Kleder

4.1. Wskazania do stosowania

Szpiczak mnogi Produkt leczniczy Kleder w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu podtrzymującym pacjentów dorosłych z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych. Produkt leczniczy Kleder w terapii skojarzonej z deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem lub z melfalanem i prednizonem (patrz punkt 4.2) jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych z nieleczonym uprzednio szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu. Produkt leczniczy Kleder w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany do leczenia pacjentów dorosłych ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia. Zespoły mielodysplastyczne Produkt leczniczy Kleder w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z anemią zależną od przetoczeń w przebiegu zespołów mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, związanych z nieprawidłowością cytogenetyczną w postaci izolowanej delecji 5q, jeżeli inne sposoby leczenia są niewystarczające lub niewłaściwe. Chłoniak z komórek płaszcza Produkt Kleder w monoterapii wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (patrz punkty 4.4 i 5.1). Chłoniak grudkowy Produkt leczniczy Kleder w skojarzeniu z rytuksymabem (przeciwciałem anty-CD20) jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym (stopnia l-3a).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Kleder powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. We wszystkich, opisanych niżej wskazaniach: Dawkowanie modyfikuje się na podstawie obserwacji klinicznych i wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

Modyfikacje dawki, w trakcie leczenia i podczas wznawiania leczenia, zalecane są w przypadku wystąpienia neutropenii lub małopłytkowości 3. lub 4. stopnia, lub innych działań toksycznych 3. lub 4. stopnia uznanych za związane z leczeniem lenalidomidem. W przypadku wystąpienia neutropenii, w postępowaniu terapeutycznym należy rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki leku upłynęło mniej niż 12 godzin, pacjent może zażyć tę dawkę. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki upłynęło ponad 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować tej dawki, ale powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze następnego dnia.

Dawkowanie Nowo rozpoznany szpiczak mnogi

• Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, podawany do progresji choroby u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli liczba bezwzględna neutrofili (ang. ANC – Absolute Neutrophil Count) wynosi < 1,0 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 x 109/l. Zalecana dawka Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę, w dniach 1 do 21 powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie raz na dobę w dniach 1,8, 15 i 22 powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci mogą kontynuować leczenie lenalidomidem i deksametazonem do progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia.

Etapy zmniejszania dawki

Dawka początkowa Poziom dawki -1 Poziom dawki -2 Poziom dawki -3 Poziom dawki -4 Poziom dawki -5

Lenalidomida 25 mg 20 mg 15 mg 10 mg 5 mg 2,5 mgb

a Dawkę każdego produktu można zmniejszać niezależnie.

Deksametazona 40 mg 20 mg 12 mg 8 mg 4 mg Nie dotyczy

b W krajach gdzie dostępna jest kapsułka 2,5 mg.

Małopłytkowość Jeśli liczba płytek krwi Spadnie do < 25 x 109/l

Zalecane postępowanie Wstrzymać podawanie lenalidomidu przez pozostałą część cykluª Zmniejszyć dawkę o jeden poziom podczas wznawiania leczenia w następnym cyklu

Powróci do ≥ 50 x 109/l

a Jeżeli toksyczność ograniczająca dawkę (ang. dose limiting toxicity, DLT) wystąpi > 15. dnia cyklu, podawanie lenalidomidu zostanie przerwane przynajmniej do końca danego 28-dniowego cyklu.

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) – neutropenia Jeśli ANC Zalecane postępowaniea Najpierw zmniejszy się do < 0,5 x 10 /l Przerwanie leczenia lenalidomidem Powróci do ≥ 1 x 109/l i neutropenia jest jedyną Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce obserwowaną toksycznością początkowej raz na dobę Powróci do ≥ 0,5 x 10 /l i występują inne niż Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce na neutropenia objawy toksyczności poziomie -1 raz na dobę hematologicznej zależne od dawki Każdy przypadek ponownego obniżenia się Przerwanie leczenia lenalidomidem wartości poniżej 0,5 x 109/l Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na Powróci do ≥ 0,5 x 10 /l następnym niższym poziomie raz na dobę.

a Wedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym podczas stosowania dowolnej dawki, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) i utrzymać dany poziom dawki lenalidomidu.

W przypadku toksyczności hematologicznej dawkę lenalidomidu można przywrócić do kolejnego wyższego poziomu (dawka nie może przekroczyć dawki początkowej) w zależności od poprawy czynności szpiku kostnego (brak toksyczności hematologicznej przez przynajmniej 2 kolejne cykle: wartość ANC ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l na początku nowego cyklu).

Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, a następnie leczenie lenalidomidem i deksametazonem do wystąpienia progresji choroby, u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu

Leczenie początkowe: lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, jeśli wartość ANC wynosi < 1,0 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 x 109/l. Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 14. każdego 21-dniowego cyklu, w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Bortezomib należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym (1,3 mg/m2 powierzchni ciała) dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8. i 11. każdego 21-dniowego cyklu. Dodatkowe informacje na temat dawkowania, schematu podawania i modyfikacji dawek produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z lenalidomidem znajdują się w punkcie 5.1 i odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych. Zaleca się przeprowadzenie maksymalnie ośmiu 21-dniowych cykli leczenia (24 tygodnie leczenia początkowego). Kontynuacja leczenia: lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do wystąpienia progresji Należy kontynuować podawanie lenalidomidu w dawce 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli w skojarzeniu z deksametazonem. Leczenie należy kontynuować do wystąpienia progresji lub nieakceptowalnej toksyczności.

Etapy zmniejszania dawki

Lenalidomida 25 mg 20 mg 15 mg 10 mg 5 mg 2,5 mgb

Dawka początkowa Poziom dawki -1 Poziom dawki -2 Poziom dawki -3 Poziom dawki -4 Poziom dawki -5

a Dawkę każdego produktu można obniżać niezależnie b W krajach gdzie dostępna jest kapsułka 2,5 mg.

Małopłytkowość Jeśli liczba płytek krwi Zmniejszy się do < 30 x 109/l Powróci do ≥ 50 x 109/l

Zalecane postępowanie Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę Przerwanie leczenia lenalidomidem

Każdy przypadek ponownego zmniejszenia się wartości poniżej 30 x 109/l Powróci do ≥ 50 x 109/l

Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) – neutropenia Jeśli ANC Zalecane postępowaniea Najpierw zmniejszy się do < 0,5 x 10 /l Przerwanie leczenia lenalidomidem Powróci do ≥ 1 x 109/l i neutropenia jest jedyną Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce obserwowaną toksycznością początkowej raz na dobę Powróci do ≥ 0,5 x 109/l i występują inne niż Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce na neutropenia objawy toksyczności poziomie -1 raz na dobę

hematologicznej zależne od dawki Każdy przypadek ponownego zmniejszenia się wartości poniżej 0,5 x 109/l Powróci do > 0,5 x 109/l

Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę.

a Wedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym podczas stosowania dowolnej dawki, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) i utrzymać dany poziom dawki lenalidomidu.

Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, a następnie leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli ANC wynosi < 1,5 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 75 x 109/l. Zalecana dawka Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli, maksymalnie do 9 cykli. Zalecana dawka melfalanu wynosi 0,18 mg/kg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4. powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka prednizonu wynosi 2 mg/kg mc. doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4. powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci, którzy ukończą 9 cykli leczenia lub którzy nie mogą ukończyć leczenia skojarzonego z powodu nietolerancji, leczeni są lenalidomidem w monoterapii, według schematu: 10 mg raz na dobę doustnie w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli do progresji choroby.

Etapy zmniejszania dawki Lenalidomid Dawka początkowa 10 mgª Poziom dawki -1 7,5 mgb Poziom dawki -2 5 mg Poziom dawki -3

2,5 mgc

Melfalan 0,18 mg/kg mc. 0,14 mg/kg mc. 0,10 mg/kg mc.

Prednizon 2 mg/kg mc. 1 mg/kg mc. 0,5 mg/kg mc.

Nie dotyczy

0,25 mg/kg mc.

a Jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnym poziomie dawki, należy dodać czynnik

stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu.

b W krajach gdzie dostępna jest kapsułka 7,5 mg. c W krajach gdzie dostępna jest kapsułka 2,5 mg.

Małopłytkowość Jeśli liczba płytek krwi Najpierw zmniejszy się do < 25 x 109/l Powróci do ≥ 25 x 109/l

Zalecane postępowanie Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem i melfalanem w dawce na poziomie -1 Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę.

Każde ponowne zmniejszenie poniżej 30 x 109/l Powrót do ≥ 30 x 109/l

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) – neutropenia Jeśli ANC Zalecane postępowaniea Najpierw zmniejszy się do < 0,5 x 10 /l Przerwanie leczenia lenalidomidem Powróci do ≥ 0,5 x 109/l i neutropenia jest jedyną Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce obserwowaną toksycznością początkowej raz na dobę Powróci do ≥ 0,5 x 109/l i występują inne niż Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce na neutropenia objawy toksyczności hematologicznej poziomie -1 raz na dobę zależne od dawki Każdy przypadek ponownego zmniejszenia się Przerwanie leczenia lenalidomidem wartości poniżej 0,5 x 10 /l Powróci do ≥ 0,5 x 109/l Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety w ciąży. Kobiety mogące zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z odpowiednimi charakterystykami produktów leczniczych. Ostrzeżenie dotyczące ciąży Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady wrodzone, podobne do wad opisanych po talidomidzie (patrz punkty 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można się spodziewać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu u ludzi. Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Kryteria definiujące kobiety niezdolne do zajścia w ciążę Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za zdolną do zajścia w ciążę, chyba że spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów: wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę), przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa, przebyta obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia, genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy. Poradnictwo Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków: pacjentka rozumie przewidywane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka, pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji, pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji; pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia ciąży, pacjentka rozumie potrzebę rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego, pacjentka rozumie potrzebę i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów, pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu. W przypadku mężczyzn przyjmujących lenalidomid dane dotyczące farmakokinetyki wykazały, że lenalidomid jest obecny w ludzkim nasieniu w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia oraz że jest niewykrywalny w ludzkim nasieniu po 3 dniach od zakończenia podawania substancji czynnej

zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). W ramach środków ostrożności oraz biorąc pod uwagę szczególne populacje z wydłużonym czasem wydalania, jak w przypadku niewydolności nerek, wszyscy mężczyźni przyjmujący lenalidomid muszą spełniać następujące warunki: zrozumieć przewidywane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, zrozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeżeli mężczyzna w przeszłości poddał się zabiegowi wazektomii) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki i (lub) zakończenia leczenia, rozumieć, że jeżeli partnerka zajdzie w ciążę w czasie kiedy mężczyzna przyjmuje produkt leczniczy Kleder lub w krótkim czasie po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Kleder, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym fakcie swojego lekarza prowadzącego. Zaleca się także, by partnerka pacjenta została skierowana do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w zakresie teratologii, w celu przeprowadzenia badań oraz uzyskania porady. W przypadku kobiet w okresie rozrodczym lekarz przepisujący lek musi upewnić się, że: pacjentka przestrzega zasad programu zapobiegania ciąży, w tym uzyskać potwierdzenie odpowiedniego poziomu zrozumienia, pacjentka wyraziła zgodę na wspomniane powyżej warunki. Antykoncepcja Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem i nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, jeśli pacjentka nie zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc. Jeśli pacjentka nie stosowała skutecznej antykoncepcji, musi zostać skierowana do właściwie przeszkolonego pracownika ochrony zdrowia w celu uzyskania porady dotyczącej zapobiegania ciąży, by można było rozpocząć stosowanie antykoncepcji. Odpowiednie metody zapobiegania ciąży mogą obejmować następujące przykłady: implant, system domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel, octan medroksyprogesteronu w postaci depot, sterylizacja przez podwiązanie jajowodów, pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami nasienia; doustny preparat hamujący owulację w tabletkach, zawierający tylko progestagen (tzn. dezogestrel). Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej i w mniejszym stopniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza, przyjmujących lenalidomid w monoterapii, stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjentka aktualnie stosuje złożony doustny środek antykoncepcyjny, powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie deksametazonu może obniżać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Implanty i systemy domaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich zakładania oraz nieregularnych krwawień z dróg rodnych. Należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią.

