Fingolimod Solinea

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Fingolimod Solinea jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych: 

pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia przynajmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym przebieg choroby (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1).



pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego zdefiniowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku, i jedna lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazie MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian w obrazowaniu T2-zależnym w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.

lub

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka produktu leczniczego Fingolimod Solinea to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku od 10 lat) zalecana dawka zależy od masy ciała:

dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Produkt leczniczy Fingolimod Solinea 0,5 mg kapsułki, twarde nie jest odpowiedni dla dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg. Inne produkty lecznicze zawierające fingolimod są dostępne o mniejszej mocy (w postaci kapsułek 0,25 mg). Dzieci i młodzież, którzy rozpoczynali leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągnęli stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg. Po zmianie dobowej dawki z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak podczas rozpoczynania leczenia. Produkt leczniczy Fingolimod Solinea można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Kapsułki należy połykać w całości, bez ich otwierania. Zaleca się monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, kiedy leczenie jest przerwane na:  1 dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia;  więcej niż 7 dni podczas 3. i 4. tygodnia leczenia;  więcej niż 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas aniżeli opisane powyżej, leczenie powinno być kontynuowane podając następną dawkę zgodnie z planem (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Produkt leczniczy Fingolimod Solinea powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów w wieku 65 lat i starszych ponieważ dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa są niewystarczające (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniach rejestracyjnych nie badano wpływu fingolimodu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i ze stwardnieniem rozsianym. W oparciu o badania farmakologii klinicznej uważa się, że dostosowywanie dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej postaci choroby nie jest konieczne. Zaburzenia czynności wątroby Produktu Fingolimod Solinea nie wolno stosować u pacjentów z ciężkim zaburzeniem wątroby (ChildPugh klasa C) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Fingolimod Solinea u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Nie ma stosownych badań. Dostępne są bardzo ograniczone dane stosowania fingolimodu u dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie.

4.3. Przeciwwskazania

Zespół niedoboru immunologicznego. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, włączając pacjentów z upośledzoną odpornością (w tym tych, którzy obecnie otrzymują leczenie immunosupresyjne lub tych ze zmniejszoną odpornością w wyniku wcześniejszego leczenia). Ciężkie, aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg. Child-Pugh). Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przemijające niedokrwienie mózgu (TIA), zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego), lub pacjenci z niewydolnością serca klasa III/IV (NYHA, patrz punkt 4.4). Pacjenci z ciężką arytmią serca wymagający leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4) Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym (AV) drugiego stopnia wg Mobitza lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub pacjenci z zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4). Pacjenci z wyjściowym odstępem QT ≥ 500 msec (patrz punkt 4.4). Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Nadwrażliwość na substancję czynną lub na jakąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku AV (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki spadek częstości akcji serca występuje w pierwszej godzinie i jest maksymalny w ciągu 6 godzin. Ten efekt, zwykle łagodniejszy, trwa podczas następnych dni i zanika w ciągu następnych tygodni. Przy dalszym podawaniu fingolimodu częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do wartości wyjściowych z końcem pierwszego miesiąca. Zaburzenia przewodzenia były zwykle przemijające i bezobjawowe. Zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. Jeśli to konieczne, zmniejszeniu częstości akcji serca wywołanemu przez fingolimod można przeciwdziałać przez parenteralne podanie atropiny lub izoprenaliny. Wszyscy pacjenci powinni mieć wykonane EKG i pomiar ciśnienia krwi przed podaniem i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Fingolimod Solinea. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin dla wykrycia objawów bradykardii z co-godzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się ciągłe (w czasie rzeczywistym) monitorowanie za pomocą EKG podczas tego 6 godzinnego okresu. Te same środki ostrożności są zalecane kiedy pacjenci zmieniają leczenie z dobowej dawki 0,25 mg na dawkę 0,5 mg. Jeśli po zastosowaniu dawki pojawią się objawy bradyarytmii, należy rozpocząć odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie powinno być kontynuowane dopóki objawy nie ustąpią. Jeżeli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent wymaga farmakologicznej interwencji, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas

podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Fingolimod Solinea. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć co najmniej o dodatkowe 2 godziny aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca. Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego trzeciego stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno prowadzić do przedłużonego monitorowania (co najmniej obserwacja pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea. Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na:

1 dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia, więcej niż 7 dni podczas leczenia w 3 i 4 tygodniu, więcej niż 2 tygodnie po pierwszym miesiącu leczenia.

Jeśli przerwa w leczeniu jest mniejsza aniżeli wymienione powyżej, leczenie powinno być kontynuowane z następną dawką, tak jak planowano. W bardzo rzadkich przypadkach u pacjentów stosujących fingolimod zgłaszano przypadki odwrócenia załamka T. W takich przypadkach lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą temu przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedotlenienia mięśnia sercowego. Jeśli podejrzewa się niedotlenienie mięśnia sercowego zaleca się konsultację z kardiologiem. Ze względu na ryzyko ciężkich zaburzeń rytmu serca, nie należy stosować fingolimodu u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym, z objawową bradykardią w wywiadzie, nawracającym omdleniom lub zatrzymaniu akcji serca, lub u pacjentów ze znacznym wydłużeniem odstępu QT [QT > 470 msec (u dorosłych kobiet), QT > 460 msec (dzieci płci żeńskiej) lub > 450 msec (dorośli i dzieci płci męskiej)], w niekontrolowanym nadciśnieniu lub ciężkim bezdechom sennym (patrz także punkt 4.3). U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Fingolimod Solinea można rozważyć tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść jest większa aniżeli potencjalne ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z arytmiami wymagającymi zastosowania produktów leczniczych przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol). U pacjentów z bradykardią podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia i III było związane z przypadkami torsades de pointes (patrz punkt 4.3). Doświadczenie ze stosowaniem fingolimidu u pacjentów leczonych jednocześnie beta blokerami, antagonistami kanału wapniowego spowalniającymi czynność serca (takimi jak werapamil lub diltiazem) lub innymi substancjami mogącymi zmniejszać częstość akcji serca (iwabradyną, digoksyną, lekami hamującymi aktywność cholinoesterazy lub pilokarpiną) jest ograniczone. Ponieważ rozpoczęcie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także 4.8, Bradyarytmia), jednoczesne zastosowanie tych substancji podczas

rozpoczynania leczenia produktem Fingolimod Solinea może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Ze względu na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5). U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Fingolimod Solinea należy zastosować tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea, należy skonsultować się z kardiologiem w sprawie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Fingolimod Solinea. Jeśli podawanie leków zmniejszających częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki i zaleca się przynajmniej przedłużenie monitorowania do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie indywidualnie skorygowanego odstępu QT (QTcI), z górną granicą 90% CI ≤ 13,0 ms. Wydłużenie odstępu QT nie zależy od dawki lub ekspozycji na fingolimod. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. W badaniach dotyczących stwardnienia rozsianego nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QT, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka , np.hipokalemią lub wrodzonym wydłużeniem czasu QT. Działanie immunosupresyjne Fingolimod wykazuje działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą zagrażać życiu oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka lub innych nowotworów złośliwych, szczególnie tych dotyczących skóry. Lekarze powinni ostrożnie monitorować pacjentów, szczególnie tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak uprzednia terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Głównym efektem farmakodynamicznym fingolimodu jest zależna od dawki redukcja liczby obwodowych limfocytów do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkance limfatycznej (patrz punkt 5.1). Przed wdrożeniem terapii produktem leczniczym Fingolimod Solinea należy zapoznać się z aktualnym (tj. wykonanym w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniej terapii) wynikiem badania pełnej morfologii krwi (ang. complete blond count, CBC). Ocena CBC jest również wskazana okresowo podczas leczenia w miesiącu 3., a później przynajmniej raz na rok, a także w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Gdy potwierdzona bezwzględna liczba limfocytów wynosi <0,2 x 109/l, powinno się przerwać leczenie aż do czasu powrotu do wartości wyjściowych, a to dlatego, że w badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, gdy bezwzględna liczba limfocytów była <0,2 x109/l. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulacyjne lub immunosupresyjne Leki przeciwnowotworowe, immunomodulacyjne lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane z fingolimodem ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia wpływającego na układ immunologiczny, lekami takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoxantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego jednoczesne krótkotrwałe leczenie kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienia Podczas stosowania produktu leczniczego Fingolimod Solinea a także do dwóch miesięcy po zakończeniu leczenia skuteczność szczepień może być ograniczona. Stosowanie żywych, atenuowanych szczepionek może nieść ze sobą ryzyko zakażeń i dlatego powinno się unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, obserwowano dodatkowe zmniejszenie częstości akcji serca o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Ze względu na potencjalny efekt addycyjny leczenie fingolimodem nie powinno być rozpoczynane u pacjentów otrzymujących beta adrenolityki, lub inne substancje które mogą spowalniać częstość akcji serca, takie jak przeciwarytmiczne leki klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil i diltiazem), iwabradyna, digoksyna, leki blokujące cholinoesterazę lub pilokarpinę ze względu na możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4. i 4.8). Jeżeli leczenie produktem leczniczym Fingolimod Solinea jest rozważane u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe. Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również uczestniczyć w metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Silne inhibitory białek transportujących nie powinny mieć wpływu na dyspozycję fingolimodu. Jednoczesne zastosowanie fingolimodu z ketokonazolem powoduje 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania substancji, które mogą hamować CYP3A4 (inhibitory proteaz, azolowe leki przeciwgrzybiczne, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. W podobny sposób mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu inne silne induktory enzymu CYP3A4, np. rifampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Jednoczesne podawanie preparatów dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, aby fingolimod wchodził w interakcje z substancjami eliminowanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportujących. Jednoczesne podawanie fingolimodu z cyklosporyną nie wpływa na ekspozycję cyklosporyny lub fingolimodu. Dlatego nie oczekuje się, aby fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami dla CYP3A4. Jednoczesne podawanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu) nie powoduje zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających inne progestageny, jednakże nie oczekuje się, aby fingolimod miał wpływ na ich ekspozycję.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego i należy również zapewnić konsultację dotyczącą potencjalnego poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4), potencjalne ryzyko dla płodu jest nadal obecne i antykoncepcja powinna obejmować ten okres. Szczególne sposoby postępowania są również zawarte w pakiecie informacyjnym dla lekarza. Procedury te należy wdrożyć przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem w celu planowania ciąży, należy wziąć pod uwagę możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4). Ciąża Na podstawie doświadczenia w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ciężkich wrodzonych wad rozwojowych podczas stosowania w okresie ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszano następujące ciężkie wady rozwojowe: - wrodzone choroby serca, takie jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogia Fallota; - anomalie rozwojowe nerek; - anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego. Nie ma danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3). Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy. Istnieją tylko bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania fingolimodu u kobiet w okresie ciąży.

W związku z tym stosowanie fingolimodu u kobiet w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać na 2 miesiące przed planowaniem ciąży (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy przerwać stosowanie fingolimodu. Należy udzielić pacjentce porady lekarskiej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz wykonać badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety otrzymujące produkt leczniczy Fingolimod Solinea nie powinny karmić piersią. Płodność Dane z badań przedklinicznych nie wskazują, aby stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększonym ryzykiem osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Fingolimod Solinea nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea zaleca się obserwację pacjenta przez okres 6 godzin (patrz punkt 4.4., Bradyarytmia).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu fingolimodu 0,5 mg w badaniach D2301 (FREEDOMS) oraz D2309 (FREEDOMS II) przedstawiono poniżej. Działania niepożądane wynikające z doświadczenia po dopuszczeniu do obrotu produktu leczniczego zawierającego fingolimod pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość określono w sposób następujący: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do 1<1/10); niezbyt często (≥1/1000 do 1<1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie posiadanych danych). Lista działań niepożądanych w tabeli Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Grypa Zapalenie zatok Często: Zakażenie herpeswirusami Zapalenie oskrzeli Łupież pstry Niezbyt często: Zapalenie płuc Częstość nieznana: Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)** Zakażenia kryptokokowe** Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: Rak podstawnokomórkowy

Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko: Częstość nieznana:

Czerniak złośliwy**** Chłoniak*** Rak kolczystokomórkowy**** Mięsak Kaposiego**** Rak z komórek Merkla***

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Limfopenia Leukopenia Niezbyt często: Trombocytopenia Częstość nieznana: Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna*** Obrzęki obwodowe*** Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, włączając wysypkę, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy przy rozpoczęciu leczenia*** Zaburzenia psychiczne Często: Niezbyt często:

Depresja Obniżenie nastroju

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy Migrena Niezbyt często: Drgawki Rzadko: Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)* Częstość nieznana: Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem*** Zaburzenia oka Często: Niezbyt często: Zaburzenia serca Często:

Nieostre widzenie Obrzęk plamki żółtej

Bardzo rzadko:

Bradykardia Blok przedsionkowo-komorowy Odwrócenie załamka T***

Zaburzenia naczyniowe Często:

Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Kaszel Często: Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Niezbyt często:

Biegunka Nudności***

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe Częstość nieznana: Ostra niewydolność wątroby***

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wyprysk Łysienie Świąd Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból pleców Często: Ból mięśni Ból stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Astenia Badania diagnostyczne Bardzo często: Często: Niezbyt często:

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [zwiększenie aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT), aminotransferazy asparaginianowej (AST)] Zmniejszenie masy ciała*** Zwiększenie stężenia trójglicerydów Zmniejszenie liczby neutrofili

Niezgłaszane w badaniach FREEDOMS, FREEDOMS II i TRANSFORMS. Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych. ** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu (patrz punkt 4.4). *** Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i z piśmiennictwa **** Kategoria częstości występowania i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniach klinicznych. *

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W klinicznych badaniach dotyczących stwardnienia rozsianego całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna do obserwowanych w grupie placebo. Jednakże zakażenia dolnych dróg oddechowych, przede wszystkim zapalenie oskrzeli oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami i zapalenie płuc częściej występowały u pacjentów leczonych fingolimodem. Poszczególne przypadki rozsianego zakażenia wirusem opryszczki, włączając przypadki śmiertelne, raportowano nawet po zastosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu opisywano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, takimi jak wirusy (np. wirus ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirus Johna Cunninghama [JCV] wywołujący postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirus opryszczki pospolitej [HSV], grzyby (np. kryptokoki włączając kryptokokowe zapalenie opon mózgowych ) lub bakterie (np. atypowe mykobakterie), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4). Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu. W wyniku

właściwości immunosupresyjnych fingolimodu szczepienie przeciwko HPV powinno być rozpatrzone przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem, biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki żółtej W klinicznych badaniach w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki żółtej występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg i 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy terapii. Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Najczęściej obrzęk plamki żółtej ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Nie badano ryzyka nawrotu po wznowieniu leczenia. Obrzęk plamki żółtej występuje częściej u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka vs. 0,6% bez takiego wywiadu). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą, która zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku plamki żółtej (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało dwukrotne zwiększenie występowania obrzęku plamki żółtej. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg. U pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu 1 miesiąca przewlekłego leczenia. Zwykle bradykardia była bezobjawowa, ale u niektórych pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych objawy, włączając niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w pierwszych 24 godzinach po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykryto blok przedsionkowokomorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów otrzymujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon beta-1a, oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów otrzymujących fingolimod 0,5 mg. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku AV podczas 6 godzinnej obserwacji pacjenta od zastosowania pierwszej dawki fingolimodu. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony fingolimodem 0,5 mg otrzymał izoprenalinę z powodu bezobjawowego bloku przedsionkowokomorowego drugiego stopnia Mobitz I. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny. Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z fingolimodem jest niepewny.

Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie fingolimodu 0,5 mg było związane ze średnim wzrostem ciśnienia krwi ok. 3 mmHg skurczowego i około 1 mmHg rozkurczowego występujące około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Ten wzrost utrzymywał się w miarę kontynuacji leczenia. Nadciśnienie tętnicze raportowano u 6,5% pacjentów otrzymujących fingolimod 0,5 mg i u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu przypadki nadciśnienia tętniczego podczas pierwszego miesiąca leczenia i w pierwszym dniu leczenia mogą wymagać zastosowania leków przeciwnadciśnieniowych lub zaniechania leczenia fingolimodem (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi). Czynność wątroby U dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych po zastosowaniu fingolimodu. W badaniach klinicznych 8,0% i 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg doświadczyło bezobjawowego zwiększenia aktywności ALT ≥3x GGN (górna granica normy) i 5x GGN, odpowiednio. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po powtórnym podaniu fingolimodu wskazując na związek przyczynowy z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności transaminaz miało miejsce niezależnie od czasu leczenia, chociaż większość występowała w pierwszych 12 miesiącach leczenia. Po zaprzestaniu leczenia fingolimodem aktywność ALT w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy. U niewielkiej liczby pacjentów (N = 10 przy dawce 1,25 mg, N = 2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności ALT ≥5 x ULN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność ALT wróciła do normy w ciągu około 5 miesięcy (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego, takie jak udary niedokrwienne i krwotoczne, oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ang. acute disseminated encephalomyelitis, ADEM) u pacjentów otrzymujących większe dawki fingolimodu (1,25 lub 5,0 mg). W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu opisywano przypadki napadów drgawkowych, w tym stan padaczkowy. Zaburzenia naczyniowe Opisywano rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych u pacjentów leczonych fingolimodem w większej dawce (1,25 mg). Układ oddechowy Począwszy od pierwszego miesiąca leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1 – ang. forced expiratory volume) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – ang. diffusion capacity for carbon monoxide), które następnie ulegały stabilizacji. W miesiącu 24., procentowe zmniejszenie przewidywanej wartości FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg i 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wynosiło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg i 2,7% dla placebo. Chłoniaki W badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, w tym zakończony zgonem przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków (z komórek B i T) była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w ogólnej populacji. Pewne przypadki chłoniaków z komórek T opisywano po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu, w tym chłoniaki skórne z komórek T (ziarniniak grzybiasty).

Zespół hemofagocytarny Opisywano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (ang., HPS) zakończone zgonem w przebiegu zakażenia u pacjentów leczonych fingolimodem. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 lat do poniżej 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był podobny do tego obserwowanego u dorosłych. Jednakże w badaniu tym obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem i u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Depresja i lęk występują ze zwiększoną częstością w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Depresję i lęk obserwowano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. Łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny obserwowano u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel. +48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności oskrzelików. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zwykle zaczyna się w ciągu godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy fingolimodu trwa ponad 6 godzin i progresywnie ulega zmniejszeniu w trakcie dalszego leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku AV (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeżeli przedawkowanie dotyczy pierwszej ekspozycji na fingolimod ważne jest monitorowanie stanu pacjentów za pomocą ciągłego badania (w czasie rzeczywistym) EKG oraz co godzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi, przynajmniej podczas pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci w wieku 12 lat i starszych, lub 60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 lat do poniżej 12 lat, lub jeśli zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na

wystąpienie nowego bloku AV stopnia co najmniej drugiego, lub jeśli odcinek QT ≥ 500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie w jakimkolwiek momencie leczenia bloku AV stopnia trzeciego również powinno prowadzić do przedłużenia monitorowania pacjenta przynajmniej przez noc. Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.