1,0% pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem z częstością o co najmniej 1,0% wyższą w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z grupą kontrolną o (populacja oceny bezpieczeństwa). o Ciężkie niepożądane działania leku w badaniu NHL-007 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem u co najmniej 1,0% pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem z częstością o co najmniej 1,0% wyższą w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem w porównaniu

NL/H/4082/004/IB/020

z grupą kontrolną (populacja oceny bezpieczeństwa). Badanie bez grupy kontrolnej FL – badanie fazy III: o Niepożądane działania leku w badaniu NHL-008 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem u ≥ 5,0% pacjentów. o Niepożądane działania leku stopnia 3./4. w badaniu NHL-008 – wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3./4. wywołane leczeniem zgłoszone u ≥ 1,0% pacjentów. o Ciężkie niepożądane działania leku w badaniu NHL-008 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem zgłoszone u ≥ 1,0% pacjentów. ◊ Zdarzenia niepożądane zgłoszone jako ciężkie w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chłoniakiem grudkowym. + Dotyczy wyłącznie ciężkich działań niepożądanych leku. * Termin „wysypka” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): wysypka i wysypka plamistogrudkowa. ** Termin „leukopenia” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): leukopenia i zmniejszenie liczby białych krwinek. *** Termin „limfopenia” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych zgłaszanych w okresie po wprowadzeniu lenalidomidu do obrotu Oprócz wymienionych już działań niepożądanych odnotowanych w trakcie głównych badań klinicznych, w poniższej tabeli wymieniono działania zgłaszane po wprowadzeniu lenalidomidu do obrotu. Tabela 6

Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych lenalidomidem w okresie po wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia immunologiczne

Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit

Wszystkie działania niepożądane / częstość Częstość nieznana Zakażenia wirusowe, w tym półpasiec i reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Działania niepożądane stopnia 3.-4. / częstość Częstość nieznana Zakażenia wirusowe, w tym półpasiec i reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Rzadko Zespół rozpadu guza

Częstość nieznana Nabyta hemofilia Rzadko Reakcja anafilaktyczna^

Rzadko Reakcja anafilaktyczna^

Częstość nieznana Odrzucenie przeszczepionego narządu Często Nadczynność tarczycy Niezbyt często Nadciśnienie płucne

Rzadko Nadciśnienie płucne Częstość nieznana Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych Częstość nieznana Zapalenie trzustki, perforacja przewodu pokarmowego (w tym perforacja uchyłka, jelita NL/H/4082/004/IB/020

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Częstość nieznana Ostra niewydolność wątroby˄, toksyczne zapalenie wątroby˄, cytolityczne zapalenie wątroby˄, cholestatyczne zapalenie wątroby˄, mieszane cytolityczno/cholestatyczne zapalenie wątroby˄

cienkiego i grubego)˄ Częstość nieznana Ostra niewydolność wątroby˄, toksyczne zapalenie wątroby˄

Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona˄, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka˄

^ Patrz “Opis wybranych działań niepożądanych” w punkcie 4.8.

Częstość nieznana Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)˄

Opis wybranych działań niepożądanych Teratogenność Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady rozwojowe podobne do opisywanych po zastosowaniu talidomidu (patrz punkty 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można oczekiwać jego działania teratogennego u ludzi. Neutropenia i małopłytkowość  Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący lenalidomid w leczeniu podtrzymującym W badaniu CALGB 100104 i badaniu IFM 2005-02 lenalidomid w leczeniu podtrzymującym po ASCT częściej niż placebo powodował neutropenię 4. stopnia (odpowiednio, 32,1% vs. 26,7% [16,1% vs. 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] i 16,4% vs. 0,7%). Związane z leczeniem działania niepożądane w postaci neutropenii spowodowały przerwanie leczenia lenalidomidem u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-02. W obu badaniach gorączka neutropeniczna 4. stopnia występowała z taką samą częstością w grupach otrzymujących podtrzymujące leczenie lenalidomidem i w grupach placebo (odpowiednio, 0,4% vs. 0,5% [0,4% vs. 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% vs. 0% w badaniu IFM 2005-02). W badaniu CALGB 100104 i badaniu IFM 2005-02 lenalidomid w leczeniu podtrzymującym po ASCT częściej niż placebo powodował małopłytkowość 3. lub 4. stopnia (odpowiednio, 37,5% vs. 30,3% [17,9% vs. 4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] i 13,0% vs. 2,9%). Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem W badaniu SWOG S0777 neutropenię 4. stopnia obserwowano w grupie otrzymującej schemat RVd w mniejszym stopniu niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 2,7% vs. 5,9%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością w grupie otrzymującej schemat RVd i grupie otrzymującej schemat Rd (odpowiednio 0,0% vs. 0,4%). 

