Leflunomide Sandoz

4.1. Wskazania do stosowania

Leflunomid jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:  czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, jako lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug),  czynną artropatią łuszczycową. Niedawne lub jednoczesne leczenie produktami leczniczymi z grupy DMARD o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym (np. metotreksatem) może zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych, dlatego decyzję o rozpoczęciu leczenia leflunomidem należy poprzedzić wnikliwą analizą stosunku korzyści do możliwego ryzyka. Ponadto zmiana leflunomidu na inny produkt leczniczy z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4) może również zwiększyć ryzyko działań niepożądanych, nawet długo po dokonaniu zmiany.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować specjalista z doświadczeniem w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Konieczne jest równoczesne i z jednakową częstością przeprowadzanie badania aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT lub SGPT - transferaza glutaminowo-pirogronowa) w surowicy oraz pełnej morfologii krwi, w tym obrazu białych krwinek i liczby płytek krwi:  przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem  co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy leczenia, a następnie  co 8 tygodni (patrz punkt 4.4).

DE/H/xxxx/WS/2930

Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zazwyczaj od dawki nasycającej 100 mg, podawanej raz na dobę przez 3 doby.  Pominięcie dawki nasycającej może zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 5.1).  Zalecana dawka podtrzymująca wynosi od 10 do 20 mg leflunomidu raz na dobę, zależnie od ciężkości (aktywności) choroby.  Artropatia łuszczycowa: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od dawki nasycającej 100 mg, podawanej raz na dobę przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1). Działanie lecznicze rozpoczyna się zazwyczaj po 4 do 6 tygodni, a stan pacjenta może się dalej poprawiać przez 4 do 6 miesięcy. Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek. Dostosowanie dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Leflunomide Sandoz u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, gdyż nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniu stawów (MRZS), patrz punkty 5.1 i 5.2. Sposób podawania Tabletki powlekane Leflunomide Sandoz są przeznaczone do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać popijając wystarczającą ilością płynu. Tabletki o mocy 20 mg można podzielić na dwie równe dawki w przypadku zmniejszenia dawki lub dla ułatwienia połykania. Jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie produktu leczniczego.

4.3. Przeciwwskazania



  

   



Przeciwwskazania Nadwrażliwość (zwłaszcza, jeśli u pacjenta występował wcześniej zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny czynny metabolit (teryflunomid), na orzeszki ziemne lub soję, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności, np. AIDS. Pacjenci ze znacznymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego lub znaczną niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością, spowodowanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatia łuszczycowa. Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4). Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek ze względu na niedostateczne doświadczenie kliniczne w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia leflunomidem i tak długo po jego zakończeniu, dopóki stężenie czynnego metabolitu w osoczu jest większe niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem konieczne jest wykluczenie ciąży. Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie zaleca się jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym (np. metotreksatu). Czynny metabolit leflunomidu, A771726, ma długi okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do

