Kwexyma

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Kwexyma jest wskazany w:

• leczeniu schizofrenii
• leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym w leczeniu dużych epizodów depresyjnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym w zapobieganiu nawrotom epizodów maniakalnych lub depresyjnych u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, którzy wcześniej reagowali na leczenie kwetiapiną.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Istnieją różne schematy dawkowania w zależności od wskazania. Należy upewnić się, że pacjent otrzymał jasne instrukcje dotyczące właściwej dawki dla jego stanu klinicznego. Mogą być dostępne inne produkty zawierające kwetiapinę. Lekarz powinien przepisać najbardziej -1-

odpowiednią postać farmaceutyczną, moc oraz dawkę w zależności od wieku, masy ciała i potrzebnej dawki. Odpowiedniki dawek w przypadku strzykawki: Objętość (mL) 1 mL 2 mL 4 mL

Ilość kwetiapiny (mg) 25 mg 50 mg 100 mg

Uwaga: całkowita objętość strzykawki wynosi 5 mL. Odpowiedniki dawek w przypadku miarki dozującej: Objętość (mL) Ilość kwetiapiny (mg) 6 mL 150 mg 8 mL 200 mg 9 mL 225 mg 12 mL 300 mg 15 mL 375 mg 16 mL 400 mg 24 mL 600 mg Uwaga: całkowita objętość miarki dozującej wynosi 20 mL. Dorośli Leczenie schizofrenii W leczeniu schizofrenii produkt leczniczy Kwexyma należy podawać dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 50 mg (dzień 1), 100 mg (dzień 2), 200 mg (dzień 3) i 300 mg (dzień 4). Od dnia 4. dawkę należy dostosować do zwykle skutecznej dawki wynoszącej 300 do 450 mg/dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawka może być dostosowana indywidualnie w zakresie 150 do 750 mg/dobę. Leczenie umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego W leczeniu epizodów maniakalnych produkt leczniczy Kwexyma należy podawać dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 100 mg (dzień 1), 200 mg (dzień 2), 300 mg (dzień 3) i 400 mg (dzień 4). Dalsze dostosowanie dawki do maksymalnie 800 mg/dobę do dnia 6. należy przeprowadzić zwiększając dawkę nie więcej niż o 200 mg/dobę. Dawka może być dostosowywana w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji w zakresie 200 do 800 mg/dobę. Zwykle skuteczna dawka wynosi 400 do 800 mg/dobę.

-2-

Leczenie epizodów dużej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego Produkt leczniczy Kwexyma należy podawać raz na dobę przed snem. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 50 mg (dzień 1), 100 mg (dzień 2), 200 mg (dzień 3) i 300 mg (dzień 4). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie wykazano dodatkowej korzyści z zastosowania dawki 600 mg w porównaniu z dawką 300 mg (patrz punkt 5.1). Niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść ze stosowania dawki 600 mg. Leczenie dawkami większymi niż 300 mg powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Na podstawie badań klinicznych, w razie problemów z tolerancją, można rozważyć zmniejszenie dawki do minimum 200 mg. Zapobieganie nawrotom w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym W celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych, mieszanych lub depresyjnych pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie kwetiapiną w fazie ostrej, powinni kontynuować leczenie tą samą dawką. Dawka może być dostosowana w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, w zakresie 300 do 800 mg/dobę podawanej dwa razy na dobę. Ważne jest stosowanie najmniejszej skutecznej dawki w leczeniu podtrzymującym. Osoby w podeszłym wieku Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, produkt leczniczy Kwexyma należy stosować z zachowaniem ostrożności u osób w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresie dawkowania. Szybkość zwiększania dawki może być mniejsza, a dawka terapeutyczna mniejsza niż u młodszych pacjentów, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Średni klirens osoczowy kwetiapiny był o 30–50% mniejszy u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały ocenione u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Kwexyma nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących stosowania w tej grupie wiekowej. Dane z badań klinicznych kontrolowanych placebo przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Dlatego produkt leczniczy Kwexyma należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, zwłaszcza w początkowym okresie dawkowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg/dobę. Dawkę należy zwiększać codziennie o 25–50 mg/dobę do osiągnięcia dawki skutecznej, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji.

-3-

Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Kwexyma można przyjmować niezależnie od posiłków. Instrukcje dotyczące używania strzykawki i miarki dozującej, patrz punkt 6.6.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, azolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ze względu na różne wskazania do stosowania kwetiapiny, profil bezpieczeństwa należy rozpatrywać biorąc pod uwagę rozpoznanie kliniczne pacjenta i stosowaną dawkę. Dzieci i młodzież Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z powodu braku danych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane występowały u dzieci i młodzieży częściej niż u dorosłych (wzmożony apetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu, wymioty, nieżyt nosa i omdlenia) lub miały inne znaczenie kliniczne niż u dorosłych (objawy pozapiramidowe oraz drażliwość). Zaobserwowano również jedno działanie niepożądane, które nie było wcześniej obserwowane w badaniach u dorosłych — wzrost ciśnienia tętniczego. Zmiany w wynikach badań czynności tarczycy także były obserwowane u dzieci i młodzieży. Długoterminowy wpływ leczenia kwetiapiną na wzrost i dojrzewanie nie był oceniany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Długoterminowe skutki dla rozwoju poznawczego i behawioralnego nie są znane. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży kwetiapina była związana z większym odsetkiem występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu schizofrenii, manii i depresji w przebiegu zaburzenia dwubiegunowego (patrz punkt 4.8). Samobójstwo i (lub) myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych oraz samouszkodzeń (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do momentu wystąpienia znaczącej remisji. Poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, dlatego pacjenta należy ściśle monitorować aż do momentu poprawy. Z ogólnego doświadczenia klinicznego wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się na wczesnym etapie poprawy.

-4-

Lekarze powinni również uwzględnić potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem po nagłym odstawieniu kwetiapiny, ze względu na znane czynniki ryzyka związane z leczonym zaburzeniem. Inne zaburzenia psychiczne, w których stosuje się kwetiapinę, również mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń samobójczych. Ponadto, te zaburzenia mogą współistnieć z epizodami dużej depresji. Z tego powodu środki ostrożności stosowane podczas leczenia epizodów dużej depresji, należy stosować również podczas leczenia innych zaburzeń psychicznych. Pacjenci z wywiadem w kierunku zdarzeń samobójczych lub wykazujący istotny stopień myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia są bardziej narażeni na wystąpienie myśli lub prób samobójczych i powinni być dokładnie monitorowani w trakcie leczenia. Metaanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących produktów leczniczych przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u osób dorosłych w wieku poniżej 25 lat. Pacjenci, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka, powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia farmakologicznego, zwłaszcza na początku leczenia oraz po zmianach dawkowania. Należy poinformować pacjentów (i ich opiekunów) o konieczności monitorowania pogorszenia objawów klinicznych, myśli samobójczych lub nietypowych zmian w zachowaniu i konieczności niezwłocznego zasięgnięcia porady lekarza w razie ich wystąpienia. W krótkoterminowych badaniach z udziałem pacjentów z epizodami dużej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego zaobserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń samobójczych u młodych dorosłych (poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną w porównaniu do placebo (odpowiednio 3,0% vs. 0%). Retrospektywne badanie populacyjne pacjentów z epizodami dużej depresji wykazało zwiększone ryzyko samouszkodzeń i samobójstw u osób w wieku 25–64 lata, bez wcześniejszych samouszkodzeń, podczas stosowania kwetiapiny łącznie z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. Ryzyko zaburzeń metabolicznych Ze względu na możliwość pogorszenia parametrów metabolicznych, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi (patrz hiperglikemia) oraz lipidów, które zaobserwowano w badaniach klinicznych, należy ocenić parametry metaboliczne pacjenta przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie monitorować je w trakcie terapii. W przypadku pogorszenia tych parametrów, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne (patrz również punkt 4.8). Objawy pozapiramidowe (ang. Extrapyramidal symptoms, EPS) W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z epizodami dużej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, kwetiapina była związana z większym odsetkiem występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu do placebo (patrz punkty 4.8 i 5.1). Stosowanie kwetiapiny wiązało się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub uciążliwym uczuciem niepokoju ruchowego i potrzebą poruszania się, często z niemożnością spokojnego siedzenia lub stania. Objawy te najczęściej występują w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów, u których wystąpią te objawy, zwiększanie dawki może być szkodliwe. -5-

Dyskinezy późne W przypadku wystąpienia objawów dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny. Objawy późnych dyskinez mogą się nasilić lub nawet pojawić się po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8). Senność i zawroty głowy Leczenie kwetiapiną było związane z sennością i objawami związanymi, takimi jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia depresji dwubiegunowej, objawy te zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszych 3 dni leczenia i miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których senność ma duże nasilenie, powinni być poddani częstszej obserwacji przez co najmniej 2 tygodnie od jej wystąpienia lub do ustąpienia objawów. Może być konieczne rozważenie przerwania leczenia. Niedociśnienie ortostatyczna Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem niedociśnienia ortostatycznego i związanych z nim zawrotów głowy (patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność, zazwyczaj pojawiają się w początkowym okresie zwiększania dawki. Może to zwiększać ryzyko przypadkowych zranień (upadków), zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Dlatego pacjentów należy ostrzec, aby zachowali ostrożność do czasu, aż będą świadomi możliwych efektów działania leku. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, mózgowo-naczyniowymi lub innymi stanami predysponującymi do wystąpienia niedociśnienia. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego. Zespół bezdechu sennego Zgłaszano przypadki zespołu bezdechu sennego u pacjentów stosujących kwetiapinę. U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, a także u pacjentów z wywiadem lub ryzykiem bezdechu sennego, takich jak osoby otyłe lub mężczyźni, kwetiapinę należy stosować ostrożnie. Drgawki W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnicy w częstości występowania napadów drgawkowych pomiędzy grupą otrzymującą kwetiapinę a grupą placebo. Brak danych dotyczących częstości występowania napadów u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z drgawkami w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Złośliwy zespół neuroleptyczny Złośliwy zespół neuroleptyczny był wiązany ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Do objawów klinicznych należą: hipertermia, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśniowa, niestabilność autonomiczna oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W przypadku wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego należy przerwać stosowanie kwetiapiny i wdrożyć odpowiednie leczenie medyczne. -6-

Zespół serotoninowy Równoczesne stosowanie produktu leczniczego Kwexyma z innymi produktami leczniczymi serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego, który może być stanem zagrożenia życia (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, szczególnie na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować: zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, nieprawidłowości nerwowomięśniowe i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe. W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od nasilenia objawów. Ciężka neutropenia i agranulocytoza W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny odnotowano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba neutrofili <0,5 × 10⁹/L). Większość przypadków występowała w ciągu pierwszych kilku miesięcy leczenia kwetiapiną, bez wyraźnego związku z dawką. W doniesieniach po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu odnotowano przypadki zakończone zgonem. Potencjalne czynniki ryzyka obejmują występującą przed leczeniem zmniejszoną liczbę białych krwinek oraz neutropenię polekową w wywiadzie. Jednak występowały także przypadki bez stwierdzonych czynników ryzyka. Kwetiapinę należy odstawić u pacjentów z liczbą neutrofili <1,0 × 10⁹/L. Pacjenta należy obserwować pod kątem objawów zakażenia oraz monitorować liczbę neutrofili (do czasu kiedy ich ilość będzie >1,5 × 10⁹/L) (patrz punkt 5.1). Należy wziąć pod uwagę neutropenię u pacjentów z infekcją lub gorączką, szczególnie w przypadku braku oczywistych czynników predysponujących, i należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Należy poinstruować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali pojawienie się objawów przedmiotowych i podmiotowych agranulocytozy lub infekcji (np. gorączka, osłabienie, letarg lub ból gardła) w dowolnym momencie leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy niezwłocznie wykonać badanie liczby białych krwinek i bezwzględnej liczby neutrofili, szczególnie w przypadku braku czynników predysponujących. Działanie cholinolityczne (przeciwcholinergiczne) Norkwetiapina, czynny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do kilku podtypów receptorów muskarynowych. Może to przyczyniać się do występowania działań niepożądanych związanych z działaniem cholinolitycznym podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, podczas jednoczesnego stosowania innych leków o działaniu przeciwcholinergicznym oraz w przypadku przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym. Ostrożność należy zachować także u pacjentów z aktualnie rozpoznanym lub przebytym zatrzymaniem moczu, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub chorobami związanymi, zwiększonym ciśnieniem śródgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania (patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9). -7-

Interakcje Patrz punkt 4.5. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina czy fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia. W przypadku pacjentów otrzymujących substancje będące induktorami enzymów wątrobowych, należy rozważyć rozpoczęcie leczenia kwetiapiną tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści przewyższają ryzyko związane z odstawieniem induktora enzymów wątrobowych. Wszelkie zmiany dotyczące induktora powinny być wprowadzane stopniowo i w razie potrzeby zastąpione lekiem niebędącym induktorem (np. walproinianem sodu). Masa ciała U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano zwiększenie masy ciała, które należy monitorować i kontrolować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1). Hiperglikemia Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwoju bądź nasilenia cukrzycy, czasami związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym także przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach obserwowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło stanowić czynnik predysponujący. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z aktualnymi zaleceniami dotyczącymi leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów leczonych produktami leczniczymi przeciwpsychotycznymi należy obserwować pod kątem objawów hiperglikemii (takich, jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka jej rozwoju monitorować regularnie pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Należy regularnie monitorować masę ciała. Lipidy W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny zaobserwowano zwiększenie stężenia trójglicerydów, frakcji LDL cholesterolu i cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu (patrz punkt 4.8). Zmiany lipidowe należy kontrolować zgodnie z zaleceniami klinicznymi. Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnego z Charakterystyką Produktu Leczniczego, kwetiapina nie była związana z przewlekłym wydłużeniem bezwzględnego odstępu QT. W badaniach po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłaszano wydłużenie odstępu QT po zastosowaniu kwetiapiny w dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) oraz po przedawkowaniu (patrz punkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami serca lub obciążonych wywiadem rodzinnym w kierunku wydłużenia odstępu QT. Zalecana jest ostrożność podczas stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT lub podczas jednoczesnego stosowania z neuroleptykami, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5). -8-

Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia Kardiomiopatię i zapalenie mięśnia sercowego zgłaszano w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu (patrz punkt 4.8). U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego, należy rozważyć przerwanie stosowania kwetiapiny. Ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR) W związku ze stosowaniem kwetiapiny zgłaszano bardzo rzadko ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), toksyczne nekroliza naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) i ostrą uogólnioną osutkę krostkową (ang. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP), rumień wielopostaciowy (ang. Erythema Multiforme, EM) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), które mogą być śmiertelne lub stanowić zagrożenie życia. Ciężkie skórne działania niepożądane zwykle objawiają się jednym lub kilkoma z następujących objawów: rozległa wysypka skórna, która może być swędząca lub z towarzyszącymi krostami, złuszczające zapalenie skóry, gorączka, limfadenopatia i możliwa eozynofilia lub neutrofilia. Większość tych reakcji wystąpiła w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia terapii kwetiapiną, niektóre reakcje DRESS wystąpiły w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia terapii kwetiapiną. W razie wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych wskazujących na wystąpienie tych ciężkich reakcji skórnych, należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne leczenie. Objawy odstawienia Po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny zgłaszano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia psychozy związanej z otępieniem. W randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo w populacji osób z otępieniem, w przypadku niektórych atypowych produktów leczniczych przeciwpsychotycznych, zaobserwowano około 3-krotnie zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku innych produktów leczniczych przeciwpsychotycznych lub innych grup pacjentów. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru. W metaanalizie danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych stwierdzono, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu otępienia występuje zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo dotyczących kwetiapiny w tej populacji pacjentów ((n=710); średnia wieku: 83 lata; zakres: 56-99 lat) śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo. Pacjenci uczestniczący w tych badaniach zmarli z różnych przyczyn, które były zgodne z przewidywaniami dla tej populacji.

-9-

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona (ang. Parkinson’s Disease, PD)/parkinsonizmem Retrospektywne badanie populacyjne oceniające stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z epizodami dużej depresji wykazało zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku >65 lat. Zależność ta nie była obserwowane po wykluczeniu z analizy pacjentów z PD. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana pacjentom w podeszłym wieku z PD. Zaburzenia połykania Zgłaszano przypadki zaburzeń połykania (patrz punkt 4.8) podczas stosowania kwetiapiny. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem zachłystowego zapalenia płuc. Zaparcia i niedrożność jelit Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Zgłaszano przypadki zaparć i niedrożności jelit podczas stosowania kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Obejmuje to zgłoszenia zgonów u pacjentów, u których występuje większe ryzyko niedrożności jelit, w tym u tych, którzy przyjmują wiele leków jednocześnie, które zmniejszają motorykę jelit i (lub) mogą nie zgłaszać objawów zaparć. U pacjentów z niedrożnością jelit należy ściśle monitorować stan kliniczny i podjąć pilne działania lecznicze. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w związku ze stosowaniem produktów leczniczych przeciwpsychotycznych. Ponieważ u pacjentów leczonych produktami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ przed i w trakcie leczenia kwetiapiną i podjąć środki zapobiegawcze. Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki zgłaszano w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu. Wśród zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu, chociaż nie wszystkie przypadki były powiązane z czynnikami ryzyka, wielu pacjentów miało czynniki, o których wiadomo, że są związane z zapaleniem trzustki, takie jak zwiększone stężenie trójglicerydów (patrz punkt 4.4), kamienie żółciowe i spożywanie alkoholu. Informacje dodatkowe Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z diwalproeksem lub litem w ostrych epizodach manii o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone; jednak terapia skojarzona była dobrze tolerowana (patrz punkt 4.8 i 5.1). Dane wykazały efekt addytywny w 3. tygodniu. Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom nadużywającym alkohol lub inne substancje w wywiadzie. - 10 -

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera: Sodu benzoesan: Ten produkt leczniczy zawiera 0,3 mg sodu benzoesanu w każdym mL. Sorbitol (E420): Ten produkt leczniczy zawiera 30 mg sorbitolu w każdym mL. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym do stosowania doustnego może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego. Glikol propylenowy (E1520): Ten produkt leczniczy zawiera 22,5 mg glikolu propylenowego w każdym mL. Sód: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na mL, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Metylu parahydroksybenzoesan (E218): produkt leczniczy może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Biorąc pod uwagę główne działanie kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, kwetiapinę należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi działającymi ośrodkowo oraz z alkoholem. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z produktami leczniczymi serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe produkty lecznicze przeciwdepresyjne, ponieważ zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym (muskarynowym) (patrz punkt 4.4). Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest enzymem, który w układzie cytochromu P450 głównie odpowiada za metabolizm kwetiapiny. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie kwetiapiny (dawka 25 mg) z ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4, spowodowało 5- do 8-krotne zwiększenie AUC kwetiapiny. Na tej podstawie, jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również spożywania soku grejpfrutowego podczas terapii kwetiapiną. W badaniu z podaniem dawek wielokrotnych w celu oceny farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed i w trakcie leczenia karbamazepiną (znanym induktorem enzymów wątrobowych), jednoczesne podawanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. To zwiększenie klirensu zmniejszyło ogólnoustrojową ekspozycję na kwetiapinę (mierzoną na - 11 -

podstawie AUC) do średnio 13% ekspozycji podczas podawania samej kwetiapiny; chociaż u niektórych pacjentów zaobserwowano większy efekt. W wyniku tej interakcji mogą wystąpić mniejsze stężenia w osoczu, co może mieć wpływ na skuteczność terapii kwetiapiną. Jednoczesne podawanie kwetiapiny i fenytoiny (innego induktora enzymów mikrosomalnych) spowodowało znaczne zwiększenie klirensu kwetiapiny o ok. 450%. U pacjentów otrzymujących induktor enzymów wątrobowych, leczenie kwetiapiną należy rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści ze stosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko związane z odstawieniem induktora enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby wszystkie zmiany dotyczące induktora były dokonywane stopniowo, a w razie potrzeby zastąpione przez produkt leczniczy nie będący induktorem (np. walproinianem sodu) (patrz punkt 4.4). Farmakokinetyka kwetiapiny nie była znacząco zmieniona przez jednoczesne podawanie produktów leczniczych przeciwdepresyjnych - imipraminy (znanego inhibitora CYP 2D6) lub fluoksetyny (znanego inhibitora CYP 3A4 i CYP 2D6). Farmakokinetyka kwetiapiny nie uległa znaczącej zmianie w wyniku równoczesnego podawania produktów leczniczych przeciwpsychotycznych, takich jak rysperydon lub haloperydol. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i tiorydazyny spowodowało zwiększenie klirensu kwetiapiny o ok. 70%. Farmakokinetyka kwetiapiny nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podawania z cymetydyną. Farmakokinetyka litu nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podawania z kwetiapiną. W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu oceniającym podawanie litu i kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią, zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń pozapiramidowych (w szczególności drżenia), senności i przyrostu masy ciała w grupie otrzymującej dodatkowo lit w porównaniu z grupą otrzymującą dodatkowo placebo (patrz punkt 5.1). Podczas jednoczesnego stosowania sodu walproinianu i kwetiapiny, farmakokinetyka nie uległa zmianie istotnej klinicznie. Retrospektywne badanie z udziałem dzieci i młodzieży, którym podawano walproinian, kwetiapinę lub oba te leki, wykazało większą częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie leczonej skojarzeniem w porównaniu z grupami leczonymi monoterapią. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi działającymi na układ sercowo-naczyniowy. Należy zachować ostrożność, w przypadku stosowania jednocześnie kwetiapiny z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują zaburzenia równowagi elektrolitowej lub wydłużają odstęp QT. Odnotowano przypadki fałszywie dodatnich wyników testów immunoenzymatycznych na metadon i trójpierścieniowe produkty lecznicze przeciwdepresyjne u pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Zaleca się potwierdzenie wyników wątpliwych w badaniach przesiewowych immunoenzymatycznych za pomocą odpowiednią metod chromatograficznych.

- 12 -

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Pierwszy trymestr Umiarkowana ilość opublikowanych danych dotyczących ekspozycji podczas ciąży (tj. od 300 do 1000 zakończonych ciąż), w tym indywidualne raporty i niektóre badania obserwacyjne, nie wskazują zwiększonego ryzyka wad rozwojowych związanych z leczeniem. Jednak na podstawie wszystkich dostępnych danych nie można wyciągnąć jednoznacznego wniosku. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Dlatego kwetiapinę należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko. Trzeci trymestr U noworodków narażonych na produkty lecznicze przeciwpsychotyczne (w tym kwetiapinę) w trzecim trymestrze ciąży, występuje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i (lub) objawów odstawiennych, które mogą różnić się nasileniem i czasem trwania po porodzie. Zgłaszano pobudzenie, hipertonię, hipotonię, drżenie, senność, niewydolność oddechową lub zaburzenia karmienia. W związku z tym noworodki należy uważnie monitorować. Karmienie piersią Bardzo ograniczone dane z opublikowanych doniesień okazały się niejednoznaczne w odniesieniu do przenikania kwetiapiny stosowanej w dawkach leczniczych do mleka ludzkiego. Ze względu na brak solidnych danych, decyzję o tym czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię produktem Kwexyma, należy podjąć uwzględniając korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia kwetiapiną. Płodność Wpływ kwetiapiny na płodność nie był oceniany w badaniach. U szczurów obserwowano efekty związane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny we krwi, lecz wyniki te nie są bezpośrednio istotne w odniesieniu do ludzi (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Biorąc pod uwagę podstawowe działanie na ośrodkowy układ nerwowy, kwetiapina może wpływać na czynności wymagające pełnej sprawności umysłowej. Dlatego należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, dopóki nie jest znana indywidualna wrażliwość pacjenta na lek.

4.8. Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane kwetiapiny (≥10%) to senność, zawroty głowy, ból głowy, suchość w ustach, objawy odstawienia, zwiększone stężenie trójglicerydów w surowicy, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL), zmniejszone stężenie frakcji HDL cholesterolu, zwiększenie masy ciała, zmniejszone stężenie hemoglobiny i objawy pozapiramidowe.

- 13 -

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem kwetiapiny przedstawiono w poniższej tabeli (Tabela 1), zgodnie z formatem zalecanym przez Radę Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS III Working Group; 1995). Tabela 1 Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowana jest następująco: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo Częstość układów i rzadko nieznana narządów Zaburzenia Zmniejszenie Leukopenia1, Neutropenia1, Agranulocytoza26 krwi i układu stężenia , trombocytopenia, chłonnego hemoglobiny zmniejszenie niedokrwistość, liczby zmniejszenie neutrofili, liczby płytek zwiększenie krwi13 liczby eozynofili27 Zaburzenia Nadwrażliwość Reakcja układu (w tym anafilaktyimmunologialergiczne czna5 cznego reakcje skórne) Zaburzenia HiperprolaZmniejszenie Niewłaściwe endokrynoktynemia15, wolnego T324, wydzielanie logiczne zmniejszenie niedoczynność hormonu stężenia tarczycy21 antydiuretycałkowitego cznego T424, wolnego T424, całkowitego T324, zwiększenie stężenia TSH Zaburzenia Zwiększenie Zwiększone Hiponatremia19, Zespół metaboliczne i stężenia łaknienie, cukrzyca1,5, metaboliczny29 odżywiania trójglicerydó hiperglikemia pogorszenie , 30 w 10, 30, istniejącej zwiększenie cukrzycy stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL)11, 30, zmniejszenie stężenia fracji HDL - 14 -

cholesterolu17, , zwiększenie masy ciała8, 30

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego

Nietypowe sny i koszmary senne, myśli samobójcze i zachowania samobójcze20 Zawroty głowy4, 16, senność2, 16, ból głowy, objawy pozapiramidowe1,

Zaburzenia serca

Zaburzenia oka Zaburzenia naczyniowe

Somnambulizm, i reakcje pokrewne, takie jak mówienie przez sen, zaburzenia odżywiania związane ze snem

Dyzartria

Napady drgawkowe1, zespół niespokojnych nóg, późne dyskinezy 1, 5, omdlenia4, 16, stan splątania Tachykardia , Wydłużenie kołatanie odstępu QT1, 12, 18, serca bradykardia32 Niewyraźne widzenie Niedociśnienie ortostatyczne4,

Kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego Żylna choroba zakrzepowozatorowa1

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia Suchość w żołądkowo- jamie ustnej jelitowe

Duszność23

Zapalenie błony śluzowej nosa

Zaparcia, Zaburzenia niestrawność, połykania wymioty25

- 15 -

Zapalenie trzustki1, niedrożność jelit

Udar mózgu33

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zwiększenie Zwiększenie Żółtaczka5 aktywności aktywności Zapalenie aminotransfe- aminotransferazy wątroby razy asparaginianowej alaninowej (AST) w (ALT) w surowicy3 surowicy , Zwiększenie aktywności gamma-GT w surowicy3

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Obrzęk naczynioruchowy5, zespół StevensaJohnsona5

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia Objawy Łagodna 1, 9 ogólne i stany odstawienia astenia, w miejscu obrzęk podania obwodowy,

Rabdomioliza

Toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie naczyń krwionośnych skóry

Zatrzymanie moczu Zespół odstawienia leku u noworodka31 Zaburzenia sprawności seksualnej

- 16 -

Priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia miesiączkowania Złośliwy zespół neuroleptyczny1, hipotermia

drażliwość, gorączka Badania diagnostyczne

1. 2. 3.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Ogólnie rzecz biorąc, zgłaszane objawy przedmiotowe i podmiotowe były objawami wynikającymi z nadmiernego nasilenia znanych farmakologicznych efektów substancji czynnej i były to senność i uspokojenie, tachykardia, niedociśnienia tętnicze i działanie przeciwcholinergiczne. Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, drgawek, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, depresji oddechowej, zatrzymania moczu, dezorientacji, majaczenia i (lub) pobudzenia, śpiączki i zgonu. Pacjenci z występującą wcześniej ciężką chorobą układu sercowonaczyniowego mogą być narażeni na zwiększone ryzyko skutków przedawkowania (patrz punkt 4.4, Niedociśnienie ortostatyczne). Postępowanie w przypadku przedawkowania Nie istnieje swoista odtrutka dla kwetiapiny. W razie wystąpienia ciężkich objawów należy wziąć pod uwagę możliwość zatrucia wieloma lekami, a pacjenta należy leczyć w oddziale intensywnej terapii, w tym uzyskać i utrzymać drożności dróg oddechowych, zapewnić odpowiednie natlenowanie krwi i wentylacji oraz monitorować i podtrzymywać czynność układu sercowo-naczyniowego. Na podstawie literatury dostępnej publicznie, pacjenci z majaczeniem i pobudzeniem oraz ewidentnym zespołem przeciwcholinergicznym mogą być leczeni fizostygminą w dawce 1-2 mg (z ciągłym monitorowaniem EKG). Nie jest to zalecane jako standardowe leczenie ze względu na potencjalny ujemny wpływ fizostygminy na przewodnictwo wewnątrzsercowe. Fizostygmina może być stosowana, jeśli nie ma występują nieprawidłowości w zapisie EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku zaburzeń rytmu, dowolnego stopnia bloku serca lub poszerzenia zespołu QRS. Nie badano stosowania środków zmniejszających wchłanianie w razie przedawkowania, jednak płukanie żołądka może być wskazane w przypadku ciężkiego przedawkowania i jeśli to możliwe, należy je wykonać w ciągu godziny od zażycia produktu leczniczego. Należy rozważyć podanie węgla aktywowanego.

- 20 -

W przypadku przedawkowania kwetiapiny oporne na leczenie niedociśnienie tętnicze należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak płyny dożylne i (lub) produkty lecznicze sympatykomimetyczne. Należy unikać adrenaliny i dopaminy, ponieważ pobudzenie receptorów beta-adrenergicznych może nasilać niedociśnienie tętnicze w przypadku blokady receptorów alfaadrenergicznych wywołanej przez kwetiapinę. Należy kontynuować ścisły nadzór medyczny i monitorowanie do czasu powrotu pacjenta do zdrowia.