NL/H/4082/004/IB/020

Małopłytkowość 3. lub 4. stopnia obserwowano w większym stopniu w grupie otrzymującej schemat RVd niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 17,2% vs. 9,4%). Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem wiąże się z mniejszą częstością neutropenii 4. stopnia (8,5% w grupach otrzymujących Rd i Rd18 w porównaniu z 15% w grupie otrzymującej MPT). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% w grupach Rd i Rd18 i 0,7% w grupie MPT). 

U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem wiąże się z mniejszą częstością małopłytkowości 3. i 4. stopnia (8,1% w grupach otrzymujących Rd i Rd18 w porównaniu z 11% w grupie otrzymującej MPT). Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem wiąże się z większą częstością neutropenii 4. stopnia (34,1% w grupach otrzymujących MPR+R/MPR+p w porównaniu z 7,8% w grupie otrzymującej MPp+p). Obserwowano częstsze występowanie gorączki neutropenicznej 4. stopnia (1,7% w grupach otrzymujących MPR+R/MPR+p w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej MPp+p).



U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem wiąże się z częstszym występowaniem małopłytkowości 3. i 4. stopnia (40,4% w grupach otrzymujących MPR+R/MPR+p w porównaniu z 13,7% w grupie otrzymującej MPp+p).  Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia U pacjentów ze szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 4. stopnia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu z 0,6% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% u pacjentów otrzymujących lenalidomid z deksametazonem i 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). U pacjentów ze szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem jest związane z częstszym występowaniem małopłytkowości 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i 1,4% u pacjentów otrzymujących lenalidomid z deksametazonem i odpowiednio 2,3% i 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon).  Pacjenci z zespołami mielodysplastycznymi U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia (74,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 14,9% u pacjentów otrzymujących placebo w badaniu fazy III). Epizody gorączki neutropenicznej 3. lub 4. stopnia obserwowano u 2,2% pacjentów leczonych lenalidomidem i u 0,0% pacjentów przyjmujących placebo. Leczenie lenalidomidem wiąże się z częstszym występowaniem małopłytkowości 3. lub 4. stopnia (37% u pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo w badaniu fazy III).  Pacjenci z chłoniakiem z komórek płaszcza U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie lenalidomidem wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia (43,7% u pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 33,7% w grupie kontrolnej w badaniu fazy II). Epizody gorączki neutropenicznej 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6,0% pacjentów otrzymujących lenalidomid i u 2,4% pacjentów w grupie kontrolnej.  Pacjenci z chłoniakiem grudkowym Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem w chłoniaku grudkowym wiąże się z większym

NL/H/4082/004/IB/020

odsetkiem występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (odpowiednio 50,7% w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem i 12,2% w grupie otrzymującej schemat placebo z rytuksymabem). Wszystkie przypadki neutropenii 3. lub 4. stopnia ustępowały po przerwaniu podawania produktu leczniczego, zmniejszeniu dawki i (lub) leczeniu wspomagającym z zastosowaniem czynników wzrostu. Ponadto rzadko obserwowano gorączkę neutropeniczną (2,7% wśród pacjentów leczonych skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem i 0,7% wśród pacjentów otrzymujących schemat placebo z rytuksymabem). Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem wiąże się także z większą częstością występowania trombocytopenii 3. lub 4. stopnia (odpowiednio 1,4% w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem i 0% w grupie otrzymującej schemat placebo z rytuksymabem). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej wiąże się ze stosowaniem leczenia skojarzonego lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i, w mniejszym stopniu, u pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem albo lenalidomidem w monoterapii pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie czynników pobudzających erytropoezę lub zakrzepica żył głębokich w wywiadzie również mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów. Zawał mięśnia sercowego U pacjentów przyjmujących lenalidomid, zwłaszcza pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka, zgłaszano zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia krwotoczne Zaburzenia krwotoczne wymienione są w kilku klasach układów i narządów: w zaburzeniach krwi i układu chłonnego, zaburzeniach układu nerwowego (krwotok śródczaszkowy), zaburzeniach układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (krwawienie z nosa), zaburzeniach żołądka i jelit (krwawienie dziąseł, krwotok z guzków krwawniczych, krwotok z odbytu), zaburzeniach nerek i dróg moczowych (krwiomocz), urazach, zatruciach i powikłaniach po zabiegach (stłuczenie) oraz w zaburzeniach naczyniowych (wybroczyny). Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczyniowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym SJS, TEN i DRESS. W literaturze opisano możliwość krzyżowej reakcji między lenalidomidem i talidomidem. Pacjentom, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka związana z leczeniem talidomidem, nie należy podawać lenalidomidu (patrz punkt 4.4). Drugie pierwotne nowotwory Drugie pierwotne nowotwory, obejmujące głównie podstawnokomórkowe lub kolczystokomórkowe raki skóry, występowały w porównaniu z grupami kontrolnymi w badaniach klinicznych u leczonych uprzednio lenalidomidem i deksametazonem pacjentów ze szpiczakiem. Ostra białaczka szpikowa  Szpiczak mnogi U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po HDM/ASCT obserwowano w badaniach klinicznych przypadki ostrej białaczki szpikowej (patrz punkt 4.4). Takiego zwiększenia częstości nie obserwowano w badaniach klinicznych u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem.  Zespoły mielodysplastyczne Wyjściowe zmienne, w tym złożone zmiany cytogenetyczne i mutacje w obrębie genu TP53 wiążą się