DE/H/xxxx/WS/2930

4 tygodni. Ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz niżej) mogą wystąpić nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem. Dlatego, w razie wystąpienia takich działań lub gdy z jakiejkolwiek przyczyny konieczne jest szybkie usunięcie A771726 z organizmu, trzeba zastosować procedurę wymywania. Procedurę tę można powtarzać, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedury wymywania i inne zalecone działania w przypadku pożądanej lub niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6. Reakcje dotyczące wątroby Istnieją doniesienia o rzadkich przypadkach ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym zakończonych zgonem, podczas leczenia leflunomidem. Większość z nich wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Często miało miejsce jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych o działaniu toksycznym na wątrobę. Za kluczowe uznaje się ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Aktywność AlAT (SGPT) trzeba kontrolować przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak pełną morfologię krwi (co dwa tygodnie) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia i następnie w odstępach 8-tygodniowych. Jeśli aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy, można rozważyć zmniejszenie dawki produktu z 20 mg do 10 mg i kontrolować aktywność enzymu w odstępach tygodniowych. Jeśli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie ponaddwukrotnie większym od górnej granicy normy lub ponad 3 razy przekracza górną granicę normy, podawanie leflunomidu trzeba przerwać i rozpocząć procedurę wymywania. Zaleca się kontynuację kontroli aktywności enzymów wątrobowych po przerwaniu leczenia leflunomidem, aż do uzyskania normalizacji wyników. Podczas leczenia leflunomidem należy unikać picia alkoholu ze względu na możliwość dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ czynny metabolit leflunomidu (A771726) wiąże się w dużym stopniu z białkami i eliminowany jest drogą metabolizmu wątrobowego oraz wydzielania z żółcią, można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Stosowanie produktu Leflunomide Sandoz jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Reakcje ze strony układu krwiotwórczego Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 8 tygodni trzeba oznaczać aktywność AlAT i jednocześnie wykonywać pełną morfologię krwi, w tym badanie obrazu białych krwinek oraz oznaczenie liczby płytek krwi. Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów z istniejącą wcześniej niedokrwistością, leukopenią i (lub) małopłytkowością, a także u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku lub zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeśli takie zaburzenia wystąpią, należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania (patrz niżej) w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W razie ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania produktu Leflunomide Sandoz i innego, jednocześnie stosowanego produktu hamującego czynność szpiku kostnego oraz rozpoczęcie procedury wymywania leflunomidu. Leczenie skojarzone z innymi lekami Dotąd nie przeprowadzono odpowiednich, randomizowanych badań dotyczących stosowania

DE/H/xxxx/WS/2930

leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochiną i hydroksychlorochiną), związkami złota podawanymi domięśniowo lub doustnie, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym z inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (poza metotreksatem, patrz punkt 4.5). Nie jest znane ryzyko związane z leczeniem skojarzonym, zwłaszcza długotrwałym. Ponieważ leczenie takie może prowadzić do dodatkowego lub nawet synergicznego działania toksycznego (np. na wątrobę lub układ krwiotwórczy), nie zaleca się jednoczesnego stosowania leflunomidu z innymi produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksatem). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania teryflunomidu i leflunomidu, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu. Zmiana na inny produkt leczniczy Leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, dlatego zamiana na inny lek z grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz niżej) może zwiększyć ryzyko działania addytywnego (tj. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie, stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi o działaniu toksycznym na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksatem) może nasilać działania niepożądane. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwego ryzyka i dokładne monitorować stan pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego. Reakcje skórne W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej leczenie leflunomidem należy przerwać. U pacjentów leczonych leflunomidem opisywano bardzo rzadkie przypadki zespołu StevensaJohnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, a także osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). W razie wystąpienia zmian skórnych i (lub) zmian na błonach śluzowych, które budzą podejrzenie rozwoju takich ciężkich reakcji, konieczne jest przerwanie podawania produktu Leflunomide Sandoz oraz każdego innego produktu leczniczego, który może mieć związek z reakcją i natychmiastowe wdrożenie procedury wymywania leflunomidu. W takich przypadkach zasadnicze znaczenie ma całkowite wymycie leflunomidu z organizmu, a jego ponowne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu notowano przypadki łuszczycy krostkowej i nasilenie objawów łuszczycy. Należy rozważyć przerwanie leczenia, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta oraz jego wywiad. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran.

