Gerodaza

4.1. Wskazania do stosowania

Azacytydyna jest wskazana do leczenia pacjentów dorosłych, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), z: − zespołami mielodysplastycznymi (ang. myelodysplastic syndromes, MDS) o pośrednim-2 i wysokim ryzyku, zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (ang. International Prognostic Scoring System, IPSS) − przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) z od 10 % do 29 % blastów w szpiku, bez choroby mieloproliferacyjnej, − ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML) z 20 % do 30 % blastów i wieloliniową dysplazją, zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), − AML z > 30 % blastów w szpiku, zgodnie z klasyfikacją WHO.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie azacytydyną powinno zostać rozpoczęte, a następnie kontrolowane, przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Pacjentom należy podać premedykację w postaci leków przeciwwymiotnych, w celu zapobieżenia nudnościom i wymiotom. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa w pierwszym cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów, bez względu na początkowe hematologiczne wartości laboratoryjne, to 75 mg/m2 powierzchni ciała, podawane jako wstrzyknięcie podskórne, codziennie przez 7 dni, po czym następuje okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia). Zalecane jest leczenie pacjentów przez co najmniej 6 cykli. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi z niego korzyści lub do progresji choroby.

Należy obserwować pacjentów w kierunku odpowiedzi/toksyczności hematologicznej oraz nefrotoksyczności (patrz punkt 4.4); może być konieczne opóźnienie rozpoczęcia następnego cyklu lub zmniejszenie dawki w sposób opisany poniżej. Produktu Gerodaza nie należy podawać zamiennie z azacytydyną podawaną doustnie. Ze względu na różnice w ekspozycji, zalecenia dotyczące dawki i schematu dawkowania azacytydyny podawanej doustnie różnią się od zaleceń dla azacytydyny do wstrzykiwań. Pracownikom opieki zdrowotnej zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania. Testy laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz dwuwęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia. Dostosowanie dawki z powodu toksyczności hematologicznej Toksyczność hematologiczna jest zdefiniowana jako najniższa wartość osiągnięta w danym cyklu (nadir), jeśli liczba płytek ≤ 50,0 × 109/l i (lub) liczba bezwzględna neutrofili (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC) ≤ 1 × 109/l. Regeneracja jest zdefiniowana jako zwiększenie linii komórkowej (-ych), dla których zaobserwowano toksyczność hematologiczną, przynajmniej o połowę różnicy między nadirem a liczbą początkową plus wartości nadiru (tzn. liczba krwinek w momencie regeneracji ≥ wartość nadiru + (0,5 × [liczba początkowa – wartość nadiru]). Pacjenci bez obniżonej początkowej liczby krwinek (tzn. liczba krwinek białych (ang. white blood cells, WBC) ≥ 3,0 × 109/l i ANC ≥ 1,5 × 109/l oraz płytki ≥ 75,0 × 109/l) przed pierwszym leczeniem W przypadku zaobserwowania toksyczności hematologicznej po leczeniu produktem Gerodaza, należy opóźnić następny cykl leczenia do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy obniżyć dawkę zgodnie z poniższą tabelą. Po zmodyfikowaniu dawki, czas trwania cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni.

ANC (× 109/l)

Wartości nadiru Płytki krwi (× 109/l)

% dawki w następnym cyklu, jeśli regeneracja* nie nastąpiła w ciągu 14 dni

≤ 1,0 ≤ 50,0 50 % > 1,0 > 50,0 100 % *Regeneracja = wartości ≥ wartość nadiru + (0,5 × [liczba początkowa – wartość nadiru]) Pacjenci z obniżoną początkową liczbą krwinek (tzn. WBC < 3,0 × 109/l lub ANC < 1,5 × 109/l lub płytki < 75,0 × 109/l) przed pierwszym leczeniem Po leczeniu produktem Gerodaza, jeśli zmniejszenie WBC lub ANC, lub płytek, w porównaniu z wartościami przed leczeniem, wynosi ≤ 50 %, lub więcej niż 50 %, ale z poprawą w różnicowaniu którejkolwiek z linii komórkowych, nie należy opóźniać następnego cyklu ani dostosowywać dawki. Jeśli zmniejszenie WBC lub ANC lub płytek, w porównaniu z wartościami przed leczeniem, wynosi więcej niż 50 %, bez poprawy w różnicowaniu linii komórkowych, należy opóźnić następny cykl leczenia produktem Gerodaza do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy oznaczyć komórkowość szpiku kostnego. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi > 50 %, nie należy dostosowywać dawki. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi ≤ 50 %, należy opóźnić leczenie i obniżyć dawkę zgodnie z poniższą tabelą: Komórkowość szpiku kostnego

% dawki w następnym cyklu, jeśli regeneracja nie jest osiągnięta w ciągu 14 dni Regeneracja* ≤ 21 dni Regeneracja* > 21 dni

15-50 % 100 % 50 % < 15 % 100 % 33 % *Regeneracja = liczby ≥ wartość nadiru + (0,5 × [liczba początkowa – wartość nadiru]) Po modyfikacji dawki czas trwania cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się szczególnego dostosowywania dawki. Ponieważ w przypadku pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zmniejszonej czynności nerek, u tych pacjentów użyteczne może być kontrolowanie czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Azacytydyna może być podawana pacjentom z zaburzeniami czynności nerek bez dostosowywania dawki początkowej (patrz punkt 5.2). W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zmniejszenia się stężenia dwuwęglanów w surowicy do poziomu poniżej 20 mmol/l, należy obniżyć dawkę o 50 % w następnym cyklu. W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi [ang. Blood Urea Nitrogen, BUN] do poziomu ≥ 2-krotności wartości początkowych i powyżej górnej granicy normy, należy opóźnić następny cykl do czasu, gdy wartości osiągną z powrotem poziom prawidłowy lub początkowy, oraz obniżyć dawkę o 50 % w następnym cyklu leczenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjentów z ciężką niewydolnością narządową wątroby należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby występującymi przed rozpoczęciem leczenia, nie zaleca się szczególnej modyfikacji dawki początkowej; późniejsze modyfikacje dawek powinny być oparte na hematologicznych wartościach laboratoryjnych. Produkt Gerodaza jest przeciwwskazany dla pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Gerodaza u dzieci w wieku od 0 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt leczniczy Gerodaza jest przeznaczony do podawania podskórnego. Przygotowany produkt Gerodaza należy wstrzykiwać podskórnie w ramię, udo lub brzuch. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Po sporządzeniu, zawiesina nie powinna być filtrowana. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Toksyczność hematologiczna

Leczenie azacytydyną jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii, szczególnie w czasie pierwszych 2 cykli (patrz punkt 4.8). Należy wykonywać pełną morfologię krwi tak często jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, jednak co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Po podaniu zalecanej dawki dla pierwszego cyklu, należy obniżyć dawkę dla następnych cykli lub opóźnić jej podanie w oparciu o wartości nadiru i odpowiedź hematologiczną (patrz punkt 4.2). Należy poinstruować pacjenta, aby niezwłocznie zgłaszał epizody gorączkowe. Pacjenci i lekarze powinni być również poinstruowani, by zwracali uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej, zgłaszano występowanie postępującej choroby wątroby prowadzącej do śpiączki wątrobowej i śmierci podczas leczenia azacytydyną, w szczególności u pacjentów z początkowym stężeniem albuminy w surowicy < 30 g/l. Azacytydyna jest przeciwwskazana dla pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy aż po niewydolność nerek i śmierć, były zgłaszane u pacjentów leczonych dożylnie azacytydyną w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Dodatkowo, u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myelogenous Leukaemia, CML), leczonych azacytydyną i etopozydem, rozwinęła się nerkowa kwasica cewkowa, zdefiniowana jako obniżenie stężenia dwuwęglanów w surowicy do < 20 mmol/l, któremu towarzyszyły mocz zasadowy i hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy < 3 mmol/l). W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego obniżenia stężenia dwuwęglanów w surowicy (< 20 mmol/l) lub wzrostów stężenia kreatyniny w surowicy lub BUN, należy zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie leku (patrz punkt 4.2). Należy poinstruować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali pracownikom służby zdrowia wystąpienie skąpomoczu i bezmoczu. Chociaż nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z niewydolnością nerek, należy ściśle obserwować pacjentów z niewydolnością nerek w celu wykrycia toksyczności, ponieważ azacytydyna i(lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 4.2). Testy laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz dwuwęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia, patrz punkt 4.8. Choroby serca i płuc Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie, byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 oraz AZA-AML-001), i z tego powodu nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności azacytydyny u tych pacjentów. Najnowsze dane z badań klinicznych u pacjentów z chorobami serca i płuc w wywiadzie wykazały istotne zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca związanych ze stosowaniem azacytydyny (patrz punkt 4.8). Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu azacytydyny tym pacjentom. Przed leczeniem oraz w trakcie leczenia należy rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo-oddechowej. Martwicze zapalenie powięzi U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. W pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi należy przerwać podawanie azacytydyny oraz bezzwłocznie wdrożyć właściwe leczenie.

Zespół rozpadu guza Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Tacy pacjenci powinni być starannie monitorowani i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących azacytydyny do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych w razie pierwszego wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu azacytydyny do wstrzykiwań do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostrożność.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W oparciu o dane z badań in vitro, nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST). Z tego powodu uznaje się, że interakcje in vivo związane z tymi enzymami metabolizującymi są mało prawdopodobne. Klinicznie istotne działania hamujące lub indukujące azacytydyny na enzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań interakcji.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po okresie leczenia. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz by stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po okresie leczenia. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania azacytydyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na myszach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. W oparciu o wyniki z badań na zwierzętach i mechanizm działania azacytydyny, nie zaleca się stosowania jej w okresie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania azacytydyny. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego zagrożenia dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane u noworodka/dziecka karmionego piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia azacytydyną. Płodność Brak danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano działania niepożądane azacytydyny na męską płodność (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia należy doradzić pacjentom płci męskiej, aby zasięgnęli porady na temat przechowywania nasienia.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Azacytydyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania azacytydyny zgłaszano przypadki zmęczenia. Z tego powodu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli pacjenci z MDS, CMML oraz AML (20 % do 30 % blastów w szpiku) Działania niepożądane, uznawane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podawaniem azacytydyny, wystąpiły u 97% pacjentów. Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane, zaobserwowane w kluczowym badaniu (AZA PH GL 2003 CL 001) to neutropenia z gorączką (8,0 %) oraz niedokrwistość (2,3 %), działanie te zgłaszano również w badaniach wspomagających (CALGB 9221 oraz CALGB 8921). Inne ciężkie działania niepożądane w tych 3 badaniach to zakażenia, takie jak posocznica neutropeniczna (0,8 %) i zapalenie płuc (2,5 %) (w niektórych przypadkach prowadzące do śmierci), trombocytopenia (3,5 %), reakcje nadwrażliwości (0,25 %) i zdarzenia krwotoczne (np. krwotok mózgowy [0,5 %], krwotok żołądkowo-jelitowy [0,8 %] oraz krwotok śródczaszkowy [0,5 %]). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były reakcje hematologiczne (71,4 %), w tym trombocytopenia, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj od 3. stopnia do 4. stopnia), zdarzenia żołądkowo-jelitowe (60,6 %), w tym nudności, wymioty (zazwyczaj od 1. stopnia do 2. stopnia) lub odczyny w miejscu podania (77,1 %, zazwyczaj od 1. stopnia do 2. stopnia). Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub powyżej z AML z > 30 % blastów w szpiku Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane (≥ 10 %), zaobserwowane w badaniu AZAAML-001 w grupie azacytydyny to: gorączka neutropeniczna (25,0 %), zapalenie płuc (20,3 %) oraz gorączka (10,6 %). Inne, rzadziej występujące, ciężkie działania niepożądane w grupie azacytydyny to: posocznica (5,1 %), niedokrwistość (4,2 %), posocznica neutropeniczna (3,0 %), zakażenie dróg moczowych (3,0 %), trombocytopenia (2,5 %), neutropenia (2,1 %), zapalenie tkanki łącznej (2,1 %), zawroty głowy (2,1 %) oraz duszność (2,1 %). Najczęściej zgłaszanymi (≥ 30 %) działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były zdarzenia żołądkowo-jelitowe, w tym zaparcia (41,9 %), nudności (39,8 %) oraz biegunka (36,9 %), (zazwyczaj od 1. stopnia do -2. stopnia), zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym gorączka (37,7 %, zazwyczaj od 1. stopnia do 2. stopnia), oraz zdarzenia hematologiczne, w tym gorączka neutropeniczna (32,2 %) oraz neutropenia (30,1 %) (zazwyczaj od 3. stopnia 3. do 4. stopnia). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 poniżej przedstawia działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną, zaobserwowane w głównych badaniach klinicznych dotyczących MDS i AML oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się ciężkością. Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z największą częstością występowania obserwowaną w którymkolwiek spośród głównych badań klinicznych. Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z MDS lub AML leczonych azacytydyną (w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu)

Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często

Często

Niezbyt często

zapalenie płuc* (w tym bakteryjne, wirusowe i grzybicze), zapalenie jamy nosowogardłowej

posocznica* (w tym bakteryjna, wirusowa i grzybicza), posocznica neutropeniczna *, zakażenie dróg oddechowych (w tym górnych dróg oddechowych i oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie uchyłków, grzybica jamy ustnej, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, opryszczka pospolita, zakażenie skóry

Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego

Częstość nieznana martwicze zapalenie powięzi*

zespół różnicowania *, a

gorączka neutropeniczna*, neutropenia, leukopenia, trombocytope nia, niedokrwistość

pancytopenia*, niewydolność szpiku kostnego

Zaburzenia układu immunologiczneg o Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Rzadko

reakcje nadwrażliwości

anoreksja, zmniejszone łaknienie, hipokaliemia bezsenność zawroty głowy, ból głowy

odwodnienie

stan splątania, lęk krwotok śródczaszkowy*,

zespół rozpadu guza

Zaburzenia oka Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

duszność, krwawienie z nosa

biegunka, wymioty, zaparcia, nudności, ból brzucha (w tym dyskomfort brzucha i nadbrzusza)

omdlenie, senność, letarg krwotok oczny, krwotok spojówkowy wysięk osierdziowy niedociśnienie tętnicze*, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, krwiaki wysięk opłucnowy, duszność wysiłkowa, ból gardła i krtani

zapalenie osierdzia

choroba śródmiąższowa płuc

Krwotok żołądkowo-jelitowy* (w tym krwotok z jamy ustnej), krwotok hemoroidalny, zapalenie jamy ustnej, krwawienie dziąseł, dyspepsja

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

wybroczyny punktowe, świąd (w tym uogólniony świąd), wysypka, podskórne wylewy krwawe

plamica, łysienie, pokrzywka, rumień, wybroczyny plamkowe

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

bóle stawów, bóle mięśniowoszkieletowe (w tym ból pleców, ból kości i ból w kończynie)

skurcze mięśni, bóle mięśniowe

niewydolnoś ć wątroby*, postępująca choroba wątroby, która może prowadzić do śpiączki wątrobowej ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry (łac. pyoderma gangrenosum )

zapalenie naczyń skóry

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

gorączka*, zmęczenie, osłabienie, bóle klatki piersiowej, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania, odczyn w miejscu podania (nieokreślony)

niewydolność nerek*, krwiomocz, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym siniaki, krwiaki, stwardnienie, wysypka, świąd, stan zapalny, odbarwienie, guzki i krwotok), złe samopoczucie, dreszcze, krwawienie w miejscu wkłucia cewnika

nerkowa kwasica cewkowa

martwica miejsca wstrzyknięci a

Badania zmniejszenie masy ciała diagnostyczne *= zgłaszano rzadko przypadki zgonów a = patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Hematologiczne działania niepożądane Najczęściej zgłaszane (≥ 10 %) hematologiczne działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną to: niedokrwistość, trombocytopenia, neutropenia, gorączka neutropeniczna i leukopenia, które były zazwyczaj stopnia 3. lub 4. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń jest większe podczas pierwszych 2 cykli, po czym u pacjentów z przywróconą czynnością układu krwiotwórczego występują one z mniejszą częstością. W przypadku większości hematologicznych działań niepożądanych, zastosowano rutynowe kontrole pełnej morfologii krwi i opóźnienie podawania azacytydyny w następnym cyklu, profilaktyczne podanie antybiotyków i (lub) w razie konieczności wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w neutropenii, oraz przetoczenia krwi w niedokrwistości lub trombocytopenii. Zakażenia Mielosupresja może prowadzić do neutropenii i zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażeń. U pacjentów otrzymujących azacytydynę były zgłaszane ciężkie działania niepożądane, takie jak posocznica, w tym posocznica neutropeniczna i zapalenie płuc, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Zakażenia można leczyć stosując leki przeciwzakaźne oraz wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w przypadku neutropenii. Krwawienia U pacjentów otrzymujących azacytydynę może wystąpić krwawienie. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, takie jak krwotok żołądkowo-jelitowy i krwotok śródczaszkowy. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia, w szczególności pacjentów z istniejącą uprzednio bądź związaną z leczeniem trombocytopenią. Nadwrażliwość

U pacjentów otrzymujących azacytydynę zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. W przypadku reakcji rzekomoanafilaktycznych leczenie azacytydyną należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Działania niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej Większość działań niepożądanych dotyczących skóry i tkanki podskórnej była związana z miejscem podania. W badaniach głównych żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania podawania azacytydyny ani do obniżenia dawki azacytydyny. Większość działań niepożądanych wystąpiła podczas pierwszych 2 cykli i zwykle zmniejszała się w następnych cyklach. Działania niepożądane dotyczące tkanki podskórnej, takie jak wysypka/stan zapalny/świąd w miejscu podania, wysypka, rumień i uszkodzenie skóry, mogą wymagać równoczesnego zastosowania produktów leczniczych, takich jak leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ). Tego typu reakcje skórne należy odróżniać od zakażeń tkanek miękkich, występujących niekiedy w miejscu wkłucia. Po wprowadzeniu azacytydyny do obrotu zgłaszano występowanie zakażeń tkanek miękkich, w tym zapalenia tkanki łącznej i martwiczego zapalenia powięzi, w rzadkich przypadkach wiodącego do zgonu. Leczenie zakaźnych działań niepożądanych, patrz punkt 4.8 Zakażenia. Działania niepożądane żołądkowo-jelitowe Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit, związane z leczeniem azacytydyną, obejmowały zaparcia, biegunkę, nudności i wymioty. Te działania niepożądane leczono objawowo lekami przeciwwymiotnymi na nudności i wymioty, lekami przeciwbiegunkowymi na biegunkę oraz lekami przeczyszczającymi i(lub) środkami zmiękczającymi stolec na zaparcia. Działania niepożądane dotyczące nerek Zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy oraz krwiomoczu, aż po nerkową kwasicę cewkową, niewydolność nerek i śmierć, były zgłaszane u pacjentów leczonych azacytydyną (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane dotyczące wątroby U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, postępującej choroby wątroby prowadzącej do śpiączki wątrobowej i przypadki śmierci podczas leczenia azacytydyną (patrz punkt 4.4). Zdarzenia dotyczące serca Dane z badania klinicznego, do którego możliwe było włączenie pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub chorobą płuc, wykazały statystycznie istotne zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca u pacjentów z noworozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML) leczonych azacytydyną (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania azacytydyny u pacjentów w wieku ≥ 85 lat są ograniczone (w badaniu AZA-AML-001 wzięło udział 14 [5,9 %] pacjentów w wieku ≥ 85 lat). Dzieci i młodzież W badaniu AZA-JMML-001 azacytydyną leczono 28 pacjentów pediatrycznych (w wieku od jednego miesiąca do mniej niż 18 lat) z MDS (n = 10) albo młodzieńczą białaczką mielomonocytową (ang. juvenile myelomonocytic leukaemia, JMML; n = 18; patrz punkt 5.1). U wszystkich 28 pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a u 17 (60,7%) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w ogólnej populacji dzieci i młodzieży były gorączka, zdarzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość, trombocytopenia i gorączka neutropeniczna, a także zdarzenia dotyczące przewodu pokarmowego, w tym zaparcia i wymioty. U 3 (trzech) uczestników wystąpiło zdarzenie zaobserwowane w czasie leczenia, prowadzące do przerwania przyjmowania leku (gorączka, progresja choroby i ból brzucha).

W badaniu AZA-AML-004 siedmiu pacjentów pediatrycznych (w wieku od dwóch do 12 lat) otrzymało azacytydynę w celu leczenia nawrotu molekularnego AML po pierwszej remisji całkowitej (complete remission, CR1; patrz punkt 5.1). U wszystkich siedmiu pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były neutropenia, nudności, leukopenia, trombocytopenia, biegunka i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). U dwóch pacjentów wystąpiło zdarzenie związane z leczeniem prowadzące do przerwania przyjmowania dawek (gorączka neutropeniczna, neutropenia). Wśród ograniczonej liczby pacjentów pediatrycznych leczonych azacytydyną w trakcie badania klinicznego nie zidentyfikowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Ogólny profil bezpieczeństwa był zgodny z profilem bezpieczeństwa w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W czasie badań klinicznych zgłoszono jeden przypadek przedawkowania azacytydyny. U pacjenta wystąpiła biegunka, nudności i wymioty po otrzymaniu pojedynczej dawki dożylnej około 290 mg/m2, co stanowi prawie 4-krotność zalecanej dawki początkowej. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować wykonując odpowiednie badania krwi, oraz w razie konieczności podać mu leczenie wspomagające. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie azacytydyny.