Leflunomide Aurovitas

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Leflunomid Aurovitas jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:

• aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów jako „lek przeciwreumatyczny, modyfikujący przebieg choroby” (ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drug, DMARD),
• aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub jednoczesne leczenie hepatotoksycznymi lub toksycznymi hematologicznie produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksat) może skutkować zwiększonym ryzykiem ciężkich działań niepożądanych; dlatego decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może również zwiększać ryzyko

wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub transferazy glutaminowopirogronowej surowicy (SGPT) oraz morfologię krwi, w tym rozmaz białych krwinek i liczbę płytek krwi, równocześnie i z jednakową częstością:

• przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem,
• co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii, oraz
• następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie
• W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki nasycającej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki nasycającej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 10 mg do 20 mg leflunomidu jeden raz na dobę, w zależności od nasilenia (aktywności) choroby.

W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki nasycającej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca leflunomidu wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1).

Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i może ulec dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek nie zaleca się dostosowania dawki. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Leflunomid Aurovitas u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (MRZS) nie zostały ustalone (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletki leflunomidu są przeznaczone do stosowania doustnego. Tabletki należy połknąć w całości, popijając odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie leflunomidu w trakcie posiłku nie wpływa na stopień wchłaniania.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość (szczególnie pacjenci, u których wystąpiły w przeszłości: zespół StevensaJohnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi stanami niedoboru odporności np. AIDS. Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne lub artropatię łuszczycową. Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym. Kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/L (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę. Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie zaleca się jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczność lub toksyczność hematologiczną (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. hepatoksyczność, toksyczność hematologiczna lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi zostać szybko usunięty z organizmu, należy postępować zgodnie z procedurą wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku pożądanej lub niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6. Reakcje dotyczące wątroby Rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, były zgłaszane podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Uważa się, że bardzo istotne jest ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania. ALT (SGPT) należy sprawdzać przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem i z taką samą częstością, jak pełną morfologię krwi (co dwa tygodnie) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie co 8 tygodni. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy, należy rozważyć zmniejszenie dawki z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie podwyższone. Leflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Reakcje hematologiczne Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, a także co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania, a następnie co 8 tygodni, należy przeprowadzić równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenie liczby białych krwinek i płytek krwi w rozmazie.

Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego lub z ryzykiem supresji szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią, należy rozważyć zastosowanie procesu wymywania (patrz poniżej) w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, należy przerwać podawania leflunomidu i innych stosowanych równocześnie preparatów o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne). Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz poniżej) może zwiększyć możliwość dodatkowego ryzyka (np. interakcja kinetyczna, toksyczność narządowa) nawet po długim czasie od zmiany. Podobnie stosowane niedawno leczenie hepatotoksycznymi lub o toksyczności hematologicznej produktami leczniczymi (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane; dlatego przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści do zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego. Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Natychmiast po zauważeniu reakcji skórnych i (lub) błon śluzowych, które mogą wzbudzić obawę wystąpienia takich ciężkich reakcji, należy przerwać leczenie leflunomidem oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją oraz natychmiast wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach konieczne jest całkowite wypłukanie. W takich przypadkach ponowna ekspozycja na leflunomid jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że

występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i pełną procedurę wymywania. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych, takie jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia, konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania, opisanej poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe, takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-gamma, jeśli stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku uzyskania fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Podczas leczenia leflunomidem zgłaszano przypadki śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego oraz guzków płucnych (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia śródmiąższowych chorób płuc i nadciśnienia płucnego może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowa choroba płuc, która w trakcie terapii może rozwinąć się w postaci ostrej, jest chorobą potencjalnie zagrażającą życiu. Objawy ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, mogą stanowić powód przerwania terapii i, w stosownych przypadkach, wdrożenia dalszych badań. Neuropatia obwodowa U pacjentów przyjmujących leflunomide zgłaszano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej. U większości pacjentów objawy ustąpiły po odstawieniu leflunomidu. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów utrzymywały się. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego leflunomid rozwinie się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4). Zapalenie okrężnicy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nasilone działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku niedawnego lub jednoczesnego stosowania hepatotoksycznych produktów leczniczych lub o toksyczności hematologicznej lub gdy po leczeniu leflunomidem podawane są takie produkty lecznicze, nie przestrzegając okresu wymywania

(patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego w początkowym okresie po zmianie leczenia zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu (n=30), w którym podawano jednocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg na dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg na tydzień) zaobserwowano 2 do 3-krotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych u 5 z 30 pacjentów. U wszystkich pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w trzech po odstawieniu leflunomidu. Ponad 3-krotny wzrost zaobserwowano u kolejnych 5 pacjentów. U tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg na dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg na tydzień) podawanych pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się jednak szczepień żywymi, atenuowanymi szczepionkami. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy atenuowane po odstawieniu leflunomidu, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki wydłużonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innej przeciwzakrzepowej pochodnej kumaryny, zaleca się ścisłą obserwację i monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR). Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid: Cholestyramina lub węgiel aktywny Zaleca się by pacjentom leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub sproszkowanego węgla aktywnego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (aktywny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą klasy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badani interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu pacjentom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P7

450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o około 40%, podczas gdy AUC nie uległo istotnej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze: Doustne leki antykoncepcyjne W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego, a parametry farmakokinetyczne A771726 mieściły się w przewidywanych zakresach. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych. Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lekowych, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Po wielokrotnych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% i 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Dlatego produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) należy stosować ostrożnie podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3) Po wielokrotnych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- i 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 (ang. Organic Anion Transporter 3, OAT3) in vivo. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, penicylina benzylowa, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein, białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (ang. Organic Anion Transporting Polypeptide B1/B3, OATP1B1/B3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- i 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów z rodzin OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem oznak i objawów nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych. Wpływ na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu) Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do wzrostu średniego Cmax oraz AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- i 1,54-krotnego), oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- i 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała

negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy rozważyć rodzaj leczenia antykoncepcyjnego. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Jednak, w przypadku jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą obserwację i monitorowanie INR.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Przypuszcza się, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 powoduje ciężkie wady wrodzone, gdy jest podawany w okresie ciąży. Leflunomid jest przeciwwskazana w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania” poniżej). Pacjentkę należy pouczyć, by w przypadku opóźnienia wystąpienia miesiączki lub jakichkolwiek innych przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza w celu wykonania testu ciążowego, a w przypadku wyniku pozytywnego lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest ryzyko dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, po pierwszym opóźnieniu miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu spowodowane leflunomidem. W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu, a następnie zostały poddane procedurze wymywania leku, nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do którejkolwiek grupy porównawczej (4,2% w grupie ciężarnych, chorych kobiet [n=108] i 4,2 % w grupie zdrowych, ciężarnych kobiet [n=78]). Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę, zaleca się wykonanie jednej z poniższych procedur, w celu upewnienia się, że płód nie jest narażony na toksyczne stężenia A771726 (docelowe stężenie poniżej 0,02 mg/L). Okres oczekiwania Oczekuje się, że poziomy A771726 w osoczu będą powyżej 0,02 mg/L przez dłuższy czas. Można oczekiwać, że stężenie zmniejszy się poniżej 0,02 mg/L po około 2 latach od zaprzestania leczenia leflunomidem. Po 2-letnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/L, nie należy spodziewać się ryzyka teratogennego. W celu uzyskania więcej informacji na temat badania próbek, należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym posiadającym pozwolenie na dopuszczenie do obrotu lub jego lokalnym przedstawicielem (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem:

cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni,

alternatywnie 50 g węgla aktywnego sproszkowanego podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni.

Jednak również po jednej z procedur wymywania, zalecana jest weryfikacja za pomocą 2 oddzielnych testów w odstępie co najmniej 14 dni i okresie karencji półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło poniżej 0,02 mg/L i wtedy można planować zajście w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, wskazane może być profilaktyczne przeprowadzenie postępowania procedury wymywania. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie estrogenów i progestagenów, stąd skuteczna antykoncepcja z użyciem doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury wymywania cholestyraminy lub sproszkowanego węgla aktywnego. Zaleca się stosowanie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Dlatego kobiety karmiące piersią nie mogą stosować leflunomidu. Płodność Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

W przypadku występowania działań niepożądanych takich jak zawroty głowy, zdolność pacjenta do koncentracji i właściwej reakcji może być osłabiona. W takich przypadkach pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po zastosowaniu leflunomidu są: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, zwiększone wypadanie włosów, egzema, wysypka (w tym wysypka grudkowo - plamkowa), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, zwiększenie aktywności CPK, anoreksja, spadek masy ciała (zwykle nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzrost parametrów wątrobowych (transaminazy (zwłaszcza AlAT), rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu

Podobnie jak inne produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych leflunomid może zwiększać podatność na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). W ten sposób może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Stosowanie niektórych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych, zwłaszcza zaburzeń limfoproliferacyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/L) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/L) Rzadko: pancytopenia (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty < 2 G/L), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza Poprzedzające, równoczesne lub kolejne stosowanie preparatów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania działań hematologicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej (ang. Creatine Phosphokinase, CPK) Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (ang. Lactate Dehydrogenase, LDH) Częstość nieznana: hipourykemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia serca Często: Rzadko:

łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi

Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu Częstość nieznana: nadciśnienie płucne, guzek płucny Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe zapalenie okrężnicy, kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej, bóle brzucha Niezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy [zwłaszcza

Rzadko: Bardzo rzadko:

AlAT], rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny) zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu

Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, egzema, wysypka (w tym wysypka grudkowo plamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), owrzodzenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i gwałtownej postępującej ruchliwości plemników Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Zgłaszano przypadki przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących leflunomid w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania żadnych zdarzeń niepożądanych. Zdarzenia niepożądane zgodne z profilem bezpieczeństwa dla leflunomidu to: ból brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywnego w celu przyspieszenia eliminacji. Cholestyramina podawana doustnie w dawce 8 g trzy razy na dobę, po 24 godzinach, trzem zdrowym ochotnikom zmniejszyła stężenie A771726 w osoczu o około 40%, a po 48 godzinach od 49 do 65%.

Podanie węgla aktywnego (proszek sporządzony w postaci zawiesiny) doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie aktywnego metabolitu A771726 o 37% w ciągu 24 godzin i o 48% w ciągu 48 godzin. Proces wymywania można powtórzyć, jeżeli jest to klinicznie niezbędne. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.