Zwykle nie zaleca się stosowania wkładek wewnątrzmacicznych uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich zakładania i utratę krwi podczas menstruacji, co może pogorszyć stan pacjentek z neutropenią lub trombocytopenią. Testy ciążowe U kobiet zdolnych do zajścia w ciążę konieczne jest wykonywanie pod nadzorem personelu medycznego testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml zgodnie z lokalną praktyką i poniższym opisem. Wymóg ten obejmuje także kobiety zdolne do zajścia w ciążę, które utrzymują bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną. W sytuacji idealnej wykonanie testu ciążowego, wystawienie recepty oraz wydanie leku powinny mieć miejsce tego samego dnia. Lenalidomid powinien być wydawany kobietom zdolnym do zajścia w ciążę w ciągu 7 dni od jego przepisania. Przed rozpoczęciem leczenia Konieczne jest przeprowadzenie testu ciążowego pod nadzorem personelu medycznego w trakcie wizyty, podczas której przepisany został lenalidomid lub na 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w trakcie rozpoczynania leczenia lenalidomidem. Obserwacja i zakończenie leczenia Test ciążowy wykonywany pod nadzorem personelu medycznego musi być powtarzany przynajmniej co 4 tygodnie, w tym przynajmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek. Dodatkowe środki ostrożności Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali tego leku innej osobie oraz aby zwracali wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia, w celu bezpiecznego ich usunięcia. Podczas leczenia lenalidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie może oddawać krwi ani nasienia. Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki (patrz punkt 6.6). Materiały edukacyjne, ograniczenia w zakresie przepisywania oraz wydawania leku W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia ekspozycji płodu na lenalidomid podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dostarczy pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne, aby podkreślić ostrzeżenia dotyczące przewidywanej teratogenności lenalidomidu, dostarczyć porady na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i dostarczyć wskazówki na temat konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz przepisujący lek musi informować pacjentów o znanym zagrożeniu związanym z działaniem teratogennym oraz o ścisłych zasadach dotyczących zapobiegania ciąży określonych w programie zapobiegania ciąży, a także przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną dla pacjenta, kartę pacjenta i (lub) narzędzie równoważne, według ustaleń z odpowiednimi krajowymi władzami rejestracyjnymi. W porozumieniu z odpowiednimi krajowymi władzami rejestracyjnymi wdrożono krajowy system kontrolowanej dystrybucji obejmujący wykorzystanie kart pacjenta i (lub) równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i (lub) wydawania leku oraz zbierania danych dotyczących wskazań, co ma na celu dokładne kontrolowanie wykorzystania produktu poza zarejestrowanymi wskazaniami na terenie danego kraju. W sytuacji idealnej wykonanie testu ciążowego, wystawienie recepty oraz wydanie leku powinny mieć miejsce tego samego dnia. Kobietom zdolnym do zajścia w ciążę lek należy wydać w ciągu 7 dni od wystawienia recepty, po uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego przeprowadzonego pod nadzorem personelu medycznego. Kobietom zdolnym do zajścia w ciążę można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami

dawkowania stosowanymi w zarejestrowanych wskazaniach (patrz punkt 4.2), natomiast wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia. Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zawał mięśnia sercowego U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano zawały mięśnia sercowego, zwłaszcza u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka, głównie w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia u pacjentów stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka – w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy – powinni zostać poddani dokładnej obserwacji oraz należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich poddających się modyfikacji czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic U pacjentów ze na szpiczakiem mnogiegim leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej). Niższe ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej obserwowano w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie lenalidomidem w monoterapii było związane z mniejszym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej) w porównaniu do pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w ramach leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.5 oraz 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest podwyższone w związku ze stosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. W przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem to ryzyko było mniejsze. Częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic była mniejsza u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w monoterapii niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w ramach leczenia skojarzonego. W związku z tym pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej – w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy – powinni być poddani dokładnej obserwacji. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka podlegających modyfikacji (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów. Z tego względu czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid i deksametazon. Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę. Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali się do lekarza, jeśli zaobserwują następujące objawy: duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki kończyn górnych lub dolnych. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie czynników ryzyka u danego pacjenta. Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek epizody choroby zakrzepowo-zatorowej, należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu pacjenta za pomocą terapii przeciwzakrzepowej i po opanowaniu wszelkich objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, zgodnie z oceną ryzyka i potencjalnych korzyści, można ponownie podjąć leczenie lenalidomidem w pierwotnej dawce. Podczas leczenia lenalidomidem pacjent powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową.

Nadciśnienie płucne U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie nadciśnienia płucnego, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego. Neutropenia i trombocytopenia Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. W ramach monitorowania pacjenta w kierunku cytopenii należy przed rozpoczęciem leczenia oznaczyć pełną morfologię krwi, w tym wzór odsetkowy leukocytów, liczbę płytek krwi, stężenie hemoglobiny i hematokryt, a następnie powtarzać te oznaczenia co tydzień przez 8 pierwszych tygodni leczenia lenalidomidem, a później co miesiąc. U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza badania kontrolne należy przeprowadzać co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu. U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie 1. cyklu (trwającego 28 dni), co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu. Konieczne może być przerwanie podawania produktu leczniczego i (lub) zmniejszenie jego dawki (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia neutropenii lekarz powinien rozważyć w leczeniu pacjenta zastosowanie czynników wzrostu. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki. Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienie z nosa, szczególnie w przypadku jednoczesnego podawania leków mogących wywoływać krwawienie (patrz punkt 4.8 Zaburzenia krwotoczne). Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami o działaniu mielosupresyjnym.

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem Działania niepożądane zgłoszone w badaniu CALGB 100104 obejmowały zdarzenia po zastosowaniu dużej dawki melfalanu i po ASCT (HDM/ASCT) oraz zdarzenia z okresu leczenia podtrzymującego. Podczas drugiej analizy zidentyfikowano zdarzenia, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego. Działania niepożądane zgłoszone w badaniu IFM 2005-02 obejmowały wyłącznie okres leczenia podtrzymującego. Ogólnie neutropenię 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem niż w grupach placebo w dwóch badaniach oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim (ang. NDMM – newly diagnosed multiple myeloma) po ASCT (odpowiednio, 32,1% i 26,7% [16,1% i 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% i 0,7% w badaniu IFM 2005-02). Działania niepożądane związane z neutropenią występujące w trakcie leczenia prowadzące do przerwania leczenia lenalidomidem zgłaszano, odpowiednio, u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-02. Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z taką samą częstością w grupach otrzymujących podtrzymujące leczenie lenalidomidem i w grupach placebo w obu badaniach (odpowiednio, 0,4% i 0,5% [0,4% i 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% i 0% w badaniu IFM 2005-02). Pacjentów należy pouczyć o konieczności szybkiego zgłaszania epizodów gorączki. Konieczne może być przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Trombocytopenię stopnia 3. i 4. obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem niż w grupach placebo w dwóch badaniach oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z NDMM po ASCT (odpowiednio, 37,5% i 30,3% [17,9% i 4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0% i 2,9% w badaniu IFM 2005-02). Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, szczególnie w

przypadku jednoczesnego podawania leków mogących wywoływać krwawienie (patrz punkt 4.8 Zaburzenia krwotoczne).

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, niekwalifikujący się do przeszczepu W badaniu SWOG S0777 neutropenię 4. stopnia obserwowano z mniejszą częstością w grupie otrzymującej lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (RVd) niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy – lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem (Rd) (odpowiednio 2,7% i 5,9%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością w grupie otrzymującej schemat RVd i w grupie otrzymującej schemat Rd (odpowiednio 0,0% i 0,4%). Pacjentów należy pouczyć o konieczności szybkiego zgłaszania epizodów gorączki. Konieczne może być przerwanie leczenia i (lub) obniżenie dawki leku (patrz punkt 4.2). Trombocytopenię 3. lub 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupie otrzymującej schemat RVd niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 17,2% i 9,4%).

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu, niekwalifikujący się do przeszczepu Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z niższą częstością występowania neutropenii 4. stopnia niż po zastosowaniu terapii porównawczej (8,5% w grupach Rd [leczenie ciągłe] i Rd18 [leczenie obejmujące 18 czterotygodniowych cykli], w porównaniu do 15% w grupie leczonej melfalanem, prednizonem i talidomidem, patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z podobną częstością jak w grupie odniesienia (0,6% u pacjentów z grup Rd i Rd18 leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,7% w grupie otrzymującej melfalan, prednizon i talidomid, patrz punkt 4.8). Trombocytopenię 3. i 4. stopnia obserwowano rzadziej u pacjentów z grup Rd i Rd18 niż u pacjentów z grupy odniesienia (odpowiednio, 8,1% i 11,1%).

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, niekwalifikujący się do przeszczepu Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim jest związane z wyższą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (34,1% w grupie otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją lenalidomidem [MPR+R] oraz otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją placebo [MPR+p], w porównaniu do 7,8% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (1,7% w grupie MPR+R/MPR+p, w porównaniu do 0,0% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8). Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z wyższą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (40,4% w grupach MPR+R/MPR+p, w porównaniu do 13,7% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8).

• Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia jest związane z większą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do 0,6% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8). Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i 1,4% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do odpowiednio 2,3% i 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8).

• Zespoły mielodysplastyczne U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem jest związane z częstszym występowaniem neutropenii i trombocytopenii 3. i 4. stopnia w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8).
• Chłoniak z komórek płaszcza Stosowanie lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. i 4. stopnia, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.8).
• Chłoniak grudkowy Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej schemat placebo/rytuksymab. Gorączkę neutropeniczną oraz trombocytopenię 3. lub 4. stopnia częściej obserwowano w grupie leczonej schematem lenalidomid/rytuksymab (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób mających wpływ na czynność tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia. Neuropatia obwodowa Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, o którym wiadomo, że może wywoływać ciężką neuropatię obwodową. Nie obserwowano zwiększonej częstości występowania neuropatii obwodowej w związku ze stosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem lub melfalanem i prednizonem, monoterapią lenalidomidem lub długotrwałym stosowaniem lenalidomidu w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Skojarzone leczenie lenalidomidem, dożylnym bortezomibem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neuropatii obwodowej. Częstość występowania tego zaburzenia była niższa, gdy bortezomib podawano podskórnie. Dodatkowe informacje, patrz punkt 4.8 i ChPL bortezomibu. Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza W związku z działaniem przeciwnowotworowym lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (ang. Tumour Lysis Syndrome, TLS). Odnotowano przypadki TLS i reakcje typu „tumour flare” (ang. Tumour Flare Reaction, TFR), w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.8). Ryzyko TLS i TFR dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie lenalidomidu u tych pacjentów. Tacy pacjenci powinni być dokładnie kontrolowani, szczególnie w 1. cyklu lub w trakcie zwiększania dawki, i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności.
• Chłoniak z komórek płaszcza Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem prognostycznym dla chłoniaka z komórek płaszcza (ang. MIPI – Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) w chwili rozpoznania lub pacjenci z masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o największej średnicy ≥ 7 cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka wystąpienia reakcji typu „tumour flare. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów w badaniach MCL-002 i MCL-001, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu leczenia TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Chłoniak grudkowy

Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR. Reakcja TFR może naśladować progresję choroby. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu terapii reakcji TFR należy podjąć po przeprowadzeniu dokładnej oceny klinicznej każdego pacjenta (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TLS. Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i oprócz cotygodniowego wykonywania badań biochemicznych powinni otrzymywać leczenie profilaktyczne TLS w ciągu pierwszego cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8). Rozmiar guza

• Chłoniak z komórek płaszcza Lenalidomid nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli możliwe jest zastosowanie innych schematów leczenia. Wczesny zgon W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (40%) oraz 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1). Zdarzenia niepożądane W badaniu MCL-002, w trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia u pacjentów z dużym rozmiarem guza, w 1. cyklu w grupie otrzymującej lenalidomid były zdarzenia niepożądane, 7/11 (64%). Pacjenci z dużym rozmiarem guza powinni być zatem bardzo dokładnie kontrolowani pod kątem występowania zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.8), w tym objawów reakcji typu „tumour flare” (TFR). Informacje dotyczących dostosowania dawki w przypadku TFR znajdują się w punkcie 4.2. Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm. Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej i ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS, TEN i DRESS (patrz punkt 4.8). Lekarze przepisujący lek powinni poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych reakcji oraz o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia tych objawów. Należy zakończyć stosowanie lenalidomidu w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki złuszczającej lub pęcherzowej, lub w przypadku podejrzenia SJS, TEN lub DRESS. Nie należy wznawiać leczenia przerwanego z powodu tych reakcji. W przypadku wystąpienia innych form reakcji skórnej należy rozważyć, w zależności od stopnia ciężkości tych reakcji, przerwanie lub zakończenie leczenia. Ścisłej obserwacji należy poddać pacjentów, u których uprzednio występowały reakcje alergiczne w trakcie leczenia talidomidem, ze względu na odnotowane w literaturze przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu. Drugie nowotwory pierwotne W badaniach klinicznych uprzednio leczonych pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących lenalidomid i deksametazon obserwowano zwiększenie częstości występowania drugich nowotworów pierwotnych (ang. SPM – second primary malignancies) (3,98 na 100 osobolat) w porównaniu do grup kontrolnych (1,38 na 100 osobolat). Nieinwazyjne SPM obejmują podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe raki skóry. W większości przypadków inwazyjne SPM to guzy lite.

W badaniach klinicznych dotyczących nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu obserwowano 4,9-krotne zwiększenie częstości występowania hematologicznych SPM (przypadki ostrej białaczki szpikowej, zespołów mielodysplastycznych) u osób otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem do progresji (1,75 na 100 osobolat) w porównaniu do pacjentów leczonych melfalanem w skojarzeniu z prednizonem (0,36 na 100 osobolat). Obserwowano 2,12-krotne zwiększenie częstości występowania drugich nowotworów pierwotnych o charakterze litym u pacjentów otrzymujących lenalidomid (9 cykli) w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,57 na 100 osobolat) w porównaniu do pacjentów leczonych melfalanem w skojarzeniu z prednizonem (0,74 na 100 osobolat). U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy, nie wzrosła częstość występowania hematologicznych SPM (0,16 na 100 osobolat) w porównaniu do pacjentów otrzymujących talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (0,79 na 100 osobolat). Obserwowano 1,3-krotne zwiększenie częstości występowania SPM w postaci guzów litych u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy (1,58 na 100 osobolat) w porównaniu do pacjentów leczonych talidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,19 na 100 osobolat). U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem częstość występowania hematologicznych SPM wynosiła 0,00 – 0,16 na 100 osobolat, natomiast częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 0,21 – 1,04 na 100 osobolat. Zwiększenie ryzyka występowania drugich nowotworów pierwotnych związane z lenalidomidem jest również istotny w przypadku NDMM po przeszczepie komórek macierzystych. Mimo że to ryzyko nie zostało jeszcze w pełni poznane, należy je brać pod uwagę, rozważając lub stosując lenalidomid w takim przypadku. Częstość występowania nowotworów hematologicznych, głównie AML, MDS i nowotworów z limfocytów B (w tym chłoniaka Hodgkina), wynosiła 1,31 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 0,58 na 100 osobolat w grupie placebo (1,02 na 100 osobolat w przypadku pacjentów przyjmujących lenalidomid po ASCT oraz 0,60 na 100 osobolat w przypadku pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT). Częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 1,36 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 1,05 na 100 osobolat w grupie placebo (1,26 na 100 osobolat w przypadku pacjentów przyjmujących lenalidomid po ASCT oraz 0,60 na 100 osobolat w przypadku pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT). Przed rozpoczęciem terapii lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po leczeniu melfalanem w dużych dawkach i ASCT należy uwzględnić ryzyko wystąpienia hematologicznego SPM. Przed leczeniem oraz w trakcie leczenia lekarze powinni dokładnie badać pacjentów używając standardowych onkologicznych metod przesiewowych w kierunku drugich nowotworów pierwotnych oraz wdrażać leczenie zgodnie ze wskazaniami. Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o małym lub pośrednim-1- ryzyku

• Kariotyp Zmienne ze stanu początkowego, włączając w to złożone zmiany cytogenetyczne, związane są z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5q. W połączonej analizie dwóch badań klinicznych dotyczących stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1- ryzyku, pacjenci ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi obciążeni byli najwyższym szacowanym skumulowanym ryzykiem progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (38,6%). Szacowane ryzyko progresji w

ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło 13,8%, w porównaniu do 17,3% u pacjentów z delecją 5q i jedną dodatkową nieprawidłowością cytogenetyczną. W związku z tym, stosunek korzyści do ryzyka dla lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi związanymi z delecją 5q oraz złożonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi pozostaje nieznany.

• Status genu TP53 U 20 do 25% pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) niższego ryzyka z delecją 5q występuje mutacja w obrębie genu TP53, która związana jest z większym ryzykiem progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML). W analizie post-hoc badania klinicznego (MDS-004) lenalidomidu w zespołach mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1- ryzyku, uzyskano wartość wskaźnika progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (AML) równą 27,5% u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia białka p53 metodą immunohistochemiczną (IHC) (poziom odcięcia: 1% silnie wybarwionych jąder komórkowych, z wykorzystaniem immunochemicznego oznaczenia białka p53, jako wyznacznika mutacji w obrębie genu TP53) i 3,6% u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia IHC-p53 (p = 0,0038) (patrz punkt 4.8). Progresja do innych nowotworów w przypadku chłoniaka z komórek płaszcza W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza stwierdzono ryzyko wystąpienia ostrej białaczki szpikowej, nowotworów z komórek typu B i nieczerniakowego raka skóry. Drugie nowotwory pierwotne w przebiegu chłoniaka grudkowego W badaniu z udziałem pacjentów z nawrotowym/opornymi na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (ang. iNHL – indolent non-Hodgkin lymphoma), w którym uczestniczyli także pacjenci z chłoniakami grudkowymi, nie zaobserwowano podwyższonego ryzyka wystąpienia SPM w grupie otrzymującej leczenie skojarzone lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą otrzymującą schemat placebo/rytuksymab. Hematologiczne SPM w postaci AML wystąpiły z częstością 0,29 na 100 osobolat w grupie otrzymującej leczenie skojarzone lenalidomid/rytuksymab i 0,29 na 100 osobolat wśród pacjentów otrzymujących schemat placebo/rytuksymab. Częstość występowania hematologicznych i litych SPM (z wyjątkiem NMSC) wynosiła 0,87 na 100 osobolat w grupie otrzymującej leczenie skojarzone lenalidomid/rytuksymab i 1,17 na 100 osobolat wśród pacjentów otrzymujących schemat placebo/rytuksymab, przy czym mediana czasu obserwacji wynosiła 30,59 miesiąca (zakres: 0,6-50,9 miesiąca). Przypadki NMSC stanowią zidentyfikowane zagrożenie i obejmują przypadki raka płaskonabłonkowego skóry lub raka podstawnokomórkowego skóry. Pacjentów należy monitorować w kierunku SPM. Rozważając leczenie lenalidomidem, należy wziąć pod uwagę zarówno potencjalne korzyści ze stosowania lenalidomidu, jak i ryzyko związane z SPM. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby (w tym śmiertelne): ostrą niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności polekowej jest nieznany, jednak w niektórych przypadkach, przebyte wirusowe zapalenie wątroby, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych oraz terapia antybiotykowa mogą stanowić czynniki ryzyka. Często zgłaszano występowanie nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby potwierdzone wynikami testów były w zasadzie bezobjawowe i ustępowały po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do wartości początkowych można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki. Lenalidomid jest wydalany przez nerki. U pacjentów z niewydolnością nerek należy szczególnie starannie dobrać dawkę, aby uniknąć nadmiernego wzrostu stężenia leku we krwi, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych oraz hepatotoksyczności.

Należy monitorować czynność wątroby, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby – aktualnie lub w wywiadzie – lub w przypadku jednoczesnego stosowania lenalidomidu z produktami leczniczymi o znanym działaniu zaburzającym czynność wątroby. Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są narażeni na zakażenia, w tym zapalenie płuc. Wyższą częstość zakażeń obserwowano u pacjentów z NDMM niekwalifikujących się do przeszczepu w przypadku leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem niż w przypadku leczenia według schematu MPT oraz u pacjentów z NDMM po ASCT, otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia ≥ 3. stopnia występowały w kontekście neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów. Pacjenci ze znanym ryzykiem zakażenia powinni być ściśle monitorowani. Wszystkich pacjentów należy pouczyć, aby w przypadku pierwszych objawów zakażenia (np. kaszel, gorączka, itd.) pilnie skontaktowali się z lekarzem, co pozwoli na wczesne podjęcie leczenia i w efekcie na złagodzenie choroby. Reaktywacja zakażenia wirusowego U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkich przypadków reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusowego zakończyła się zgonem. W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca prowadziła do wystąpienia rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez wirusa półpaśca lub ocznej postaci półpaśca, co wymagało tymczasowego wstrzymania lub przerwania podawania lenalidomidu oraz wprowadzenia odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. U pacjentów przyjmujących lenalidomid, którzy byli w przeszłości zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B, w rzadkich przypadkach zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby, co skutkowało zakończeniem leczenia lenalidomidem oraz wprowadzeniem odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem testów w kierunku zakażenia wirusem HBV zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Należy zachować środki ostrożności w przypadku stosowania lenalidomidu u pacjentów zakażonych w przeszłości wirusem HBV, w tym u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia przeciwciał anty-HBc, ale ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBsAg. Pacjentów tych należy poddać dokładnej obserwacji w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV przez cały okres leczenia. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Podczas stosowania lenalidomidu odnotowano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (ang. PML – progressive multifocal leukoencephalopathy), w tym przypadki śmiertelne. Występowanie PML notowano w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem. Najczęściej przypadki te zgłaszano u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub u tych, u których wcześniej stosowano inną chemioterapię immunosupresyjną. Zadaniem lekarza jest regularne kontrolowanie pacjenta oraz uwzględnianie PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi oraz objawami kognitywnymi lub behawioralnymi. Lekarz powinien również doradzić pacjentowi, że należy powiedzieć swojemu partnerowi lub opiekunowi o odbywanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy. Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, diagnostyce metodą rezonansu magnetycznego mózgu i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu wykrycia obecności DNA wirusa JC (JCV) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z oceną w kierunku zakażenia wirusem JCV. Negatywne wyniki PCR JCV nie wykluczają PML. Jeśli nie można

postawić alternatywnej diagnozy, wskazane mogą być dalsze obserwacje oraz wykonanie dodatkowych badań. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać dalsze podawanie leku do momentu wykluczenia tego rozpoznania. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy trwale odstawić lenalidomid. Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim Częstość występowania przypadków nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) w przypadku leczenia lenalidomidem w ramach terapii skojarzonej była wyższa w grupach pacjentów w wieku > 75 lat, ze szpiczakiem w III stopniu zaawansowania według międzynarodowego systemem stopniowania (ISS), stanem sprawności w skali ECOG ≥2 lub klirensem kreatyniny <60 ml/min. Pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji w kierunku tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej, z uwzględnieniem wieku pacjentów oraz takich czynników ryzyka, jak III stopień zaawansowania szpiczaka, stan sprawności w skali ECOG ≥ 2 lub klirens kreatyniny < 60 ml/min (patrz punkt 4.2 i 4.8). Zaćma Zgłaszano większą częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Kleder w kapsułkach zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Należy zachować ostrożność stosując czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem (patrz punkty 4.4 i 4.8). Doustne leki antykoncepcyjne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. W badaniu in vitro na ludzkich hepatocytach lenalidomid w różnych badanych stężeniach nie indukował cytochromów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Z tego powodu w przypadku podania samego lenalidomidu nie przewiduje się wystąpienia indukcji prowadzącej do obniżonej skuteczności produktów leczniczych, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Natomiast deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem cytochromu CYP3A4 i prawdopodobnie wywiera również wpływ na inne enzymy i transportery. Nie można wykluczyć, że w trakcie leczenia skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może ulec osłabieniu. Należy podjąć skuteczne środki, aby zapobiec ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). Warfaryna Jednoczesne podawanie lenalidomidu w dawkach wielokrotnych po 10 mg nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warfaryny. Jednoczesne podanie warfaryny w pojedynczej dawce 25 mg nie wpływało na farmakokinetykę lenalidomidu. Nie wiadomo jednak, czy nie zachodzi interakcja w czasie stosowania klinicznego (jednoczesne leczenie deksametazonem). Deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem enzymów i jego wpływ na warfarynę nie jest znany. Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia warfaryny podczas leczenia. Digoksyna

Jednoczesne podawanie z lenalidomidem w dawce 10 mg raz na dobę zwiększyło ekspozycję osoczową na digoksynę (0,5 mg, dawka pojedyncza) o 14%; 90% CI (przedział ufności) [0,52%– 28,2%]. Nie wiadomo, czy ten efekt będzie inny w warunkach klinicznych (wyższe dawki lenalidomidu i jednoczesne leczenie deksametazonem). Z tego względu podczas leczenia lenalidomidem zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny. Statyny Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia rabdomiolizy w przypadku jednoczesnego podawania statyn i lenalidomidu, co może dać prosty efekt addytywny. Szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia uzasadniona jest wzmożona kontrola kliniczna i laboratoryjna. Deksametazon Równoczesne podawanie deksametazonu (40 mg raz na dobę) w dawce pojedynczej lub wielokrotnej nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu podawanego w dawce wielokrotnej (25 mg raz na dobę). Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) W warunkach in vitro, lenalidomid jest substratem dla P-gp, ale nie jest jej inhibitorem. Równoczesne podawanie w dawce wielokrotnej chinidyny (600 mg, dwa razy na dobę), będącej silnym inhibitorem P-gp lub umiarkowanie silnego inhibitora/substratu P-gp, temsyrolimusu (25 mg), nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu (25 mg). Równoczesne podawanie lenalidomidu nie zmienia farmakokinetyki temsyrolimusu.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na właściwości teratogenne, lenalidomid należy przepisywać z uwzględnieniem programu zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.4), chyba że istnieją wiarygodne przesłanki, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli w trakcie leczenia lenalidomidem kobieta zajdzie w ciążę, leczenie musi zostać przerwane, a pacjentka powinna zostać skierowana do specjalisty doświadczonego w ocenie teratogennego skutku leczenia w celu przeprowadzenia takiej oceny i uzyskania odpowiedniej porady. Jeśli partnerka mężczyzny leczonego lenalidomidem zajdzie w ciążę, zaleca się skierowanie jej do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w teratologii, w celu przeprowadzenia oceny i uzyskania porady. Lenalidomid jest obecny w ludzkim nasieniu w skrajnie niskim stężeniu w trakcie leczenia i jest niewykrywalny w ludzkim nasieniu po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). W ramach środków ostrożności oraz biorąc pod uwagę szczególne populacje z wydłużonym czasem wydalania, jak w przypadku niewydolności nerek, wszyscy pacjenci płci męskiej stosujący lenalidomid muszą używać prezerwatyw przez okres leczenia, podczas przerwy w podawaniu leku i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje antykoncepcji. Ciąża Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady wrodzone, podobne do wad opisanych po zastosowaniu talidomidu (patrz punkt 5.3). Z tego względu można przewidywać działanie teratogenne lenalidomidu, zatem jest on przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lenalidomid przenika do mleka ludzkiego, dlatego podczas leczenia lenalidomidem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność Badania dotyczące płodności prowadzone na szczurach, którym podawano lenalidomid w dawkach do 500 mg/kg mc. (dawka odpowiednio około 200 do 500-razy większa niż stosowana u ludzi dawka 25 mg lub 10 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie wykazały występowania działań niepożądanych związanych z płodnością ani szkodliwego wpływu na płodność rodziców.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lenalidomid ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy, senność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i niewyraźne widzenie. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, po ASCT, otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem W celu określenia działań niepożądanych w badaniu CALGB 100104 zastosowano podejście zachowawcze. Działania niepożądane opisane w Tabeli 1 obejmowały zdarzenia po HDM/ASCT oraz zdarzenia, które wystąpiły w okresie leczenia podtrzymującego. Druga analiza, podczas której zidentyfikowano zdarzenia, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego, wskazuje, że częstości opisane w Tabeli 1 mogą być większe niż faktycznie obserwowane w okresie leczenia podtrzymującego. Działania niepożądane zgłoszone w badaniu IFM 2005-02 obejmowały wyłącznie okres leczenia podtrzymującego. Ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥ 5%) podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż w przypadku podawania placebo to:

• Zapalenie płuc (10,6%: termin złożony) w badaniu IFM 2005-02,
• Zakażenie płuc (9,4% [9,4% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]) w badaniu CALGB 100104. W badaniu IFM 2005-02 do działań niepożądanych obserwowanych częściej podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż w przypadku stosowania placebo należały: neutropenia (60,8%), zapalenie oskrzeli (47,4%), biegunka (38,9%), zapalenie jamy nosowej i gardła (34,8%), skurcze mięśni (33,4%), leukopenia (31,7%), astenia (29,7%), kaszel (27,3%), małopłytkowość (23,5%), zapalenie żołądka i jelit (22,5%) oraz gorączka (20,5%). W badaniu CALGB 100104 do działań niepożądanych obserwowanych częściej podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż w przypadku stosowania placebo należały: neutropenia (79,0% [71,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]), małopłytkowość (72,3% [61,6%]), biegunka (54,5% [46,4%]), wysypka (31,7% [25,0%]), zakażenia górnych dróg oddechowych (26,8% [26,8%]), zmęczenie (22,8% [17,9%]), leukopenia (22,8% [18,8%]) i niedokrwistość (21,0% [13,8%]). Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, niekwalifikujący się do przeszczepu W badaniu SWOG S0777 następujące ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥ 5%) w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z dożylnym bortezomibem i deksametazonem niż w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem:
• niedociśnienie tętnicze (6,5%), zakażenie płuc (5,7%), odwodnienie (5,0%). Następujące działania niepożądane obserwowano częściej w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem niż w przypadku stosowania lenalidomidu w

skojarzeniu z deksametazonem: zmęczenie (73,7%), neuropatia obwodowa (71,8%), małopłytkowość (57,6%), zaparcie (56,1%), hipokalcemia (50,0%). Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z niskimi dawkami deksametazonu, niekwalifikujący się do przeszczepu Ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥ 5%) podczas stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu (Rd oraz Rd18), niż w przypadku stosowaniu melfalanu, prednizonu i talidomidu (MPT) to:

• zapalenie płuc (9,8%)
• niewydolność nerek (w tym postać ostra) (6,3%) Do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupach Rd lub Rd18 niż w grupie MPT należały: biegunka (45,5%), zmęczenie (32,8%), ból pleców (32,0%), astenia (28,2%), bezsenność (27,6%), wysypka (24,3%), osłabione łaknienie (23,1%), kaszel (22,7%), gorączka (21,4%) oraz skurcze mięśni (20,5%). Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, niekwalifikujący się do przeszczepu Ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥ 5%) u pacjentów otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid, z następczym leczeniem podtrzymującym lenalidomidem (MPR+R) lub melfalan, prednizon i lenalidomid, z następczą kontynuacją placebo (MPR+p) niż u pacjentów otrzymujących melfalan i prednizon, z następczą kontynuacją placebo (MPp+p) to:
• Gorączka neutropeniczna (6,0%)
• Niedokrwistość (5,3%) Do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupach MPR+R lub MPR+p niż w grupie MPp+p należały: neutropenia (83,3%), niedokrwistość (70,7%), małopłytkowość (70,0%), leukopenia (38,8%), zaparcia (34,0%), biegunka (33,3%), wysypka (28,9%), gorączka (27,0%), obrzęki obwodowe (25,0%), kaszel (24,0%), zmniejszone łaknienie (23,7%) oraz astenia (22,0%). Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia W dwóch badaniach fazy III kontrolowanych placebo, grupie 353 pacjentów ze szpiczakiem mnogim podawano schemat lenalidomid/deksametazon, natomiast grupie 351 pacjentów podawano schemat placebo/deksametazon. Najcięższymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi częściej u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem niż u pacjentów otrzymujących schemat placebo/deksametazon były:
• żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) (patrz punkt 4.4),
• neutropenia 4. stopnia (patrz punkt 4.4). Do obserwowanych działań niepożądanych, które występowały z większą częstością w związku z podawaniem lenalidomidu i deksametazonu, w porównaniu do placebo i deksametazonu, zbiorczo w badaniach klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego (MM-009 oraz MM-010) należą: zmęczenie (43,9%), neutropenia (42,2%), zaparcie (40,5%), biegunka (38,5%), kurcze mięśni (33,4%), niedokrwistość (31,4%), małopłytkowość (21,5%) i wysypka (21,2%). Zespoły mielodysplastyczne Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi opiera się na danych pochodzących od 286 pacjentów uczestniczących w jednym badaniu fazy II oraz jednym badaniu fazy III (patrz punkt 5.1). W badaniu fazy II u wszystkich 148 pacjentów stosowano lenalidomid. W podwójnie zaślepionej części badania fazy III 69 pacjentów przyjmowało lenalidomid w dawce 5 mg, 69 pacjentów przyjmowało lenalidomid w dawce 10 mg, a 67 pacjentów przyjmowało placebo.

Większość działań niepożądanych występowała podczas pierwszych 16 tygodni leczenia lenalidomidem. Ciężkie zdarzenia niepożądane obejmowały:

• żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) (patrz punkt 4.4),
• neutropenię 3. lub 4. stopnia, gorączkę neutropeniczną oraz małopłytkowość 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 4.4). Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi, które występowały częściej w grupach przyjmujących lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniu fazy III były neutropenia (76,8%), małopłytkowość (46,4%), biegunka (34,8%), zaparcia (19,6%), nudności (19,6%), świąd (25,4%), wysypka (18,1%), zmęczenie (18,1%) oraz skurcze mięśni (16,7%). Chłoniak z komórek płaszcza Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza opiera się na danych pochodzących od 254 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy II z grupa kontrolną, MCL-002 (patrz punkt 5.1). Ponadto, w tabeli 3 uwzględniono działania niepożądane pochodzące z badania uzupełniającego MCL-001. Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu MCL-002 obserwowano z większą częstością (z różnicą co najmniej 2 punktów procentowych) w grupie otrzymującej lenalidomid, w porównaniu do grupy kontrolnej:
• neutropenia (3,6%),
• zatorowość płucna (3,6%),
• biegunka (3,6%). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które w badaniu MCL-002 występowały częściej w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej, były: neutropenia (50,9%), niedokrwistość (28,7%), biegunka (22,8%), zmęczenie (21,0%), zaparcie (17,4%), gorączka (16,8%) oraz wysypka (w tym alergiczne zapalenie skóry) (16,2%), W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (39,5%) oraz 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1). W trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia u pacjentów z dużym rozmiarem guza, w 1. cyklu w grupie otrzymującej lenalidomid były zdarzenia niepożądane - 7/11 (64%). Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm. Chłoniaki grudkowe Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym opiera się na danych pochodzących od 294 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy III z grupą kontrolną, NHL-007. W Tabeli 5 uwzględniono ponadto działania niepożądane pochodzące z badania uzupełniającego NHL-008. Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu NHL-007 obserwowano najczęściej (z różnicą co najmniej 1 punktu procentowego) w grupie leczonej według schematu lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą otrzymującą schemat placebo/rytuksymab, to:
• gorączka neutropeniczna (2,7%),
• zatorowość płucna (2,7%),
• zapalenie płuc (2,7%).

W badaniu NHL-007 do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupie otrzymującej schemat lenalidomid/rytuksymab niż w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab (z różnicą częstości między grupami wynoszącą co najmniej 2%) należały: neutropenia (58,2%), biegunka (30,8%), leukopenia (28,8%), zaparcie (21,9%), kaszel (21,9%) i zmęczenie (21,9%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych lenalidomidem zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). W poniższej tabeli działania niepożądane zostały włączone do odpowiednich kategorii zgodnie z największą częstością występowania w którymkolwiek z głównych badań klinicznych. Tabelaryczne zestawienie dla monoterapii szpiczaka mnogiego Informacje zamieszczone w poniższej tabeli opierają się o dane uzyskane podczas głównych badań klinicznych z udziałem pacjentów z NDMM po ASCT, którzy otrzymywali leczenie podtrzymujące lenalidomidem. Danych nie korygowano dla uwzględnienia dłuższego czasu trwania leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid, kontynuowanego do wystąpienia progresji choroby w porównaniu z grupami placebo w głównych badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1). Tabela 1. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym Klasyfikacja układów Wszystkie działania niepożądane / Działania niepożądane 3.-4. i narządów / Częstość występowania stopnia / Częstość występowania Zalecana terminologia Zakażenia i zarażenia Bardzo często Bardzo często pasożytnicze Zapalenie płuc◊,a, zakażenia górnych Zapalenie płuc◊,a, zakażenie dróg oddechowych, zakażenia neutropeniczne neutropeniczne, zapalenie oskrzeli◊, grypa◊, zapalenie żołądka i jelit◊, Często zapalenie zatok, zapalenie jamy nosowej Posocznica◊,b, bakteriemia, i gardła, zapalenie błony śluzowej nosa zakażenie płuc◊, zakażenie bakteryjne dolnych dróg oddechowych, zapalenie Często oskrzeli◊grypa◊, zapalenie żołądka i Zakażenie◊, zakażenie układu moczowego◊,*, zakażenia dolnych dróg jelit◊, półpasiec◊, zakażenie◊ oddechowych, zakażenie płuc◊ Nowotwory łagodne, Często złośliwe i Zespoły mielodysplastyczne◊,* nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i Bardzo często Bardzo często ,◊ układu chłonnego Neutropenia^ , gorączka Neutropenia^,◊, gorączka ,◊ ,◊ neutropeniczna^ , małopłytkowość^ , neutropeniczna^,◊, niedokrwistość, leukopenia◊, limfopenia małopłytkowość^,◊, niedokrwistość, leukopenia◊, limfopenia Często Pancytopenia◊

Klasyfikacja układów Wszystkie działania niepożądane / i narządów / Częstość występowania Zalecana terminologia Zaburzenia Bardzo często metabolizmu i Hipokaliemia odżywiania Zaburzenia układu Bardzo często nerwowego Parestezje

Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często Neuropatia obwodowac Często Zatorowość płucna◊,* Bardzo często Kaszel

Działania niepożądane 3.-4. stopnia / Częstość występowania Często Hipokaliemia, odwodnienie Często Ból głowy

Często Zakrzepica żył głębokich^,◊,d Często Duszność◊

Często Duszność◊, wyciek z nosa Zaburzenia żołądka i Bardzo często jelit Biegunka, zaparcia, ból brzucha, nudności Często Wymioty, ból w nadbrzuszu Zaburzenia wątroby i Bardzo często dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby Zaburzenia skóry i Bardzo często tkanki podskórnej Wysypka, suchość skóry Zaburzenia Bardzo często mięśniowoSkurcze mięśniowe szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy Zaburzenia ogólne i Bardzo często stany w miejscu Zmęczenie, astenia, gorączka podania

Często Biegunka, wymioty, nudności

Często Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby Często Wysypka, świąd

Często Zmęczenie, astenia

◊ Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych u pacjentów z NDMM po ASCT. * Dotyczy wyłącznie ciężkich niepożądanych reakcji na lek ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych a „Zapalenie płuc”: termin złożony dotyczący AE obejmujący następujące terminy preferowane (PT): odoskrzelowe zapalenie płuc, płatowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane pałeczką Klebsiella pneumoniae, legionelozowe zapalenie płuc, mykoplazmatyczne zapalenie płuc, pneumokokowe zapalenie płuc, paciorkowcowe zapalenie płuc, wirusowe zapalenie płuc, choroba płuc, zapalenie płuc typu pneumonitis. b „Posocznica”: termin złożony dotyczący AE obejmujący następujące terminy preferowane (PT): posocznica bakteryjna, posocznica pneumokokowa, wstrząs septyczny, posocznica gronkowcowa. c „Neuropatia obwodowa”: termin złożony dotyczący AE obejmujący następujące terminy preferowane (PT): neuropatia obwodowa, czuciowa neuropatia obwodowa, polineuropatia. d „Zakrzepica żył głębokich”: termin złożony dotyczący AE obejmujący następujące terminy preferowane (PT): zakrzepica żył głębokich, zakrzepica, zakrzepica żył

Tabelaryczne zestawienie dla terapii skojarzonej szpiczaka mnogiego Informacje zamieszczone w poniższej tabeli opierają się o dane uzyskane podczas badań klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego szpiczaka mnogiego. Dane nie zostały skorygowane o dłuższy

czas leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid do progresji choroby, w porównaniu do komparatora w kluczowych badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1). Tabela 2. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów chorujących na szpiczaka mnogiego leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, deksametazonem lub melfalanem i prednizonem Klasyfikacja układów Wszystkie działania niepożądane / Działania niepożądane 3.-4. i narządów / Częstość występowania stopnia / Częstość występowania Zalecana terminologia Zakażenia i zarażenia Bardzo często Często ◊,◊◊ pasożytnicze Zapalenie płuc , zakażenie górnych Zapalenie płuc◊,◊◊, zakażenia ◊ dróg oddechowych , zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie tkanki zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie jamy nosowej i gardła, zapalenie gardła, łącznej◊, posocznica◊,◊◊, zakażenie zapalenie oskrzeli◊, zapalenie błony płuc◊◊ ,zapalenie oskrzeli◊, śluzowej nosa zakażenie dróg oddechowych◊◊, zakażenie układu moczowego◊◊, zakaźne zapalenie jelit Często Posocznica◊,◊◊, zakażenie płuc◊◊, zakażenie układu moczowego◊◊, zapalenie zatok◊ Nowotwory łagodne, Niezbyt często Często ,◊ złośliwe i Rak podstawnokomórkowy^ , Ostra białaczka szpikowa◊, zespół ,◊,* nieokreślone (w tym płaskonabłonkowy rak skóry^ mielodysplastyczny◊, rak torbiele i polipy) płaskonabłonkowy skóry^,◊,**

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często Neutropenia^,◊,◊◊, małopłytkowość^,◊,◊◊, niedokrwistość◊, zaburzenia krwotoczne^, leukopenia, limfopenia Często Gorączka neutropeniczna^,◊, pancytopenia◊

Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często Hemoliza, anemia hemolityczna autoimmunologiczna, anemia hemolityczna Niezbyt często Nadwrażliwość^ Często Niedoczynność tarczycy Bardzo często Hipokaliemia◊,◊◊, hiperglikemia, hipoglikemia, hipokalcemia◊, hiponatremia◊, odwodnienie◊◊, zmniejszone łaknienie◊◊, obniżenie masy

Niezbyt często Ostra białaczka T-komórkowa◊, rak podstawnokomórkowy^,◊, zespół rozpadu guza Bardzo często Neutropenia^,◊,◊◊, małopłytkowość^,◊,◊◊, niedokrwistość◊, leukopenia, limfopenia Często Gorączka neutropeniczna^,◊, pancytopenia◊, anemia hemolityczna Niezbyt często Hiperkoagulacja, koagulopatia

Często Hipokaliemia◊,◊◊, hiperglikemia, hipokalcemia◊, cukrzyca◊, hipofosfatemia, hiponatremia◊, hiperurykemia, dna moczanowa,

Klasyfikacja układów Wszystkie działania niepożądane / i narządów / Częstość występowania Zalecana terminologia ciała

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego

Często Hipomagnezemia, hiperurykemia, hiperkalcemia+ Bardzo często Depresja, bezsenność Niezbyt często Spadek libido Bardzo często Neuropatie obwodowe◊◊, parestezje, zawroty głowy◊◊, drżenie, zaburzenia smaku, ból głowy Często Ataksja, zaburzenia równowagi, omdlenia◊◊, neuralgia, dyzestezja

Zaburzenia oka

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często Zaćma, niewyraźne widzenie

Działania niepożądane 3.-4. stopnia / Częstość występowania odwodnienie◊◊, zmniejszenie łaknienia◊◊, obniżenie masy ciała

Często Depresja, bezsenność

Bardzo często Neuropatie obwodowe◊◊ Często Epizody naczyniowo-mózgowe◊, zawroty głowy◊◊, omdlenia◊◊, neuralgia Niezbyt często Krwotok wewnątrzczaszkowy^, przemijający napad niedokrwienny, niedokrwienie mózgu Często Zaćma

Często Niezbyt często Zmniejszona ostrość widzenia Ślepota Często Głuchota (w tym niedosłuch), szumy uszne Często Często Migotanie przedsionków,◊,◊◊, bradykardia Zawał mięśnia sercowego (w tym ostry)^,◊, migotanie przedsionków◊,◊◊, zastoinowa Niezbyt często niewydolność serca◊, częstoskurcz, Zaburzenia rytmu serca, wydłużenie odstępu QT, trzepotanie przedsionków, niewydolność serca◊,◊◊, dodatkowe skurcze komorowe niedokrwienie mięśnia sercowego◊ Bardzo często Bardzo często Epizody żylnej choroby zakrzepowoEpizody żylnej choroby zatorowej^, głównie zakrzepicy żył zakrzepowo-zatorowej^, głównie głębokich i zatorowości płucnej^,◊,◊◊, zakrzepicy żył głębokich i ◊◊ zatorowości płucnej^,◊,◊◊ niedociśnienie tętnicze Często Nadciśnienie tętnicze, wybroczyny^

Często Zapalenie naczyń krwionośnych, niedociśnienie tętnicze◊◊, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często Niedokrwienie, niedokrwienie obwodowe, zakrzepica

Klasyfikacja układów Wszystkie działania niepożądane / i narządów / Częstość występowania Zalecana terminologia

Działania niepożądane 3.-4. stopnia / Częstość występowania

śródczaszkowych zatok żylnych Zaburzenia układu Bardzo często Często ◊,◊◊ oddechowego, klatki Duszność , krwawienia z nosa^, kaszel Niewydolność oddechowa◊, piersiowej i duszność◊,◊◊, ból opłucnowy◊◊, śródpiersia hipoksja◊◊ Często Dysfonia Zaburzenia żołądka i Bardzo często Często jelit Biegunka◊,◊◊, zaparcia◊, ból brzucha◊◊, Krwawienie z przewodu ◊◊ nudności, wymioty , niestrawność, pokarmowego^,◊,◊◊, niedrożność suchość w jamie ustnej, zapalenie błony jelita cienkiego◊◊, biegunka◊◊, śluzowej jamy ustnej zaparcia◊, ból brzucha◊◊, nudności, wymioty◊◊ Często Krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym krwawienie z odbytnicy, krwawienie z guzków krwawniczych, krwawienie z wrzodów żołądka, krwawienie dziąseł)^,◊◊, dysfagia Niezbyt często Zapalenie okrężnicy, zapalenie kątnicy Zaburzenia wątroby i Bardzo często Często dróg żółciowych Zwiększona aktywność Cholestaza◊, hepatotoksyczność, aminotransferazy alaninowej, uszkodzenie komórek zwiększona aktywność aminotransferazy wątrobowych◊◊, zwiększona asparaginianowej aktywność aminotransferazy alaninowej, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby◊ Często ◊◊ Uszkodzenie komórek wątroby , nieprawidłowe wyniki badań Niezbyt często czynnościowych wątroby◊, Niewydolność wątroby^ hiperbilirubinemia

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często Niewydolność wątroby^ Bardzo często Wysypki◊◊, świąd

Często Wysypki◊◊

Często Pokrzywka, nadmierna potliwość, suchość skóry, nadmierna pigmentacja skóry, egzema, rumień

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi◊◊

Niezbyt często Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi◊◊, przebarwienie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło Bardzo często Często Osłabienie mięśni◊◊, skurcze mięśni, Osłabienie mięśni◊◊, bóle kości◊, ◊ bóle kostne , ból i uczucie dyskomfortu ból i uczucie dyskomfortu związane z układem mięśniowozwiązane z układem mięśniowo34

Klasyfikacja układów Wszystkie działania niepożądane / Działania niepożądane 3.-4. i narządów / Częstość występowania stopnia / Częstość występowania Zalecana terminologia szkieletowym i tkanką łączną (w tym ból szkieletowym i tkanką łączną (w pleców◊,◊◊), ból kończyny, bóle mięśni, tym ból pleców◊,◊◊) bóle stawów◊ Niezbyt często Często Obrzęk stawów Obrzęk stawów Zaburzenia nerek i Bardzo często Niezbyt często dróg moczowych Niewydolność nerek (w tym postać Martwica kanalików nerkowych ◊,◊◊ ostra) Często Krwiomocz^, zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Badania diagnostyczne

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Niezbyt często Nabyty zespół Fanconiego Często Zaburzenia erekcji Bardzo często Zmęczenie◊,◊◊, obrzęki (w tym obrzęki obwodowe), gorączka◊,◊◊, astenia, objawy grypopodobne (w tym gorączka, kaszel, bóle mięśni, bóle mięśniowoszkieletowe, ból głowy i dreszcze)

Bardzo często Zmęczenie◊,◊◊ Często Obrzęki obwodowe, gorączka◊,◊◊, astenia

Często Ból w klatce piersiowej◊,◊◊, letarg Bardzo często Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Często Zwiększenie stężenia białka ostrej fazy Często Upadki, stłuczenia^

◊◊ Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych u pacjentów z NDMM, którzy otrzymywali

lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych ◊ Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, lub z melfalanem i prednizonem. + Dotyczy wyłącznie ciężkich działań niepożądanych leku * W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie raka płaskonabłonkowego skóry u pacjentów ze szpiczakiem uprzednio leczonych według schematu lenalidomid/deksametazon, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej ** W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie raka płaskonabłonkowego skóry u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem leczonych według schematu lenalidomid/deksametazon, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej

Tabelaryczne zestawienie dla monoterapii Informacje zamieszczone w poniższej tabeli opierają się na danych uzyskanych podczas kluczowych badań klinicznych z udziałem pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza, u których stosowano monoterapię.

Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczonych lenalidomidem Klasyfikacja układów Wszystkie działania niepożądane / Działania niepożądane 3.-4. i narządów / Częstość występowania stopnia / Częstość występowania Zalecana terminologia Zakażenia i zarażenia Bardzo często Bardzo często pasożytnicze Zakażenia bakteryjne, wirusowe i Zapalenie płuc◊ grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊ Często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie oskrzeli Zaburzenia krwi i Bardzo często Bardzo często układu chłonnego Małopłytkowość^,◊, neutropenia^,◊, Małopłytkowość^,◊, neutropenia^,◊, niedokrwistość, leukopenia niedokrwistość, leukopenia Często Gorączka neutropeniczna^,◊ Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Niedoczynność tarczycy Bardzo często Obniżenie apetytu Często Przeładowanie żelazem, obniżenie masy ciała

Często Hiperglikemia◊, zmniejszone łaknienie

Często Zmiany nastroju◊,~ Bardzo często Zawroty głowy, bóle głowy Często Parestezje

Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe

Często Nadciśnienie tętnicze, krwiak

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Krwawienia z nosa^ Bardzo często Biegunka◊, ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), nudności, wymioty, zaparcie Często

Często Ostry zawał mięśnia sercowego^,◊, migotanie przedsionków◊, niewydolność serca◊ Często Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej^,◊

Często Biegunka◊, nudności, ból zęba

Klasyfikacja układów Wszystkie działania niepożądane / i narządów / Częstość występowania Zalecana terminologia Suchość w jamie ustnej, niestrawność Zaburzenia wątroby i Często dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby Zaburzenia skóry i Bardzo często tkanki podskórnej Wysypki, suchość skóry, świąd Zaburzenia Bardzo często mięśniowoSkurcze mięśni, ból mięśniowoszkieletowe i tkanki szkieletowy (w tym ból pleców◊ oraz łącznej bóle kończyn), ból stawów, ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i Bardzo często stany w miejscu Zmęczenie, obrzęki obwodowe, objawy podania grypopodobne (w tym gorączka, kaszel, zapalenie gardła, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból głowy) Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Działania niepożądane 3.-4. stopnia / Częstość występowania

Często Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby Często Wysypki, świąd Często Ból pleców◊ Często Niewydolność nerek◊ Często Gorączka

Często Upadki

^ patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych ◊ Zdarzenia niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych dotyczących zespołów mielodysplastycznych ~ W badaniu klinicznym fazy III dotyczącym zespołów mielodysplastycznych zgłaszano zmiany nastroju jako częste zdarzenie niepożądane; nie zgłoszono przypadków o nasileniu 3. lub 4. stopnia. Zastosowany algorytm włączenia do Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL): wszystkie działania niepożądane wychwycone przez algorytm dla badania fazy III zostały włączone do ChPL dla Unii Europejskiej. Dla tych działań niepożądanych przeprowadzono dodatkową weryfikację częstości występowania z wykorzystaniem algorytmu dla badania fazy II. Jeżeli częstość występowania działań niepożądanych w badaniu fazy II była większa niż w badaniu fazy III, zdarzenie włączano do ChPL z częstością zarejestrowaną w badaniu fazy II. # Algorytm stosowany w przypadku zespołów mielodysplastycznych:

• Badanie fazy III dotyczące zespołów mielodysplastycznych (podwójnie zaślepiona populacja do oceny bezpieczeństwa, różnice pomiędzy lenalidomidem w dawce 5/10 mg oraz placebo zgodnie z początkowym dawkowaniem u przynajmniej dwóch pacjentów): o Wszystkie występujące w trakcie leczenia zdarzenia niepożądane z częstością występowania ≥ 5% wśród pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 2% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmującymi lenalidomid a pacjentami przyjmującymi placebo o Wszystkie występujące w trakcie leczenia zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmującymi lenalidomid a pacjentami przyjmującymi placebo o Wszystkie występujące w trakcie leczenia ciężkie zdarzenia niepożądane u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmującymi lenalidomid a pacjentami przyjmującymi placebo
• Badanie fazy II dotyczące zespołów mielodysplastycznych: o Wszystkie występujące w trakcie leczenia zdarzenia niepożądane z częstością występowania ≥ 5% wśród pacjentów przyjmujących lenalidomid o Wszystkie występujące w trakcie leczenia zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid o Wszystkie występujące w trakcie leczenia ciężkie zdarzenia niepożądane u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid

Tabela 4. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych lenalidomidem

Klasyfikacja układów Wszystkie działania niepożądane / i narządów / Częstość występowania Zalecana terminologia Zakażenia i zarażenia Bardzo często pasożytnicze Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie płuc◊

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często Zapalenie zatok Często Reakcja typu „tumour flare” Bardzo często Trombocytopenia^, neutropenia^,◊, leukopenia◊, niedokrwistość◊ Często Gorączka neutropeniczna^,◊

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia ucha i błędnika

Bardzo często Zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała, hipokalemia Często Odwodnienie◊ Często Bezsenność Bardzo często Zaburzenia smaku, ból głowy, neuropatia obwodowa Często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe

Często Nadciśnienie tętnicze◊

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Duszność◊

Działania niepożądane 3.-4. stopnia / Częstość występowania Często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie płuc◊

Często Reakcja typu „tumour flare”, rak kolczystokomórkowy skóry^,◊, rak podstawnokomórkowy^,◊ Bardzo często Trombocytopenia^, neutropenia^,◊, niedokrwistość◊ Często Gorączka neutropeniczna^,◊, leukopenia◊ Często Odwodnienie◊, hiponatremia, hipokalcemia

Często Czuciowa neuropatia obwodowa, letarg

Często Zawał mięśnia sercowego (włączając ostre przypadki)^,◊, niewydolność serca Często Zakrzepica żył głębokich◊, zatorowość płucna^,◊, niedociśnienie tętnicze◊ Często Duszność◊

Bardzo często Biegunka◊, nudności◊, wymioty◊, zaparcie

Często Biegunka◊, Ból brzucha◊, zaparcie

Klasyfikacja układów Wszystkie działania niepożądane / i narządów / Częstość występowania Zalecana terminologia Często Ból brzucha◊ Zaburzenia skóry i Bardzo często tkanki podskórnej Wysypki (w tym alergiczne zapalenie skóry), świąd

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często Poty nocne, sucha skóra Bardzo często Kurcze mięśni, ból pleców Często Ból stawów, ból kończyny, osłabienie mięśniowe◊

Działania niepożądane 3.-4. stopnia / Częstość występowania

Często Wysypki

Często Ból pleców, osłabienie mięśniowe◊, ból stawów, ból kończyny

Często Niewydolność nerek◊ Bardzo często Często Zmęczenie, astenia◊, obrzęk obwodowy, Gorączka◊, astenia◊, zmęczenie◊ objawy grypopodobne (włączając gorączkę◊, kaszel) Często Dreszcze

^ patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych ◊ Zdarzenia niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych dotyczących chłoniaka z komórek płaszcza. Algorytm stosowany przy chłoniaku z komórek płaszcza:

• Badanie fazy II z grupa kontrolną dotyczące chłoniaka z komórek płaszcza: o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, z częstością występowania ≥ 5% wśród pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 2% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami z grupy kontrolnej. o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u ≥1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami z grupy kontrolnej. o Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u ≥1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami z grupy kontrolnej.
• Badanie fazy II bez grupy kontrolnej: o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, występujące u ≥ 5% pacjentów. o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u co najmniej 2 pacjentów. o Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u co najmniej 2 pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie dla terapii skojarzonej chłoniaków grudkowych Poniższa tabela zawiera dane zgromadzone w czasie kluczowych badań (NHL-007 i NHL-008) z zastosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakami grudkowymi. Tabela 5: Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakami grudkowymi otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z rytuksymabem Klasyfikacja układów Wszystkie działania niepożądane / Działania niepożądane 3.-4. i narządów / Zalecana Częstość występowania stopnia / Częstość występowania

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych

Często Zapalenie płuc◊, posocznica◊, zakażenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie zatok, zapalenie układu Często moczowego, zapalenie tkanki Zapalenie płuc◊, grypa, zapalenie oskrzeli zapalenie zatok zakażenie łącznej◊ Bardzo często Często Pozorna progresja nowotworu Rak podstawnokomórkowy^,◊ (TFR)^ Często Rak kolczystokomórkowy skóry◊ ^ + Bardzo często Neutropenia^,◊, niedokrwistość◊, małopłytkowość^, leukopenia** limfopenia***

Zaburzenia metabolizmu Bardzo często i odżywiania Zmniejszone łaknienie, hipokaliemia

Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe

Często Hipofosfatemia, odwodnienie Często Depresja, bezsenność Bardzo często Ból głowy, zawroty głowy Często Czuciowa neuropatia obwodowa, zaburzenia smaku Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca◊ Często Niedociśnienie tętnicze

Bardzo często Neutropenia^,◊ Często Niedokrwistość◊, małopłytkowość^, gorączka neutropeniczna◊, pancytopenia, leukopenia**, limfopenia*** Często Odwodnienie, hiperkalcemia◊, hipokaliemia, hipofosfatemia, hiperurykemia

Często Omdlenie

Często Zatorowość płucna^,◊, niedociśnienie tętnicze

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często Często Duszność◊ Duszność◊, kaszel, Często Ból jamy ustnej i gardła, zaburzenia głosu

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Ból brzucha◊, biegunka, zaparcia, nudności, wymioty Niestrawność Często Ból w nadbrzuszu, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość w jamie ustnej

Często Ból brzucha◊, biegunka, zaparcia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Badania diagnostyczne

Bardzo często Wysypka*, świąd

Często Wysypka*, świąd

Często Suchość skóry, poty nocne, rumień Bardzo często Skurcze mięśni, bóle pleców, bóle stawów

Często Osłabienie mięśni, bóle szyi

Często Bóle kończyn, osłabienie mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle mięśni, bóle szyi

Bardzo często Gorączka, zmęczenie, astenia, obrzęki obwodowe

Często Ostre uszkodzenie nerek◊ Często Zmęczenie, astenia

Często Złe samopoczucie, dreszcze Bardzo często Wzrost stężenia aminotransferazy alaninowej Często Obniżenie masy ciała, wzrost

^ Patrz także: opisy wybranych działań niepożądanych w punkcie 4.8 Algorytm stosowany dla chłoniaków grudkowych: Badanie fazy III z grupą kontrolną: o ADR w badaniu NHL-007 – wszystkie zdarzenia niepożądane występujące w trakcie leczenia u ≥ 5,0% pacjentów w grupie leczonej według schematu skojarzonego lenalidomid/rytuksymab z częstością (%) o co najmniej 2,0% wyższą w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z grupą kontrolną (populacja do oceny bezpieczeństwa) o ADR stopnia 3./4. w badaniu NHL-007 – wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3./4. występujące w trakcie leczenia u co najmniej 1,0% pacjentów w grupie leczonej według schematu skojarzonego lenalidomid/rytuksymab z częstością o co najmniej 1,0% wyższą w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z grupą kontrolną (populacja do oceny bezpieczeństwa) o Ciężkie ADR w badaniu NHL-007 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane występujące w trakcie leczenia u co najmniej 1,0% pacjentów w grupie leczonej według schematu skojarzonego lenalidomid/rytuksymab z częstością o co najmniej 1,0% wyższą w grupie leczonej według schematu lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą kontrolną (populacja do oceny bezpieczeństwa) Badanie z pojedynczą grupą badaną dotyczące FL – badanie fazy III: o ADR w badaniu NHL-008 – wszystkie zdarzenia niepożądane występujące w trakcie leczenia u ≥ 5,0% pacjentów o ADR stopnia 3./4. w badaniu NHL-008 – wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3./4. występujące w trakcie leczenia zgłoszone u ≥ 1,0% pacjentów o Ciężkie ADR w badaniu NHL-008 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane występujące w trakcie leczenia zgłoszone u ≥ 1,0% pacjentów ◊ Zdarzenia niepożądane zgłoszone jako ciężkie w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chłoniakami grudkowymi + Dotyczy wyłącznie ciężkich działań niepożądanych leku. * Termin „wysypka” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): wysypka i wysypka plamisto-grudkowa ** Termin „leukopenia” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): leukopenia i obniżenie liczby białych krwinek. *** Termin „limfopenia” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): limfopenia i obniżenie liczby limfocytów

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego lenalidomid do obrotu Dodatkowo, poza działaniami niepożądanymi zgłoszonymi w kluczowych badaniach klinicznych, w poniższej tabeli opisane zostały działania zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Tabela 6. Działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego lenalidomid do obrotu u pacjentów leczonych lenalidomidem Klasyfikacja Wszystkie działania Działania niepożądane 3.-4. stopnia / układów i narządów niepożądane / Częstość Częstość występowania / Zalecana występowania terminologia Zakażenia i Częstość nieznana Częstość nieznana zarażenia Zakażenia wirusowe, w tym Zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja pasożytnicze reaktywacja zakażenia wirusem zakażenia wirusem półpaśca oraz półpaśca oraz zapalenia wątroby zapalenia wątroby typu B typu B Nowotwory łagodne, Rzadko złośliwe i Zespół rozpadu guza nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i Częstość nieznana układu chłonnego Hemofilia nabyta Zaburzenia układu Rzadko Rzadko immunologicznego Reakcje anafilaktyczne^ Reakcje anafilaktyczne^ Częstość nieznana Odrzucenie przeszczepu narządu miąższowego Zaburzenia Często endokrynologiczne Nadczynność tarczycy Zaburzenia układu Niezbyt często oddechowego, klatki Nadciśnienie płucne piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby Częstość nieznana i dróg żółciowych Ostra niewydolność wątroby^, toksyczne zapalenie wątroby^, cytolityczne zapalenie wątroby^, cholestatyczne zapalenie wątroby^, mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby^ Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko Nadciśnienie płucne Częstość nieznana Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych Częstość nieznana Zapalenie trzustki, perforacja przewodu pokarmowego (w tym perforacja wyrostka robaczkowego, jelita cienkiego i grubego)^ Częstość nieznana Ostra niewydolność wątroby^, toksyczne zapalenie wątroby^

Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona^, toksyczna nektroliza naskórka^ Częstość nieznana Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń,

Klasyfikacja Wszystkie działania układów i narządów niepożądane / Częstość / Zalecana występowania terminologia

Działania niepożądane 3.-4. stopnia / Częstość występowania wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi^

^ patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych

Opis wybranych działań niepożądanych Działanie teratogenne Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. U małp lenalidomid wywoływał wady wrodzone, podobne do opisywanych po talidomidzie (patrz punkty 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można się spodziewać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu u ludzi. Neutropenia i trombocytopenia

• Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem Neutropenię 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem po ASCT niż w grupach placebo (odpowiednio, 32,1% i 26,7% [16,1% i 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% i 0,7% w badaniu IFM 2005-02). Działania niepożądane związane z neutropenią występujące w trakcie leczenia prowadzące do przerwania leczenia lenalidomidem zgłaszano, odpowiednio, u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-02. Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z taką samą częstością w grupach otrzymujących podtrzymujące leczenie lenalidomidem i w grupach placebo w obu badaniach (odpowiednio, 0,4% i 0,5% [0,4% i 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% i 0% w badaniu IFM 2005-02). Trombocytopenię stopnia 3. i 4. obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem po ASCT niż w grupach placebo (odpowiednio, 37,5% i 30,3% [17,9% i 4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0% i 2,9% w badaniu IFM 2005-02).

Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem niekwalifikujący się do przeszczepu W badaniu SWOG S0777 neutropenię 4. stopnia obserwowano w grupie otrzymującej schemat RVd w mniejszym stopniu niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 2,7% i 5,9%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością w grupie otrzymującej schemat RVd i w grupie otrzymującej schemat Rd (odpowiednio 0,0% i 0,4%). Małopłytkowość 3. lub 4. stopnia obserwowano w grupie otrzymującej schemat RVd w większym stopniu niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 17,2 % i 9,4%).

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem niekwalifikujący się do przeszczepu Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim jest związane z mniejszą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (8,5% w grupach Rd i Rd18, w porównaniu do grupy MPT (15%)). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% w grupach Rd i Rd18 w porównaniu do 0,7% w grupie MPT). Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim jest związane z niższą częstością występowania małopłytkowości 3. i 4. stopnia (8,1% w grupach Rd i Rd18), w porównaniu do grupy MPT (11,1%).

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, niekwalifikujący się do przeszczepu Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (34,1% w grupach MPR+R/MPR+p), w porównaniu do grupy MPp+p (7,8%). Obserwowano większą częstość występowania epizodów gorączki neutropenicznej 4. stopnia (1,7% w grupach MPR+R/MPR+p, w porównaniu do 0,0% w grupie MPp+p). Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania małopłytkowości 3. i 4. stopnia (40,4% w grupach MPR+R/MPR+p), w porównaniu do grupy MPp+p (13,7%).

• Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z wyższą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do 0,6% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem, w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z wyższą częstością występowania małopłytkowości 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i 1,4% u pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, w porównaniu do odpowiednio 2,3% i 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon).
• Pacjenci z zespołami mielodysplastycznymi U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem jest związane z wyższą częstością występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (74,6% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 14,9% w grupie pacjentów przyjmujących placebo w badaniu fazy III). Epizody gorączki neutropenicznej 3. lub 4. stopnia obserwowano u 2,2% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 0,0% w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podawanie lenalidomidu jest związane z częstszym występowaniem małopłytkowości 3. lub 4. stopnia (37% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów przyjmujących placebo w badaniu fazy III).
• Pacjenci z chłoniakiem z komórek płaszcza U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie lenalidomidem wiąże się z wyższą częstością występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (43,7% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 33,7% w grupie kontrolnej w badaniu fazy II). Epizody gorączki neutropenicznej 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6,0% pacjentów otrzymujących lenalidomid, w porównaniu do 2,4% pacjentów w grupie kontrolnej.
• Pacjenci z chłoniakiem grudkowym Stosowanie lenalidomidu w skojarzenia z rytuksymabem w chłoniaku grudkowym wiąże się z wyższą częstością występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (odpowiednio 50,7% w grupie leczonej według schematu skojarzonego lenalidomid/rytuksymab i 12,2% w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab). Wszystkie przypadki neutropenii 3. lub 4. stopnia ustępowały po przerwaniu podawania produktu leczniczego, obniżeniu jego dawki i (lub) zastosowaniu leczenia wspomagającego czynnikami wzrostu. Ponadto rzadko obserwowano gorączkę neutropeniczną (2,7% wśród pacjentów leczonych według schematu skojarzonego lenalidomid/rytuksymab i 0,7% wśród pacjentów otrzymujących schemat placebo/rytuksymab). Stosowanie lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem wiąże się także z wyższą częstością występowania małopłytkowości 3. lub 4. stopnia (odpowiednio 1,4% w grupie leczonej według schematu skojarzonego lenalidomid/rytuksymab i 0% w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i w mniejszym stopniu leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem lub leczenie lenalidomidem w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza są związane ze wzrostem ryzyka wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody zakrzepicy żył głębokich mogą również zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy u tych pacjentów. Zawał mięśnia sercowego U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano przypadki zawałów mięśnia sercowego, w szczególności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia krwotoczne Zaburzenia krwotoczne wymienione są w kilku jednostkach klasyfikacji układów i narządów: zaburzenia krwi i układu chłonnego; zaburzenia układu nerwowego (krwotok wewnątrzczaszkowy); zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (krwawienie z nosa); zaburzenia żołądka i jelit (krwawienie dziąseł, krwawienie z guzków krwawniczych, krwawienie z odbytu); zaburzenia nerek i dróg moczowych (krwiomocz); urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach (stłuczenie); oraz zaburzenia naczyniowe (wybroczyny). Reakcje uczuleniowe i ciężkie reakcje skórne W związku ze stosowaniem lenalidomidu odnotowano przypadki wystąpienia reakcji uczuleniowych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS, TEN i DRESS. W literaturze odnotowano przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu (patrz punkt 4.4). Drugie nowotwory pierwotne W badaniach klinicznych pacjentów ze szpiczakiem, leczonych uprzednio lenalidomidem i deksametazonem, w porównaniu do grup kontrolnych, obejmujące głównie przypadki podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego raka skóry. Ostra białaczka szpikowa

• Szpiczak mnogi W badaniach klinicznych obserwowano przypadki ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po HDM/ASCT (patrz punkt 4.4). Podobnego wzrostu częstości nie obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy przyjmowali lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, w porównaniu do pacjentów przyjmujących talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem.
• Zespoły mielodysplastyczne Zmienne wyjściowe, w tym złożone zmiany cytogenetyczne oraz mutacje w obrębie genu TP53 są związane z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5q (patrz punkt 4.4). Szacowane skumulowane ryzyko progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło 13,8%, w porównaniu do 17,3% u pacjentów z delecją 5q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną i do 38,6% u pacjentów ze złożonymi zmianami kariotypu. W analizie post-hoc badania klinicznego dotyczącego stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi uzyskano wartość wskaźnika progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (AML) równą 27,5% u pacjentów, którzy uzyskali pozytywny wynik oznaczenia IHC-p53 i 3,6% u pacjentów, którzy uzyskali negatywny wynik oznaczenia IHC-p53 (p = 0,0038). W grupie pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia IHC-p53, u pacjentów którzy uzyskali

niezależność od przetoczeń rzadziej obserwowano progresję do ostrej białaczki szpikowej (11,1%) niż u pacjentów nieodpowiadających na leczenie (34,8%). Zaburzenia wątroby Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego lenalidomid do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane (częstość nieznana): ostra niewydolność wątroby i cholestaza (oba zaburzenia mogą prowadzić do zgonu), toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby oraz mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) Obserwowano rzadkie przypadki rabdomiolizy, niektóre z nich w przypadku jednoczesnego stosowania lenalidomidu i statyn. Zaburzenia czynności tarczycy Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności tarczycy). Reakcja typu pozornej progresji nowotworu (TFR) i zespół rozpadu guza (TLS) W badaniu MCL-002 reakcja TFR wystąpiła u około 10% pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 0% w grupie kontrolnej. Większość zdarzeń miała miejsce w 1. cyklu, wszystkie oceniono jako związane z leczeniem i w większości przypadków miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem MIPI w chwili rozpoznania oraz pacjenci z dużą masą guza (bulky disease) (przynajmniej jedna zmiana o największej średnicy ≥ 7 cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka wystąpienia TFR. W badaniu MCL-002 zgłoszono po jednym przypadku TLS w każdej z dwóch grup badanych. W badaniu uzupełniającym MCL-001 reakcja TFR wystąpiła u około 10% pacjentów. Wszystkie zgłoszenia dotyczyły zdarzeń 1. lub 2. stopnia i wszystkie zdarzenia oceniono jako związane z leczeniem. Większość zdarzeń miała miejsce w 1. cyklu leczenia. W badaniu MCL-001 nie zgłoszono żadnego przypadku TLS (patrz punkt 4.4). W badaniu NHL-007 reakcję TFR zgłoszono u 19/146 (13,0%) pacjentów w grupie leczonej według schematu skojarzonego lenalidomid/rytuksymab w porównaniu do 1/148 (0,7%) pacjentów w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab. Większość przypadków reakcji TFR (18 z 19) zgłoszonych w grupie leczonej według schematu skojarzonego lenalidomid/rytuksymab wystąpiła w ciągu dwóch pierwszych cykli leczenia. U jednego pacjenta z chłoniakiem grudkowym w grupie leczonej według schematu skojarzonego lenalidomid/rytuksymab wystąpił epizod TFR o nasileniu 3. stopnia, czego nie stwierdzono u żadnego z pacjentów w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab. W badaniu NHL-008 u 7/177 (4,0%) pacjentów z chłoniakami grudkowymi wystąpiła reakcja TFR; (3 zgłoszone przypadki o 1. stopniu nasilenia, a 4 przypadki – o 2. Stopniu nasilenia), przy czym 1 zgłoszony przypadek uznano za ciężki. W badaniu NHL-007 zespół TLS wystąpił u 2 pacjentów z chłoniakami grudkowymi (1,4%) w grupie leczonej według schematu skojarzonego lenalidomid/rytuksymab i nie wystąpił on u żadnego z pacjentów z chłoniakami grudkowymi w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab; u żadnego z pacjentów nie wystąpił epizod o nasileniu 3. lub 4. stopnia. Zespół TLS wystąpił u 1 pacjenta z chłoniakiem grudkowym (0,6%) w badaniu NHL-008. To pojedyncze zdarzenie zaklasyfikowano jako ciężkie działanie niepożądane o 3. stopniu nasilenia. W badaniu NHL-007 żaden z pacjentów nie musiał przerwać leczenia według schematu skojarzonego lenalidomid/rytuksymab z powodu TFR lub TLS. Zaburzenia żołądka i jelit Podczas leczenia lenalidomidem zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego może prowadzić do powikłań septycznych, a w konsekwencji do zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie ma swoistych doświadczeń w leczeniu przedawkowania lenalidomidu u pacjentów, chociaż w badaniach z zastosowaniem różnych dawek leku niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę do 150 mg, a w badaniach oceniających pojedynczą dawkę leku niektórzy pacjenci otrzymali dawkę do 400 mg. Działania toksyczne ograniczające dawkę w tych badaniach miały głównie charakter hematologiczny. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające.