Kvelux SR

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Kvelux SR wskazany jest:  w leczeniu schizofrenii;  w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: - leczenie umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, - leczenie epizodów ciężkiej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, - zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych lub depresyjnych u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, u których uzyskano wcześniej reakcję na leczenie kwetiapiną  w leczeniu skojarzonym epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (ang. Major Depressive Disorder, MDD), u których poprawa przy stosowaniu monoterapii przeciwdepresyjnej była niewystarczająca (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia należy uwzględnić profil bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny (patrz punkt 4.4).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dla każdego wskazania istnieje inny schemat dawkowania, dlatego koniecznie należy udzielić pacjentowi jasnych wskazówek dotyczących stosowania dawek właściwych dla jego schorzenia. Dorośli Leczenie schizofrenii oraz umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego Produkt leczniczy Kvelux SR należy podawać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Dobowa dawka początkowa wynosi 300 mg w 1. dniu i 600 mg w 2. dniu. Zalecaną dawką dobową jest 600 mg, jednak w uzasadnionych klinicznie przypadkach można ją zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę kwetiapiny należy dostosować w zakresie dawek skutecznych od 400 mg do 800 mg na dobę, w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. W podtrzymującym leczeniu schizofrenii dostosowanie dawki nie jest konieczne. Leczenie epizodów ciężkiej depresji związanych z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym Produkt leczniczy Kvelux SR należy przyjmować przed snem. Całkowita dobowa dawka kwetiapiny przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie obserwowano dodatkowej korzyści z podawania dawki 600 mg w porównaniu z dawką 300 mg (patrz punkt 5.1). U niektórych pacjentów korzystne może być podawanie dawki 600 mg. Leczenie kwetiapiną w dawkach większych niż 300 mg powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Badania kliniczne wykazały, że w przypadku zaburzeń tolerancji u poszczególnych pacjentów można rozważyć zmniejszenie dawki do dawki

DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035

minimalnej 200 mg. Zapobieganie nawrotom u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym U pacjentów, u których uzyskano reakcję na leczenie zaburzenia afektywnego dwubiegunowego produktem Kvelux SR, należy kontynuować jego stosowanie w tej samej dawce podawanej wieczorem w celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych, mieszanych lub depresyjnych. Dawkę kwetiapiny można dostosować w zależności od uzyskanej reakcji klinicznej i tolerancji danego pacjenta, w zakresie od 300 do 800 mg na dobę. Istotne, aby w leczeniu podtrzymującym stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie wspomagające epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym Produkt leczniczy Kvelux SR należy podawać przed snem. Dawka dobowa w leczeniu początkowym wynosi 50 mg w dniu 1. i 2. oraz 150 mg w dniach 3. i 4. Działanie przeciwdepresyjne obserwowano w krótkotrwałych badaniach z zastosowaniem leczenia wspomagającego kwetiapiną w dawce dobowej 150 mg i 300 mg z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną (patrz punkt 5.1) oraz w krótkotrwałych badaniach monoterapii kwetiapiną w dawce 50 mg/dobę. Stosowanie większych dawek wiąże się ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych, dlatego lekarz prowadzący powinien upewnić się, że w leczeniu stosowana jest najmniejsza skuteczna dawka (zaczynając od 50 mg/dobę). Decyzja o konieczności zwiększenia dawki ze 150 mg do 300 mg na dobę powinna wynikać z indywidualnej oceny stanu pacjenta. Zmiana z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu Dla ułatwienia dawkowania, pacjentów otrzymujących podzielone w ciągu doby dawki kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu można przestawić na leczenie produktem Kvelux SR w równoważnej całkowitej dawce dobowej podawanej raz na dobę. Może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania. Osoby w podeszłym wieku Tak jak inne leki przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne, produkt Kvelux SR należy stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia. Może być konieczne wolniejsze zwiększanie dawki niż u młodszych pacjentów oraz wybór mniejszej dobowej dawki terapeutycznej. U osób w podeszłym wieku średni klirens osoczowy kwetiapiny był o 30% do 50% mniejszy niż u młodszych pacjentów. Leczenie osób w podeszłym wieku należy rozpocząć od dawki 50 mg/dobę. Dawkę tę można zwiększać o 50 mg/dobę aż do uzyskania dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia. U osób w podeszłym wieku z epizodami ciężkiej depresji w przebiegu ciężkiego zaburzenia depresyjnego leczenie należy rozpocząć od dawki 50 mg/dobę podawanej w dniach 1.-3., następnie zwiększyć ją do 100 mg/dobę w dniu 4. i do 150 mg/dobę w dniu 8. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, zaczynając od 50 mg/dobę. Jeśli na podstawie indywidualnej oceny stanu pacjenta konieczne jest zwiększenie dawki do 300 mg/dobę, nie powinno to nastąpić przed 22. dniem leczenia. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Kvelux SR u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych, które uzasadniałyby stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z kontrolowanych placebo badań klinicznych przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności wątroby Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, dlatego produkt leczniczy Kvelux

DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035

SR należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpoczynać od dawki 50 mg/dobę. W zależności od indywidualnej reakcji klinicznej i tolerancji, dawkę można zwiększać codziennie o 50 mg/dobę aż do uzyskania dawki skutecznej. Sposób stosowania Produkt leczniczy Kvelux SR należy podawać raz na dobę, bez jedzenia. Tabletki należy połykać w całości, bez dzielenia, żucia lub rozkruszania.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów izoenzymu 3A4 układu cytochromu P450, takich jak inhibitory proteazy HIV, azolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ponieważ produkt Kvelux SR stosowany jest w różnych wskazaniach, profil bezpieczeństwa należy oceniać w odniesieniu do indywidualnego rozpoznania u danego pacjenta i stosowanej dawki. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia skojarzonego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, chociaż badano skuteczność i bezpieczeństwo długotrwałej monoterapii u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych, które uzasadniałyby jej stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że poza znanym profilem bezpieczeństwa określonym dla dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane kwetiapiny występowały częściej u dzieci i młodzieży (zwiększony apetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenie) lub mogły mieć dla nich inne następstwa (objawy pozapiramidowe i drażliwość), zaś jednego działania (zwiększone ciśnienie tętnicze krwi) nie notowano wcześniej w badaniach u pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży obserwowano również zmiany w badaniach czynności tarczycy. Ponadto nie oceniano dłużej niż przez 26 tygodni bezpieczeństwa długotrwałego wpływu leczenia kwetiapiną na wzrastanie i dojrzewanie. Nie są znane długotrwałe skutki leczenia w odniesieniu do rozwoju poznawczego i behawioralnego. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych (ang. extrapyramidal symptoms – EPS) w porównaniu z otrzymującymi placebo pacjentami ze schizofrenią, epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (patrz punkt 4.8). Samobójstwo, myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa (zdarzeń samobójczych). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczenia klinicznego wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta. Ponadto lekarz powinien rozważyć możliwe ryzyko zdarzeń związanych z samobójstwem po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną ze względu na znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą.

DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035

Inne choroby psychiczne, w których stosuje się kwetiapinę, również mogą się wiązać ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń samobójczych. Ponadto choroby te mogą współwystępować z epizodami ciężkiej depresji. Dlatego podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy zachować te same środki ostrożności, co podczas leczenia epizodów ciężkiej depresji. Wiadomo, że pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub u których występowały nasilone myśli samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, są obarczeni większym ryzykiem myśli lub prób samobójczych. Należy uważnie monitorować ich stan w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone w porównaniu z placebo ryzyko zachowań samobójczych związanych z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych u osób w wieku poniżej 25 lat. Należy ściśle nadzorować pacjentów w trakcie leczenia, a zwłaszcza na wczesnym etapie terapii i po zmianach dawki. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z epizodami ciężkiej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat), leczonych kwetiapiną w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo (odpowiednio 3,0% vs. 0%). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym częstość zdarzeń związanych z samobójstwem u młodych dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat) wynosiła 2,1% (3/144) dla kwetiapiny i 1,3% (1/75) dla placebo. Wyniki populacyjnego retrospektywnego badania dotyczącego stosowania kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym wykazały zwiększone ryzyko samookaleczenia i samobójstwa u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez wcześniejszych epizodów samookaleczenia podczas przyjmowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. Ryzyko metaboliczne Biorąc pod uwagę obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy (patrz hiperglikemia) i lipidów we krwi obserwowane w przebiegu badań klinicznych, należy kontrolować parametry metaboliczne pacjentów na początku leczenia i oceniać je regularnie w trakcie terapii. Jeśli wystąpi pogorszenie tych parametrów, należy wówczas wdrożyć odpowiednie postępowanie, zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną (patrz także punkt 4.8). Objawy pozapiramidowe W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów wykazano, że w porównaniu z placebo stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych u pacjentów leczonych z powodu epizodów ciężkiej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i ciężkich zaburzeń depresyjnych (patrz punkty 4.8 i 5.1). Stosowanie kwetiapiny wiązało się z rozwojem akatyzji, którą charakteryzuje subiektywnie nieprzyjemne lub niepokojące uczucie pobudzenia psychoruchowego oraz konieczność poruszania się, często z niemożnością siedzenia lub stania w miejscu. Prawdopodobieństwo wystąpienia takiego objawu jest największe w okresie pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy, zwiększanie dawki może być szkodliwe. Dyskinezy późne Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy dyskinez późnych, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny. Po przerwaniu leczenia objawy dyskinez późnych mogą się nasilić lub wystąpić (patrz punkt 4.8). Senność i zawroty głowy Leczenie kwetiapiną wiązało się z występowaniem senności i pokrewnych objawów, takich jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Biorąc pod uwagę zasadnicze działanie kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z produktami leczniczymi serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ze względu na zwiększone ryzyko zespołu serotoninowego, będącego stanem mogącym zagrażać życiu (patrz punkt 4.4)

DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu cholinolitycznym (muskarynowym), patrz punkt 4.4. Za metabolizm kwetiapiny odpowiedzialny jest głównie izoenzym CYP3A4 układu cytochromu P450. W badaniu interakcji z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podawanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem (inhibitorem CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC kwetiapiny o 5 do 8 razy. Ze względu na to jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również picia soku grejpfrutowego podczas leczenia kwetiapiną. W badaniu z wielokrotnym stosowaniem dawek, oceniającym farmakokinetykę kwetiapiny podawanej przed leczeniem i w trakcie leczenia karbamazepiną (znanym induktorem enzymów wątrobowych), stwierdzono, że jednoczesne podawanie karbamazepiny znacząco zwiększa klirens kwetiapiny. Zwiększenie klirensu zmniejszało średnio o 13% układową ekspozycję na kwetiapinę (mierzoną jako AUC) w stosunku do wartości uzyskiwanej podczas stosowania samej kwetiapiny (chociaż u niektórych pacjentów obserwowano silniejszy efekt). Na skutek tej interakcji może dojść do zmniejszenia stężenia leku w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. Jednoczesne podawanie kwetiapiny z fenytoiną (innym induktorem enzymów mikrosomalnych) zwiększało klirens kwetiapiny o około 450%. Pacjenci otrzymujący leki pobudzające aktywność enzymów wątrobowych mogą rozpocząć leczenie kwetiapiną tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko związane z odstawieniem leków indukujących enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w leczeniu lekami indukującymi enzymy wątrobowe były dokonywane stopniowo. W razie konieczności lek należy zastąpić innym, który nie ma właściwości induktora enzymatycznego (np. walproinianem sodu), patrz także punkt 4.4. Jednoczesne podanie leków przeciwdepresyjnych: imipraminy (znanego inhibitora CYP2D6) lub fluoksetyny (znanego inhibitora CYP3A4 i CYP2D6) nie zmieniało znacząco farmakokinetyki kwetiapiny. Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniała się znacząco po jednoczesnym podaniu leków przeciwpsychotycznych: rysperydonu lub haloperydolu. Jednoczesne podawanie kwetiapiny i tiorydazyny zwiększało klirens kwetiapiny o około 70%. Farmakokinetyki kwetiapiny nie zmieniało jednoczesne podanie cymetydyny. Nie stwierdzono zmian farmakokinetyki litu stosowanego równocześnie z kwetiapiną. Trwające 6 tygodni randomizowane badanie porównujące lit i kwetiapinę z placebo i kwetiapiną u dorosłych pacjentów z ostrą manią wykazało, że objawy pozapiramidowe (zwłaszcza drżenie), senność i zwiększenie masy ciała występuje częściej w grupie otrzymującej kwetiapinę i lit niż w grupie otrzymującej kwetiapinę i placebo (patrz punkt 5.1). Jednoczesne stosowanie walproinianu sodu i kwetiapiny nie zmieniało w sposób istotny klinicznie farmakokinetyki obu leków. W retrospektywnym badaniu u dzieci i młodzieży otrzymującej walproinian, kwetiapinę lub oba leki stwierdzono, że leukopenia i neutropenia występuje częściej u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone niż w grupach, u których stosowano monoterapię. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z lekami zwykle stosowanymi w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z produktami leczniczymi, które mogą zaburzać równowagę elektrolitową lub wydłużać odstęp QT. Istnieją doniesienia o fałszywie dodatnich wynikach immunoenzymatycznych oznaczeń metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów otrzymujących kwetiapinę. Zaleca się potwierdzenie budzących wątpliwość wyników odpowiednią metodą chromatograficzną.

DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Pierwszy trymestr Umiarkowana ilość opublikowanych danych dotyczących kobiet w ciąży otrzymujących kwetiapinę (tzn. od 300 do 1000 przypadków), również pojedyncze zgłoszenia i niektóre badania obserwacyjne, nie wskazują na zwiększenie ryzyka wad rozwojowych, spowodowanych leczeniem. Jednak wszystkie dostępne dane nie stanowią podstawy do sformułowania ostatecznego wniosku. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego kwetiapinę należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy korzyści uzasadniają możliwe ryzyko. Trzeci trymestr U noworodków matek stosujących leki przeciwpsychotyczne (w tym kwetiapinę) w trzecim trymestrze ciąży istnieje ryzyko działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i (lub) odstawienia, o różnym nasileniu i czasie trwania po urodzeniu. Opisywano pobudzenie, zwiększenie lub zmniejszenie napięcia mięśniowego, drżenie, senność, niewydolność oddechową lub trudności w karmieniu. Dlatego stan noworodków należy uważnie kontrolować. Karmienie piersią Bardzo ograniczone dane z opublikowanych doniesień okazały się niejednoznaczne w odniesieniu do przenikania kwetiapiny stosowanej w dawkach leczniczych do mleka kobiecego. Ze względu na brak jednoznacznych danych należy podjąć decyzję, czy pacjentka powinna przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie kwetiapiną, przy uwzględnieniu korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie oceniano wpływu kwetiapiny na płodność u ludzi. U szczurów obserwowano działania wynikające ze zwiększonego stężenia prolaktyny, chociaż nie można ich odnieść bezpośrednio do ludzi (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na zasadnicze działanie na ośrodkowy układ nerwowy, kwetiapina może zaburzać czynności wymagające skupienia uwagi. Dlatego pacjentów należy ostrzec, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustalenia indywidualnej reakcji na kwetiapinę.

4.8. Działania niepożądane

Najczęściej (>10%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem kwetiapiny są senność, ból głowy, zawroty głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, objawy odstawienia (przerwania), zwiększenie stężenia triglicerydów, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie cholesterolu LDL), zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i objawy pozapiramidowe. Częstości działań niepożądanych podczas leczenia kwetiapiną przedstawiono w poniższej tabeli (tabela 1) zgodnie z zaleceniami grupy roboczej Rady Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych z 1995 roku (ang. Council for International Organizations of Medical Sciences [CIOMS III Working Group 1995]). Tabela 1 Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną Częstości działań niepożądanych uszeregowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035

Klasyfikacja Bardzo układów i często narządów Zaburzenia Zmniejszone krwi i układu stężenie hemochłonnego globiny22

Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego

Zwiększenie stężenia triglicerydów10,30 Zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie cholesterolu LDL)11,30, zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL17,30, zwiększenie masy ciała8,30

Często

Niezbyt często

Leukopenia1,28 , zmniejszona liczba neutrofilów, zwiększona liczba eozynofilów27

Rzadko

Bardzo rzadko

Neutropenia1, małopłytkowość, niedokrwistość, zmniejszona liczba płytek krwi13 Nadwrażliwość (w tym skórne reakcje uczuleniowe) Hyperprolakty Zmniejszenie -nemia15, stężenia zmniejszenie wolnej T324, niedoczynność stężenia całtarczycy21 kowitej T424, zmniejszenie stężenia wolnej T424, zmniejszenie stężenia całkowitej T324, zwiększenie stężenia TSH24 Zwiększone Hiponatremia łaknienie, , zwiększone cukrzyca1,5, nasilenie stężenie cukrzycy glukozy do wartości hiperglikemiicznych6,