NL/H/4082/004/IB/020

z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5q (patrz punkt 4.4). Szacowane 2-letnie skumulowane ryzyko progresji do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło13,8% w porównaniu z 17,3% u pacjentów z delecją 5q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną oraz 38,6% u pacjentów ze złożonym kariotypem. W analizie post-hoc wyników badania klinicznego dotyczącego stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, wskaźnik progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (AML) wyniósł 27,5% u pacjentów, którzy uzyskali pozytywny wynik w teście IHC-p53 i 3,6% u pacjentów, którzy uzyskali ujemny wynik w teście IHC-p53 (p=0,0038). Spośród pacjentów z dodatnim wynikiem w teście IHC-p53 mniejszy wskaźnik progresji do ostrej białaczki szpikowej uzyskano u pacjentów, którzy uzyskali niezależność od przetoczeń (11,1%) niż u pacjentów nieodpowiadających na leczenie (34,8%). Zaburzenia wątroby Po wprowadzeniu lenalidomidu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane (częstość nieznana): ostra niewydolność wątroby i zastój żółci (oba zaburzenia mogą prowadzić do zgonu), toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby i zapalenie wątroby mieszane cytolityczno-cholestatyczne. Rabdomioliza Obserwowano rzadkie przypadki rabdomiolizy, niektóre z nich po zastosowaniu lenalidomidu jednocześnie ze statyną. Zaburzenia czynności tarczycy Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.4 „Zaburzenia czynności tarczycy”). Reakcja typu „tumour flare”(TFR) i zespół rozpadu guza W badaniu MCL-002 TFR wystąpiła u około 10% pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 0% w grupie kontrolnej. Większość zdarzeń miała miejsce w 1. cyklu, wszystkie uznano za związane z leczeniem, i większości była 1. lub 2. stopnia. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem MIPI w chwili rozpoznania i pacjenci z masywną chorobą (co najmniej jedna zmiana z największą średnicą ≥7cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka dla TFR. W badaniu MCL002 zgłoszono po jednym przypadku TLS w każdej z dwóch grup badanych. W uzupełniającym badaniu MCL-001 TFR wystąpiła u około 10% pacjentów. Wszystkie zgłoszenia dotyczyły zdarzeń 1. lub 2. stopnia i wszystkie oceniono jako związane z leczeniem. Większość wystąpiła w 1. cyklu leczenia. W badaniu MCL-001 nie zgłoszono żadnego przypadku TLS (patrz punkt 4.4). W badaniu NHL-007 wystąpienie TFR zgłoszono u 19/146 (13,0%) pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem w porównaniu z 1/148 (0,7%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo z rytuksymabem. Większość przypadków TFR (18 z 19) zgłoszonych w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem wystąpiła w ciągu dwóch pierwszych cykli leczenia. U jednego pacjenta z chłoniakiem grudkowym w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem wystąpił epizod TFR stopnia 3., którego nie stwierdzono u żadnego z pacjentów w grupie otrzymującej schemat placebo z rytuksymabem. W badaniu NHL-008 u 7/177 (4,0%) pacjentów z chłoniakiem grudkowym wystąpiła TFR; (3 zgłoszone przypadki miały nasilenie stopnia 1., a 4 stopnia 2.), przy czym 1 zgłoszony przypadek uznano za ciężki. W badaniu NHL-007 TLS wystąpił u 2 pacjentów z chłoniakiem grudkowym (1,4%) w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem i nie wystąpił on u żadnego z pacjentów z chłoniakiem grudkowym w grupie otrzymującej schemat placebo z rytuksymabem; u żadnego z pacjentów nie wystąpił epizod 3. lub 4. stopnia. TLS wystąpił u 1 pacjenta z chłoniakiem grudkowym (0,6%) w badaniu NHL-008. To pojedyncze zdarzenie zaklasyfikowano jako ciężkie działanie niepożądane 3. stopnia. W badaniu NHL-007 żaden z pacjentów nie musiał przerwać leczenia skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem z powodu TFR lub TLS. Zaburzenia żołądka i jelit Podczas leczenia lenalidomidem zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Może ona

NL/H/4082/004/IB/020

prowadzić do powikłań septycznych i może prowadzić do zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie ma szczególnego doświadczenia w postępowaniu w przypadku przedawkowania lenalidomidu, chociaż w badaniach z zastosowaniem różnych dawek niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę do 150 mg, a w badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki niektórzy pacjenci otrzymali dawki do 400 mg. Działania toksyczne ograniczające dawkę w tych badaniach dotyczyły głównie układu krwiotwórczego. W razie przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające.