Gribero

4.1. Wskazania do stosowania

Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - ŻChZZ (VTE, ang. venous thromboembolic events) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Produkt leczniczy Gribero w postaci kapsułek może być stosowany u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, potrafiących połykać kapsułki w całości. Dabigatran eteksylan w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Gribero jest dostępny wyłącznie w postaci kapsułek twardych. U dzieci w wieku poniżej 8 lat należy stosować inne produkty. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka.

AT/H/1157/WS/003

Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Informacje na temat zalecanych dawek dabigatranu eteksylanu i czasu trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1 Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu kolanowego Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego

Rozpoczęcie leczenia w dniu zabiegu chirurgicznego w ciągu od 1 do 4 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego

Rozpoczęcie leczenia dawką podtrzymującą w pierwszym dniu po zabiegu chirurgicznym

jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 110 mg

220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek o mocy 110 mg

Czas trwania leczenia dawką podtrzymującą

10 dni

28-35 dni

Zalecane zmniejszenie dawki Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 mL/minutę) Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil*, amiodaron, chinidynę Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi

jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 75 mg

150 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek o mocy 75 mg

10 dni (alloplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (alloplastyka stawu biodrowego)

* Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczeni werapamilem, patrz „Szczególne grupy pacjentów” W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:

• przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL <30 mL/minutę) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2)
• czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania pewnych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/minutę) jest metoda Cockcroft-Gault. Pominięcie dawki Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia.

AT/H/1157/WS/003

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 24 godziny przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (UFH, ang. Unfractionated Heparin) (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 mL/minutę) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Stosowanie dabigatranu eteksylanu jednocześnie ze słabymi do umiarkowanych inhibitorami Pglikoproteiny (P-gp), np. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany w tabeli 1 (patrz również punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan oraz wyżej wymienione produkty lecznicze powinny być przyjmowane jednocześnie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 75 lat) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Masa ciała Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego w zalecanym dawkowaniu u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 110 kg jest bardzo ograniczone. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta (patrz punkt 4.4).

AT/H/1157/WS/003

Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu „prewencja pierwotna ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego”. Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. Dabigatran eteksylan w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta, jak przedstawiono w tabeli 2. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 2 Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach. Zakresy masy ciała i wieku Masa ciała w kg Wiek w latach 11 do <13 13 do <16 16 do <21 21 do <26 26 do <31 31 do <41 41 do <51 51 do <61 61 do <71 71 do <81 >81

8 do <9 8 do <11 8 do <14 8 do <16 8 do <18 8 do <18 8 do <18 8 do <18 8 do <18 8 do <18 10 do <18

Pojedyncza dawka w mg

Całkowita dawka dobowa w mg

AT/H/1157/WS/003

Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg 220 mg: jako dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jako jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jako jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR, ang. estimated glomerular filtration rate) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR <50 mL/minutę/1,73m2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjentów z eGFR ≥50 mL/minutę/1,73 m2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 2. W trakcie leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania leczenia powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (UFH, ang. Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5).

4.3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 mL/minutę) u dorosłych pacjentów
• eGFR <50 mL/minutę/1,73 m2 u dzieci i młodzieży
• Czynne, istotne klinicznie krwawienie
• Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego występujące obecnie lub w niedalekiej przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu
• Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowaną heparyną (UHF), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi antykoagulantami (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)
• Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym wpływie na przeżycie
• Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).

AT/H/1157/WS/003

Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwotoku Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, kiedy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Czynniki ryzyka W tabeli 3 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Tabela 3 Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu

Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)

Czynnik ryzyka Wiek ≥75 lat Główne:

• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 mL/minutę CrCL)
• Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)
• Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5) Dodatkowe:
• Niska masa ciała (<50 kg) u dorosłych pacjentów
• ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel
• NLPZ
• SSRI lub SNRI
• Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę AT/H/1157/WS/003

Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku

Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi Niedawna biopsja lub duży uraz Bakteryjne zapalenie wsierdzia Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy

Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9. Ocena stosunku korzyści do ryzyka Zmiany, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy podawać tylko wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. Ścisłe monitorowanie kliniczne Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 3 powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie dabigatranem eteksylanem (patrz również punkt 4.3). W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać ustalone oraz można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu zapobiegania krwawieniu z przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń

AT/H/1157/WS/003

podanych w drukach informacyjnych inhibitorów pompy protonowej. Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu (dTT, ang. diluted thrombin time), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT, ang. ecarin clotting time) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT, ang. activated partial thromboplastin time) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR. Tabela 4 przedstawia najniższe wartości progowe badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Odpowiednie wartości progowe u dzieci i młodzieży nie są znane (patrz punkt 5.1). Tabela 4 Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Badanie (najniższa wartość) dTT [ng/mL] ECT [x-krotność górnej granicy normy] aPTT [x-krotność górnej granicy normy] INR

Wartość progowa >67 Brak danych >1,3 Nie należy wykonywać

Stosowanie fibrynolitycznych produktów leczniczych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie fibrynolitycznych produktów leczniczych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu można rozważyć, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Interwencje chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu interwencji chirurgicznych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w określeniu, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. W przypadku, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty

AT/H/1157/WS/003

czynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym. W Tabeli 5 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów. Tabela 5 Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów. Czynność nerek (CrCL w mL/minutę))

Szacowany okres półtrwania (godziny)

Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu przed planowym zabiegiem chirurgicznym Wysokie ryzyko krwawienia lub duży zabieg chirurgiczny

Standardowe ryzyko

≥80

~ 13

2 dni przed

24 godziny przed

≥50- <80

~ 15

2-3 dni przed

1-2 dni przed

≥30- <50

~ 18

4 dni przed

2-3 dni przed (>48 godzin)

Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 6. Tabela 6 Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży. Czynność nerek (eGFR w mL/minutę/1,73 m2) >80 50–80 <50

Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem 24 godziny przed 2 dni przed Nie prowadzono badań u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). AT/H/1157/WS/003

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę. Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt, a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz również tabela 3). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia. Zabieg chirurgiczny związany ze złamaniem szyjki kości udowej Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym związanym ze złamaniem szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci ze zwiększoną ponad 2-krotnie ponad granicę normy aktywnością enzymów wątrobowych zostali wykluczeni z większości głównych badań. Ze względu na brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są zaburzenia czynności wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3). Interakcja z induktorami P-gp Należy spodziewać się, że jednoczesne podawanie leków indukujących P-gp spowoduje zmniejszenie stężenia dabigatranu w osoczu i dlatego należy go unikać (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, w tym dabigatranu eteksylanu, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie oraz zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami dodatnimi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.

AT/H/1157/WS/003

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (dzieci i młodzież z ŻChZZ) Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. Dzieci i młodzież W niektórych, bardzo specyficznych przypadkach pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, np. u pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo. Informacje o substancjach pomocniczych Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną kapsułkę twardą, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje związane z białkami transportowymi Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 7) spowoduje zwiększenie się stężenia dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp konieczne jest ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 7 Interakcje związane z białkami transportowymi. Inhibitory P-gp Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ketokonazol

Dronedaron

Itrakonazol, cyklosporyna Glekaprewir i pibrentaswir

Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po doustnym podaniu jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 – krotnie i 2,49 -krotnie po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę. Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg. Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu. Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z połączeniem inhibitorów P-gp glekaprewiru i pibrentaswiru w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.

AT/H/1157/WS/003

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Takrolimus

W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem. Ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują jednak, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Werapamil

W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed przyjęciem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).

Amiodaron

Chinidyna

Klarytromycyna

Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po dabigatranie eteksylanie (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to całkowitym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach. W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu interakcja może występować przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu zwiększały się średnio odpowiednio 1,53-krotnie i 1,56-krotnie przy jednoczesnym stosowaniu chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4). W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.

AT/H/1157/WS/003

Tikagrelor

Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46-krotnie. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio 1,49-krotnie i 1,65-krotnie w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po podaniu 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do odpowiednio 1,27 razy i 1,23 razy w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.

Pozakonazol

Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowaną wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio 1,26-krotnie i 1,29-krotnie w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.

Induktory P-gp Należy unikać jednoczesnego stosowania. np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina

Należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie tych leków będzie zmniejszać stężenie dabigatranu. Wcześniejsze podanie induktora, ryfampicyny, w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności.

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir Nie zaleca się jednoczesnego stosowania. np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitorami proteazy

Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem.

Substrat P-gp Digoksyna

Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian w ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na dabigatran.

AT/H/1157/WS/003

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Nie ma doświadczenia lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie w odniesieniu do następujących produktów leczniczych, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak heparyny niefrakcjonowane (UFH, ang. Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (LMWH, ang. Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), trombolityczne produkty lecznicze i antagonisty witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagonisty receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.3). Tabela 8 Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek.

NLPZ

W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny.

Klopidogrel

U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowanie agregacji płytek jako oddziaływanie klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4).

Kwas acetylosalicylowy

Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).

Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatranu eteksylanu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą Heparyny aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po niskocząsteczkowe wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu (LMWH) tylko dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

AT/H/1157/WS/003

Inne interakcje Tabela 9 Inne interakcje. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) SSRI, SNRI

Leki z grupy SSRI i SNRI zwiększały ryzyko krwawienia we wszystkich leczonych grupach w badaniu klinicznym III fazy porównującym dabigatran z warfaryną w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY).

Substancje wpływające na pH żołądka Pantoprazol

Ranitydyna

W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. W badaniach klinicznych pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanem i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem eteksylanem. Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

Interakcje związane z profilem metabolicznym dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy spodziewać się związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Gribero. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dabigatranu eteksylanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Gribero nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią.

AT/H/1157/WS/003

Podczas leczenia produktem leczniczym Gribero należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby implantacji i zwiększenia częstości utraty przedimplantacyjnej przy dawce 70 mg/kg masy ciała (co odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami). Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. W dawkach, które były toksyczne dla matek (odpowiadających od 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami), u szczurów i królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i żywotności zarodka oraz zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów przy dawkach toksycznych dla samic (odpowiadających poziomowi ekspozycji w osoczu 4-krotnie wyższemu niż obserwowany u pacjentów).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród których około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem. W aktywnie kontrolowanych badaniach profilaktyki ŻChZZ 6 684 pacjentów otrzymywało leczenie dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg lub 220 mg na dobę. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów; częstość występowania dużych krwawień (w tym krwawień z ran) wynosiła poniżej 2%. Chociaż w badaniach klinicznych takie przypadki występowały rzadko, może dojść do poważnego lub ciężkiego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może prowadzić do niepełnosprawności, zagrożenia życia, a nawet zgonu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 10 przedstawiono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów (SOC, ang. System Organ Class) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 10 Działania niepożądane. Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Zaburzenia krwi i układu chłonnego Spadek stężenia hemoglobiny Niedokrwistość Spadek hematokrytu Małopłytkowość Neutropenia

Częstość Często Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana AT/H/1157/WS/003

Agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na lek Reakcja anafilaktyczna Obrzęk naczynioruchowy Pokrzywka Wysypka Świąd Skurcz oskrzeli Zaburzenia układu nerwowego Krwotok wewnątrzczaszkowy Zaburzenia naczyniowe Krwiak Krwotok z rany Krwotok Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Krwioplucie Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok do przewodu pokarmowego Krwotok z odbytnicy Krwotok z żylaków odbytu Biegunka Nudności Wymioty Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Zapalenie żołądka i przełyku Refluks żołądkowo-przełykowy Ból brzucha Niestrawność Dysfagia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok do skóry Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwiak wewnątrzstawowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Krwotok w miejscu cewnikowania Krwisty wyciek

Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Częstość nieznana Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Niezbyt często Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Rzadko Rzadko AT/H/1157/WS/003

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok urazowy Krwiak po zabiegu Krwotok po zabiegu Wyciek po zabiegu Wydzielina z rany Krwotok w miejscu nacięcia Niedokrwistość pooperacyjna Procedury medyczne i chirurgiczne Drenaż rany Drenaż po zabiegu

Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w postaci krwawień Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Dlatego też możliwość wystąpienia krwotoku należy brać pod uwagę przy ocenie stanu każdego pacjenta leczonego przeciwzakrzepowo. Dla dorosłych pacjentów, w przypadku niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9). W tabeli 11 przedstawiono liczbę pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia w okresie leczenia we wskazaniu pierwotnego zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowozatorowej po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego w dwóch głównych badaniach klinicznych, w zależności od dawki. Tabela 11 Liczba pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia.

Pacjenci leczeni Duże krwawienie Każde krwawienie

Dabigatran eteksylan Dabigatran eteksylan 150 mg 220 mg N (%) N (%) 1 866 (100,0) 1 825 (100,0) 24 (1,3) 33 (1,8) 258 (13,8) 251 (13,8)

Enoksaparyna N (%) 1 848 (100,0) 27 (1,5) 247 (13,4)

AT/H/1157/WS/003

Agranulocytoza i neutropenia W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemu kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku neutropenii. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży oceniano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Dabigatranem eteksylanem leczono łącznie 328 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku. Zasadniczo oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u osób dorosłych. Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 12 Działania niepożądane. Częstość Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Spadek stężenia hemoglobiny Małopłytkowość Spadek hematokrytu Neutropenia Agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na lek Wysypka Świąd Reakcja anafilaktyczna Obrzęk naczynioruchowy Pokrzywka Skurcz oskrzeli Zaburzenia układu nerwowego Krwotok wewnątrzczaszkowy Zaburzenia naczyniowe

Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Często Niezbyt często Często Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Niezbyt często Często Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana Często Częstość nieznana Niezbyt często AT/H/1157/WS/003

Krwiak Często Krwotok Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Często Krwioplucie Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często Ból brzucha Niezbyt często Biegunka Często Niestrawność Często Nudności Często Krwotok z odbytnicy Niezbyt często Krwotok z żylaków odbytu Częstość nieznana Wrzód żołądka lub jelit, w tym Częstość nieznana owrzodzenie przełyku Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często Refluks żołądkowo-przełykowy Często Wymioty Często Dysfagia Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby / Częstość nieznana Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Wzrost aktywności aminotransferazy Niezbyt często alaninowej Wzrost aktywności aminotransferazy Niezbyt często asparaginianowej Wzrost aktywności enzymów Często wątrobowych Hiperbilirubinemia Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok do skóry Niezbyt często Łysienie Często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwiak wewnątrzstawowy Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok w obrębie układu moczowoNiezbyt często płciowego, w tym krwiomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Częstość nieznana Krwotok w miejscu cewnikowania Częstość nieznana Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok urazowy Niezbyt często Krwotok w miejscu nacięcia Częstość nieznana Reakcje w postaci krwawień W dwóch badaniach fazy III dotyczących leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małego krwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w najstarszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat:

AT/H/1157/WS/003

23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do niepełnosprawności, a nawet zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301 / faks: + 48 22 49 21 309 / strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Skalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu, w którym zostaną osiągnięte określone poziomy dabigatranu (patrz sekcja 5.1), również w przypadku rozpoczęcia dodatkowych działań, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran wydalany jest przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać odpowiednią diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy. Istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2). Postępowanie w przypadku powikłań związanych z krwawieniem W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. W sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Można rozważyć zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są bardzo ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających przeciwpłytkowych produktów leczniczych. Leczenie objawowe powinno być prowadzone zgodnie z oceną lekarza. W zależności od lokalnych możliwości, w przypadku poważnych krwawień należy rozważyć konsultację z ekspertem ds. krzepnięcia.

AT/H/1157/WS/003