DE/H/xxxx/WS/2930

Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych, jak leflunomid, mogą zwiększać wrażliwość pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Zakażenia te mogą mieć ciężki przebieg i wymagać wczesnego oraz intensywnego leczenia. W razie wystąpienia ciężkiego, niepoddającego się leczeniu zakażenia, konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania, jak opisano niżej. U pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi notowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML - Progressive Multifocal Leukoencephalopathy). Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy sprawdzić, zgodnie z lokalnymi zaleceniami, czy nie występuje aktywna lub nieaktywna („utajona”) gruźlica,. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy wcześniejszy kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe, takie jak prześwietlenie płuc, próba tuberkulinowa i (lub) test uwalniania interferonu gamma, jeśli to możliwe. Lekarzom przepisującym leflunomid przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjentów z gruźlicą w wywiadzie należy uważnie monitorować ze względu na możliwość uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Podczas leczenia leflunomidem notowano śródmiąższową chorobę płuc a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego oraz guzków płuc (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia śródmiąższowych chorób płuc i nadciśnienia płucnego może być większe u pacjentów z śródmiąższową choroba płuc w wywiadzie. Śródmiąższowa choroba płuc jest zagrażającym życiu zaburzeniem, które może wystąpić w trakcie leczenia w ostrej postaci. Objawy płucne, takie jak kaszel i duszność, mogą być powodem przerwania leczenia oraz dalszych badań, jeśli wskazane. Neuropatia obwodowa U pacjentów otrzymujących leflunomid notowano przypadki neuropatii obwodowej. Wprawdzie u większości z nich poprawa nastąpiła po odstawieniu leflunomidu, ale obserwowano dużą zmienność końcowego obrazu, tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustępowały, podczas gdy u niektórych utrzymywały się w dalszym ciągu. Ryzyko neuropatii obwodowej zwiększają takie czynniki, jak wiek powyżej 60 lat, jednoczesne stosowanie leków o działaniu neurotoksycznym oraz cukrzyca. Jeśli u pacjenta leczonego leflunomidem rozwinie się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i zastosowanie procedury wymywania (patrz niżej). Zapalenie okrężnicy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Ciśnienie tętnicze krwi Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem i okresowo w trakcie jego trwania należy kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Pacjentów płci męskiej należy uprzedzić, że mogą pośredniczyć w toksycznym działaniu leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak szczególnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód, jednak nie prowadzono badań na zwierzętach w celu oceny takiego zagrożenia.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nasilenie działań niepożądanych może wystąpić, jeśli produkty lecznicze o działaniu toksycznym na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były krótko przed lub jednocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze podawano po leczeniu leflunomidem bez okresu wymywania (patrz również zalecenia dotyczące skojarzonego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ścisłe kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych i parametrów hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, w którym jednocześnie podawano leflunomid (w dawce od 10 do 20 mg na dobę) i metotreksat (w dawce od 10 do 25 mg na tydzień), u 5 z 30 pacjentów obserwowano 2- do 3-krotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. We wszystkich przypadkach aktywność enzymów wróciła do normy; u 2 pacjentów podczas dalszego stosowania obu produktów leczeniczych, a u pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych zwiększyła się ponadtrzykrotnie. Tu również we wszystkich przypadkach aktywność enzymów wróciła do normy; u 2 pacjentów podczas dalszego podawania obu

DE/H/xxxx/WS/2930

produktów leczniczych, a u 3 po odstawieniu leflunomidu. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie wykazano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (od 10 do 20 mg na dobę) i metotreksatem (od 10 do 25 mg na tydzień). Szczepienia Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się jednak szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane drobnoustroje. Przy planowaniu zastosowania szczepionki zawierającej żywe atenuowane szczepy już po odstawieniu produktu Leflunomid Sandoz, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Istnieją doniesienia o wydłużeniu czasu protrombinowego podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz niżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International normalised ratio, INR) oraz monitorowanie stanu pacjenta. NLPZ/kortykosteroidy Pacjent otrzymujący niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy może przyjmować je nadal po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid Kolestyramina lub węgiel aktywny Zaleca się, aby pacjentom leczonym leflunomidem nie podawać kolestyraminy ani węgla aktywnego, gdyż prowadzi to do szybkiego i znaczącego zmniejszenia stężenia w osoczu A771726 (czynny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Uznaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 z przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania hamowania in vitro z zastosowaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wskazują, że w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 i 3A4. W badaniu in vivo z zastosowaniem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficznego słabego inhibitora cytochromu P450 [CYP]) wykazano brak znaczącego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficznego induktora cytochromu P450) powodowało zwiększenie o około 40% stężenia A771726, przy czym wartość AUC nie zmieniła się znacząco. Mechanizm tego działania nie jest jasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze Doustne środki antykoncepcyjne W badaniu, w którym zdrowe ochotniczki otrzymywały jednocześnie leflunomid i trójfazowy doustny środek antykoncepcyjny zawierający 30 µg etynyloestradiolu, nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną A771726 z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz niżej). Przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych A771726 (głównego czynnego metabolitu leflunomidu). Ponieważ nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek dla leflunomidu w zalecanych dawkach, u pacjentów leczonych leflunomidem należy brać pod uwagę poniższe wyniki badań oraz zalecenia:

DE/H/xxxx/WS/2930

Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- i 2,4-krotne), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż ekspozycja na te leki może być u nich większa. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Wielokrotne podanie A771726 powodowało zmniejszało średnich wartości Cmax i AUC kofeiny, substratu CYP1A2 (odpowiednio o 18 % i 55 %), co sugeruje, że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Dlatego produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) należy stosować ostrożnie podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia ich skuteczności. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter, 3OAT3) Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- i 1,54-krotne), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) i (lub) polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3) Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- i 2,51-krotne). Nie stwierdzono jednak widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie podejmować jednoczesne stosowanie innych substratów BCRP (tj. metotreksat, topotekan, sulfasalazyna, daunorubicyna, doksorubicyna) i substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (tj. symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, metotreksat, nateglinid, repaglinid, ryfampicyna). Pacjentów należy ściśle monitorować, czy nie występuja u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. Wpływ na doustny środek antykoncepcyjny (0,03 mg etynyloestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu) Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC0-24 etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58- i 1,54-krotne) oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- i 1,41-krotne). Mimo że nie przewiduje się niekorzystnego wpływu tej interakcji na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych; należy zwrócić uwagę na rodzaj stosowanego doustnego środka antykoncepcyjnego. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Wielokrotne podawanie A771726 nie miało wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że A771726 nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Jednak podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną obserwowano zmniejszenie o 25% maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Dlatego podczas jednoczesnego podawania warfaryny zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie stanu pacjenta.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Istnieje podejrzenie, że w razie stosowania leflunomidu w okresie ciąży, jego czynny metabolit, A771726, może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Stosowanie produktu Leflunomide Sandoz w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i do 2 lat po

DE/H/xxxx/WS/2930

jego zakończeniu (patrz niżej „okres oczekiwania”) lub do 11 dni po zakończeniu leczenia (patrz niżej skrócony „okres wymywania”). Pacjentce należy zalecić, aby w razie opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i wykonała test ciążowy. Jeśli wynik testu jest dodatni, lekarz musi przedyskutować z pacjentką zagrożenie dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu we krwi przez zastosowanie opisanej niżej procedury wymywania w pierwszym dniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu. W małym prospektywnym badaniu u kobiet (n=64), które niezamierzenie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i poddane były procedurze wymywania, nie obserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu z dwiema grupami badanych kobiet (4,2% w grupie 108 chorych kobiet w ciąży i 4,2% w grupie 78 zdrowych kobiet w ciąży). Kobietom leczonym leflunomidem, które planują ciążę, zaleca się jedną z poniższych metod postępowania w celu zapewnienia, że płód nie będzie narażony na toksyczne stężenia A771726 (docelowe stężenie poniżej 0,02 mg/l). Okres oczekiwania Można się spodziewać, że stężenie metabolitu A771726 w osoczu większe niż 0,02 mg/l utrzymuje się przez długi czas, a zmniejszenie do wartości poniżej 0,02 mg/l nastąpi po upływie około 2 lat od zakończenia leczenia leflunomidem. Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następne takie oznaczenie wykonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeśli w obu pomiarach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l, nie ma zagrożenia działania teratogennego. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących oznaczenia stężenia należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym lub jego miejscowym przedstawicielem (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem:  kolestyramina w dawce 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni,  alternatywnie, 50 g węgla aktywnego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Jednak po zastosowaniu którejkolwiek z procedur wymywania konieczna jest weryfikacja dwoma odrębnymi pomiarami stężenia, przeprowadzonymi w odstępie 14 dni oraz zastosowanie półtoramiesięcznego okresu oczekiwania od pierwszego pomiaru, w którym stężenie metabolitu było mniejsze niż 0,02 mg/l, do zapłodnienia. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że od przerwania leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę muszą upłynąć 2 lata. Jeśli około dwuletni okres oczekiwania, podczas którego stosuje się skuteczną antykoncepcję, jest zbyt długi, można zalecić zapobiegawczo przeprowadzenie procedury wymywania. Zarówno kolestyramina, jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów i progestagenów, dlatego doustna hormonalna antykoncepcja może być w czasie wymywania zawodna. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Badania na zwierzętach wskazują, że leflunomid lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Dlatego kobiety karmiące piersią nie mogą stosować leflunomidu. Płodność Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale w badaniach

DE/H/xxxx/WS/2930

toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, mogą zaburzać zdolność koncentracji i szybkość reakcji pacjenta. W takich przypadkach pacjenci nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi podczas stosowania leflunomidu są: niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezje, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia dotyczące błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), ból brzucha, nadmierne wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie, lekkie reakcje alergiczne i zwiększenie wartości parametrów wątrobowych (aktywności aminotransferaz (zwłaszcza AlAT), rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia, w tym posocznica, która może zakończyć się zgonem. Tak jak inne leki o działaniu immunosupresyjnym, leflunomid może zwiększać wrażliwość pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Dlatego może się zwiększyć częstość zakażeń (zwłaszcza zapalenia błony śluzowej nosa, zapalenia oskrzeli i zapalenia płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Stosowanie niektórych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych, zwłaszcza zaburzeń limfoproliferacyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (liczba leukocytów >2 G/l). Niezbyt często: niedokrwistość, nieznaczna małopłytkowość (liczba płytek <100 G/l). Rzadko: pancytopenia (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem przeciwproliferacyjnym), leukopenia (liczba leukocytów <2 G/l), eozynofilia. Bardzo rzadko: agranulocytoza. Poprzedzające, jednoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem niepożądanych działań hematologicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Często: lekkie reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry.

DE/H/xxxx/WS/2930

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK). Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia. Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Częstość nieznana: hipourykemia. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój. Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Zaburzenia serca Często: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko: poważne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowa choroba płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), która może zakończyć się zgonem. Częstość nieznana: nadciśnienie płucne, guzek płucny Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia dotyczące błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha. Niezbyt często: zaburzenia smaku. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby (aktywności aminotransferaz, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny). Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza. Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu. Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilone wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry. Niezbyt często: pokrzywka. Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: skórny toczeń rumieniowaty, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), owrzodzenie skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien. Niezbyt często: zerwanie ścięgna. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

DE/H/xxxx/WS/2930

Często: jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide Sandoz w dawkach dobowych do pięciu razy większych niż zalecane oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłaszano działań niepożądanych. Następujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W razie przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie kolestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Kolestyramina podawana doustnie przez 24 godziny w dawce 8 g trzy razy na dobę trzem zdrowym ochotnikom zmniejszała stężenie A771726 w osoczu o 40% po 24 godzinach i od 49 do 65% po 48 godzinach. Wykazano, że podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego w postaci zawiesiny sporządzonej z proszku (50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie czynnego metabolitu A771726 o 37% w ciągu 24 godzin i o 48% w ciągu 48 godzin. W razie konieczności proces wymywania można powtórzyć. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wskazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie jest usuwany w trakcie dializy.