Agranulocytoza26

Nieprawidłowe sny i koszmary senne, myśli i zachowania samobójcze20

Lunatykowanie i pokrewne reakcje, tj. mówienie przez sen i zespół jedzenia nocnego

Zawroty głowy Dyzartria 4, 16 , senność 2, 16, ból głowy, objawy pozapiramidowe1,

Napady drgawek 1, zespół niespokojnych nóg, późne dyskinezy1,5, omdlenia 4,16, stan splątania

Częstość nieznana

Reakcja anafilaktyczna5 Nieadekwat ne wydzielanie hormonu antydiuretyc z-nego

Zespół metaboliczny29

DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035

Zaburzenia serca

Tachykardia4, kołatanie serca 23

Zaburzenia oka

Niewyraźne widzenie Niedociśnienie ortostatyczne4, 16 Duszność23

Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zaburzenia układu rozrodczego i

Suchość w jamie ustnej

Wydłużenie odstępu QT 1,12, 18 , bradykardia32

Zapalenie błony śluzowej nosa

Zaparcie, niestrawność, wymioty25

Zaburzenia połykania7

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)3, zwiększenie aktywności gamma-GT3

Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginiano wej (AspAT)3

Kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego Żylna choroba zakrzepowozatorowa

Udar33

Zapalenie trzustki1, niedrożność jelit Żółtaczka5, zapalenie wątroby

Obrzęk naczynioruchowy5, zespół StevensaJohnsona5

Rabdomioli za

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie naczyń krwionośnych skóry

Zatrzymanie moczu Zespół odstawienia u noworodka31 Zaburzenia funkcji seksualnych

Priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035

piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne

(1) (2) (3)

(4)

(5) (6) (7) (8) (9)

(10) (11)

(12) (13) (14) (15) (16) (17) (18)

Objawy odstawienia (przerwania) 1, 9

Niewielkie osłabienie, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączka

zaburzenia miesiączkowania Złośliwy zespół neuroleptyczny1, hipotermia Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi14

Patrz punkt 4.4. Może występować senność (zazwyczaj podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia), ustępująca na ogół w trakcie dalszego stosowania kwetiapiny. U niektórych pacjentów otrzymujących kwetiapinę obserwowano bezobjawowe zwiększenie (od wartości prawidłowych do >3 x górnej granicy normy [GGN] w dowolnym czasie) aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) lub gamma-GT w surowicy. Zmiany te zwykle ustępowały podczas dalszego leczenia kwetiapiną. Tak jak inne leki przeciwpsychotyczne o właściwościach alfa-1-adrenolitycznych, kwetiapina może często wywoływać niedociśnienie ortostatyczne z zawrotami głowy, tachykardią oraz (u niektórych pacjentów) omdleniem, zwłaszcza w początkowym okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.4). Częstość tych działań niepożądanych obliczono wyłącznie na podstawie danych z okresu po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu i dotyczących leku w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Stężenie glukozy w co najmniej jednym pomiarze na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub nie na czczo ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l). Zwiększenie stopnia dysfagii po podaniu kwetiapiny w porównaniu z placebo obserwowano jedynie w badaniach klinicznych dotyczących depresji związanej z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym. Na podstawie zwiększenia masy ciała o ponad 7% w stosunku do wartości wyjściowych. Działanie to występuje głównie w pierwszych tygodniach leczenia u dorosłych. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących monoterapii kwetiapiną najczęściej obserwowanymi objawami odstawienia były: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość tych reakcji zmniejszała się znacząco po tygodniu od zaprzestania stosowania leku. Stężenie triglicerydów w co najmniej jednym pomiarze ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) u pacjentów w wieku ≥18 lat lub ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) u pacjentów w wieku <18 lat. Stężenie cholesterolu w co najmniej jednym pomiarze ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) u pacjentów w wieku ≥18 lat lub ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) u pacjentów w wieku <18 lat. Bardzo często obserwowano zwiększenie stężenia cholesterolu LDL o ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Średnia zmiana wynosiła 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l). Patrz poniższy tekst. Liczba płytek krwi w co najmniej jednym oznaczeniu ≤100 x 109/l. Na podstawie badania klinicznego stwierdzono, że działanie niepożądane w postaci zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej we krwi nie miało związku ze złośliwym zespołem neuroleptycznym. Stężenie prolaktyny oznaczane w dowolnym czasie (u pacjentów w wieku >18 lat): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn i >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet. Może prowadzić do upadków. Stężenie cholesterolu HDL <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn i <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym czasie. Częstość obserwowana u pacjentów, u których nastąpiło wydłużenie odstępu QTc z <450 msek do ≥450 msek z przyrostem co najmniej 30 msek. W kontrolowanych placebo badaniach DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035

(19) (20) (21) (22)

(23) (24)

(25) (26)

(27) (28) (29) (30) (31) (32) (33)

kwetiapiny średnia zmiana i częstość u pacjentów, u których odstęp ten wydłużył się do znaczącej klinicznie wartości, są podobne w grupie otrzymującej kwetiapinę i grupie placebo. Co najmniej jednokrotne zmniejszenie stężenia z >132 mmol/l do ≤132 mmol/l. Podczas leczenia kwetiapiną lub wkrótce po zakończeniu terapii notowano przypadki myśli i zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1). Patrz punkt 5.1. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny w co najmniej jednym pomiarze do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn i do ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet wystąpiło u 11% pacjentów otrzymujących kwetiapinę we wszystkich badaniach, w tym w otwartej fazie badań rozszerzonych. Średnie maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny u tych pacjentów wyniosło w dowolnym czasie -1,50 g/dl. Takie zgłoszenia występowały często w przypadku tachykardii, zawrotów głowy, niedociśnienia ortostatycznego i (lub) podstawowej choroby serca/dróg oddechowych. Na podstawie zmiany od normalnych wartości początkowych do potencjalnie istotnych klinicznie wartości w dowolnym czasie od rozpoczęcia leczenia we wszystkich badaniach. Zmiana w dowolnym czasie stężenia całkowitej T4, wolnej T4, całkowitej T3 i wolnej T3 określona została jako <0,8 x dolna granica normy (LLN) w pmol/l, zaś zmiana stężenia TSH wynosi >5 mIU/l. Na podstawie zwiększonej częstości wymiotów u osób w podeszłym wieku (≥65 lat). Na podstawie zmniejszenia liczby neutrofilów z wyjściowej ≥1,5 x 109/l do <0,5 x 109/l w dowolnym czasie w trakcie leczenia i na podstawie pacjentów z ciężką neutropenią (<0.5 x 109/l) i zakażeniem w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny (patrz punkt 4.4). Na podstawie zmiany od normalnych wartości początkowych do potencjalnie istotnych klinicznie wartości w dowolnym czasie od rozpoczęcia leczenia we wszystkich badaniach. Zmiany liczby eozynofilów określono jako >1 x 109 komórek/l w dowolnym czasie. Na podstawie zmiany od normalnych wartości początkowych do potencjalnie istotnych klinicznie wartości w dowolnym czasie od rozpoczęcia leczenia we wszystkich badaniach. Zmiany liczby krwinek białych określono jako ≤ 3 x 109 komórek/l w dowolnym czasie. Na podstawie zgłoszeń działań niepożądanych w postaci zespołu metabolicznego we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny. W trakcie badań klinicznych obserwowano u niektórych pacjentów pogorszenie więcej niż jednego z czynników metabolicznych: masy ciała, glukozy we krwi i lipidów (patrz punkt 4.4). Patrz punkt 4.6. Może wystąpić podczas lub wkrótce po rozpoczęciu leczenia i przebiegać z niedociśnieniem i (lub) omdleniem. Częstość określono na podstawie zgłoszeń bradykardii i związanych z nią działań w trakcie wszystkich badań klinicznych dotyczących kwetiapiny. Na podstawie wyników jednego, retrospektywnego badania epidemiologicznego bez randomizacji.

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych notowano przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu serca, nagłego zgonu z niewyjaśnionej przyczyny, zatrzymania czynności serca i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Uznano je za działania niepożądane charakterystyczne dla tej grupy leków. W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży należy rozważyć te same działania niepożądane, co wymienione wyżej dla dorosłych pacjentów. W poniższej tabeli podsumowano działania niepożądane, które wstępują częściej u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) niż u dorosłych lub te działania niepożądane, których nie stwierdzono u dorosłych pacjentów.

DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035

Tabela 2 Działania niepożądane kwetiapiny u dzieci i młodzieży notowane częściej niż u dorosłych lub nienotowane u dorosłych pacjentów. Częstości działań niepożądanych uszeregowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

(1) (2)

(3) (4)

Bardzo często Zwiększenie stężenia prolaktyny1 Zwiększone łaknienie Objawy pozapiramidowe 3, 4 Zwiększenie ciśnienia tętniczego2 Wymioty

Często Omdlenie Zapalenie błony śluzowej nosa Drażliwość3

Stężenie prolaktyny w dowolnym czasie (u pacjentów <18 lat): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) u chłopców; >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) u dziewcząt. U mniej niż 1% pacjentów stężenie prolaktyny zwiększyło się do wartości >100 µg/l. Na podstawie wzrostów powyżej istotnych klinicznie wartości progowych (dostosowanych do kryteriów Narodowego Instytutu Zdrowia) lub zwiększenia >20 mm Hg dla ciśnienia skurczowego lub >10 mm Hg dla ciśnienia rozkurczowego w dowolnym czasie w trakcie dwóch krótkotrwałych (3 do 6 tygodni) badań kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży. Uwaga: Częstość jest zgodna z obserwowaną u dorosłych, ale drażliwość u dzieci i młodzieży może być związana z innymi następstwami klinicznymi niż u dorosłych. Patrz punkt 5.1.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/ strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Zgłaszane objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania wynikały zasadniczo z nasilenia znanych działań farmakologicznych substancji czynnej, takich jak senność i nadmierne uspokojenie, tachykardia, niedociśnienie tętnicze i działania przeciwcholinergiczne. Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, napadów drgawkowych, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, depresji oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia i (lub) pobudzenia, śpiączki i zgonu. Ryzyko działań związanych z przedawkowaniem kwetiapiny może być zwiększone u pacjentów z ciężkimi chorobami sercowo-naczyniowymi (patrz punkt 4.4 „Niedociśnienie ortostatyczne”). Postępowanie w przypadku przedawkowania Nie ma swoistej odtrutki na kwetiapinę. W razie ciężkich objawów należy rozważyć możliwość zatrucia wieloma lekami. Zaleca się leczenie w oddziale intensywnej opieki medycznej, w tym

DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035

zapewnienie i utrzymanie drożności dróg oddechowych, zapewnienie odpowiedniego utlenowania i wentylacji oraz monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu krążenia. Zgodnie z dostępną literaturą, pacjentów z majaczeniem i pobudzeniem oraz stwierdzonym zespołem przeciwcholinergicznym można leczyć fizostygminą (1-2 mg z ciągłym kontrolowaniem EKG). Nie jest to zalecana standardowa metoda leczenia ze względu na możliwość negatywnego wpływu fizostygminy na przewodzenie w sercu. Fizostygminę można stosować u pacjentów, u których nie stwierdza się zmian w EKG, a nie wolno w razie zaburzeń rytmu serca, bloku serca dowolnego stopnia ani poszerzenia zespołu QRS. Choć nie badano zapobiegania wchłanianiu leku po przedawkowaniu, wskazane może być płukanie żołądka, jeśli wystąpiło ciężkie zatrucie i jeśli od przyjęcia leku nie minęło więcej niż 1 godzina. Należy rozważyć podanie węgla aktywnego. Po przedawkowaniu kwetiapiny oporne niedociśnienie tętnicze należy leczyć odpowiednimi metodami, takimi jak dożylne podanie płynów i (lub) leków sympatykomimetycznych. Należy unikać podawania adrenaliny i dopaminy, gdyż stymulacja beta-adrenergiczna może nasilić niedociśnienie w przypadku blokady receptorów alfa-adrenergicznych, wywołanej przez kwetiapinę. Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu maksymalna sedacja i maksymalne tętno występują z opóźnieniem, a powrót do stanu początkowego jest dłuższy niż po przedawkowaniu kwetiapiny w postaci IR. Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu notowano tworzenie się bezoarów w żołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiednią diagnostykę obrazową. Rutynowe płukanie żołądka może nie być skuteczne w usuwaniu bezoaru ze względu na konsystencję masy przypominającą gumę. W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarów powstałych po przedawkowaniu leku. Do czasu pełnego powrotu do zdrowia należy utrzymywać ścisłą kontrolę lekarską i monitorowanie stanu pacjenta.