Febuxostat Accord

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Febuxostat Accord jest wskazany w leczeniu przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie). Produkt leczniczy Febuxostat Accord jest wskazany w zapobieganiu i leczeniu przewlekłej hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. Tumor Lysis Syndrome – TLS). Produkt leczniczy Febuxostat Accord jest wskazany do stosowania u dorosłych.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Accord to 80 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi jest > 6 mg/dl (357 μmol/l), można rozważyć zastosowanie produktu Febuxostat Accord w dawce 120 mg raz na dobę. Działanie produktu Febuxostat Accord jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i

utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4.). Zespół rozpadu guza Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Accord to 120 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Przyjmowanie produktu Febuxostat Accord należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii lekami cytotoksycznymi i kontynuować przez przynajmniej 7 dni; jednakże leczenie można przedłużyć do 9 dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną. Osoby w wieku podeszłym Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Zalecana dawka u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby wynosi 80 mg. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Zespół rozpadu guza (TLS): w badaniu głównym fazy III (FLORENCE) tylko pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby byli wyłączeni z udziału w badaniu. U pacjentów biorących udział w badaniu nie dostosowywano dawkowania ze względu na zaburzenia czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Febuxostat Accord u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób stosowania Podanie doustne. Produkt leczniczy Febuxostat Accord należy przyjmować doustnie, z jedzeniem lub bez jedzenia.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz również punkt 4.8.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia sercowo-naczyniowe Leczenie przewlekłej hiperurykemii

Podczas opracowywania produktu oraz w jednym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (CARES) u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowonaczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) leczonych febuksostatem obserwowano większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów leczonych allopurynolem. Jednakże w kolejnym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (FAST), odsetek występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno nie prowadzących do zgonu jak i prowadzących do zgonu był podobny w przypadku febuksostatu oraz allopurynolu. Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu znajdują się w punkcie 4.8 i punkcie 5.1. Zapobieganiu i leczenie przewlekłej hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS) U pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza, leczonych produktem Febuxostat Accord należy ściśle monitorować czynność serca jeżeli jest to uzasadnione klinicznie. Alergia i (lub) nadwrażliwość na produkt leczniczy Po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki ciężkich reakcji alergicznych i (lub) nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały w pierwszym miesiącu leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów (nie u wszystkich) występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) wcześniejsza nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) wiązały się w niektórych przypadkach z gorączką, zaburzeniami układu krwiotwórczego, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach reakcji alergicznych lub nadwrażliwości i ściśle kontrolować ich wystąpienie (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub nadwrażliwości (w tym zespołu StevensaJohnsona) leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać, gdyż wczesne odstawienie daje lepsze rokowanie. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja alergiczna lub nadwrażliwości (w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna lub wstrząs), nie wolno nigdy ponownie stosować febuksostatu. Ostre napady dny (zaostrzenie dny moczanowej) Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do czasu całkowitego ustąpienia ostrego ataku dny moczanowej. Na początku leczenia możliwe jest zaostrzenie dny moczanowej w wyniku zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy na skutek uwalniania moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkty 4.8 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktyczne podawanie NLPZ lub kolchicyny przez co najmniej 6 miesięcy w celu zapobiegania zaostrzeniom dny moczanowej (patrz punkt 4.2). W razie zaostrzenia dny moczanowej w trakcie stosowania febuksostatu, leczenia nie należy przerywać. Zaostrzenie dny można równolegle leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Ciągłe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny. Odkładanie się złogów ksantyny U pacjentów ze znacznie przyspieszonym wytwarzaniem moczanu (np. z nowotworem złośliwym i w trakcie leczenia przeciwnowotworowego, z zespołem Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach zwiększyć się w

stopniu umożliwiającym odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Tego zjawiska nie zaobserwowano w głównym badaniu klinicznym z zastosowaniem febuksostatu 120 mg stosowanego w zespole rozpadu guza (TLS). Ze względu na brak doświadczeń dotyczących febuksostatu, nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana. Merkaptopuryna/azatiopryna Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów jednocześnie leczonych merkaptopuryną lub azatiopryną, ponieważ hamowanie oksydazy ksantynowej przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny / azatiopryny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zalecane jest zmniejszenie dawki merkaptopuryny/azatiopryny do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.5 i 5.3). Pacjentów należy ściśle kontrolować, a dawkę merkaptopuryny / azatiopryny należy dostosować na podstawie odpowiedzi terapeutycznej pacjenta i wystąpienia ewentualnych objawów toksyczności. Pacjenci po przeszczepieniu narządu Nie zaleca się stosowania febuksostatu u biorców przeszczepów ze względu na brak doświadczenia w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). Teofilina Jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało u zdrowych ochotników jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg można stosować u pacjentów leczonych jednocześnie teofiliną bez ryzyka zwiększenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak dostępnych danych w odniesieniu do febuksostatu w dawce 120 mg. Zaburzenia czynności wątroby W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 obserwowano u pacjentów leczonych febuksostatem łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby (5,0%). Badanie czynności wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo zgodnie z oceną kliniczną (patrz punkt 5.1). Zaburzenia tarczycy U pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%) w ramach długotrwałych otwartych badań rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenie TSH (>5,5 μIU/ml). U pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy konieczne jest zachowanie ostrożności podczas stosowania febuksostatu (patrz punkt 5.1). Laktoza Produkt Febuxostat Accord zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to oznacza, że zasadniczo uznaje się go za ”wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Merkaptopuryna i azatiopryna

Ze względu na mechanizm działania hamującego aktywność oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Hamowanie aktywności XO przez febuksostat może być przyczyną zwiększenia stężenia tych leków w osoczu, prowadzącego do mielotoksyczności. W przypadku jednoczesnego stosowania z febuksostatem dawkę merkaptopuryny / azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki (patrz punkt 4.5 i 5.3). Adekwatność proponowanego dostosowania dawki, w oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji między lekami u zdrowych ochotników otrzymujących 100 mg azatiopryny w monoterapii i zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg). Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi środkami chemoterapeutycznymi. W badaniu głównym w zespole rozpadu guza podawano febuksostat w dawce 120 mg na dobę pacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, w tym terapii przeciwciałami monokolonalnymi. Jednakże, w badaniu tym nie badano interakcji występujących pomiędzy lekami ani interakcji lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć wystąpienia interakcji podczas leczenia cytotoksycznego. Rozyglitazon/substraty CYP2C8 W warunkach in vitro wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8. W badaniu z udziałem zdrowych osób jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę i rozyglitazonu w pojedynczej doustnej dawce 4 mg nie wpływało na farmakokinetykę rozyglitazonu ani jego metabolitu N-demetylorozyglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest in vivo inhibitorem CYP2C8. W związku z tym jednoczesne podawanie febuksostatu i rozyglitazonu lub innych substratów CYP2C8 nie wymaga jakiejkolwiek modyfikacji dawkowania. Teofilina Przeprowadzono badanie interakcji z zastosowaniem febuksostatu u zdrowych osób w celu oceny, czy hamowanie aktywności XO może spowodować zwiększenie stężenia teofiliny we krwi, tak jak zgłaszano w przypadku innych inhibitorów XO. Wyniki badania wykazały, że jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę i teofiliny w pojedynczej dawce 400 mg nie wpływa na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Dlatego jednoczesne stosowanie febuksostatu w dawce 80 mg i teofiliny nie wymaga szczególnej ostrożności. Brak dostępnych danych w odniesieniu do febuksostatu w dawce 120 mg. Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji Metabolizm febuksostatu zależy od UDP-glukuronylotransferaz (UGT). Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych osób jednoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu w dawce 250 mg dwa razy na dobę wiązało się ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (Cmax 28%, AUC 41% i t1/2 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych NLPZ/inhibitorów COX-2 nie wiązało się z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości działań niepożądanych. Febuksostat można stosować jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu. Induktory glukuronidacji Leki silnie pobudzające aktywność enzymów UGT mogą powodować nasilenie metabolizmu i zmniejszać skuteczność febuksostatu. Dlatego zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu

moczowego w surowicy przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Odwrotnie, odstawienie produktu leczniczego indukującego glukuronidację może spowodować zwiększenie stężenia febuksostatu w osoczu. Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna Febuksostat można podawać jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikowania dawki febuksostatu lub jednocześnie stosowanej substancji czynnej. Nie jest konieczna modyfikacja dawki febuksostatu stosowanego jednocześnie z hydrochlorotiazydem. Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny stosowanej jednocześnie z febuksostatem. Stosowanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) z warfaryną u zdrowych osób nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny. Jednocześnie stosowany febuksostat nie wpływał również na wartość INR ani aktywność czynnika VII. Dezypramina/substraty CYP2D6 Wykazano, że w warunkach in vitro febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6. W badaniu u zdrowych osób podanie 120 mg febuksostatu raz na dobę powodowało zwiększenie średnio o 22% wartości AUC dla dezypraminy (substratu CYP2D6), co wskazuje na możliwość słabego hamującego działania febuksostatu in vivo na aktywność CYP2D6. Dlatego jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 nie powinno wymagać modyfikacji dawki którejkolwiek z tych substancji. Leki zobojętniające sok żołądkowy Wykazano, że jednoczesne przyjęcie leku zobojętniającego sok żołądkowy zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około 1 godziné) i powoduje zmniejszenie o 32% wartości Cmax bez znaczącej zmiany AUC. Dlatego febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Bardzo nieliczne dane dotyczące stosowania febuksostatu w okresie ciąży nie wskazują na jakikolwiek niepożądany wpływ na przebieg ciąży lub zdrowie płodu i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu ani na przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu Accord nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do mleka i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu Accord nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność W badaniach reprodukcji u zwierząt nie wykazano, aby febuksostat podawany w dawkach do 48 mg/kg na dobę wykazywał zależny od dawki niekorzystny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ febuksostatu na płodność u ludzi nie jest znany.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania febuksostatu zgłaszano senność, zawroty głowy, odczucie mrowienia i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność przed podjęciem prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub wykonywania niebezpiecznych czynności do czasu upewnienia się, że produkt Febuxostat Accord nie wpływa niekorzystnie na ich sprawność.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z dną moczanową, odnotowanymi w badaniach klinicznych (4072 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę z zakresu od 10 mg do 300 mg) w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia (badanie FAST: 3001 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką od 18 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu były: zaostrzenie objawów dny, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk i zmęczenie. Nasilenie tych działań było przeważnie lekkie lub umiarkowane. Po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, a niektóre z nich wiązały się z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymieniono częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) oraz rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000) działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych febuksostatem. Częstości są oparte na badaniach i doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z dną. W obrębie każdej z grup o danej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane notowane w trakcie badań klinicznych fazy 3, długotrwałych badań rozszerzonych, badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia i po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu u pacjentów z dną. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia oka

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Rzadko Pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza* niedokrwistość# Rzadko Reakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt* Niezbyt często Zwiększona aktywność TSH, niedoczynność tarczycy# Niezbyt często Niewyraźne widzenie Rzadko Niedrożność tętnicy siatkówki# Często*** Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt często Cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie łaknienia, zwiększenie masy ciała

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia ucha i błędnika

Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie łaknienia, jadłowstręt Niezbyt często Zmniejszone libido, bezsenność Rzadko Nerwowość, nastrój depresyjny#, zaburzenia snu# Często Ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często Parestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg#, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu Rzadko Utrata smaku#, uczucie pieczenia# Niezbyt często Szumy uszne Rzadko Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego# Niezbyt często Migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, blok lewej odnogi pęczka Hisa (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), częstoskurcz zatokowy (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), arytmia# Rzadko Nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych* Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca, krwawienie (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”) Rzadko Zapaść krążeniowa# Często Duszność Niezbyt często Zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dolnych dróg oddechowych#, kaszel, wodnista wydzielina z nosa#Rzadko Zapalenie płuc# Często Biegunka**, nudności Niezbyt często: Ból brzucha, ból w górnej części brzucha#,wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg#, zapalenie trzustki Rzadko Perforacja układu pokarmowego#, zapalenie jamy ustnej#

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często Zaburzenia czynności wątroby** Niezbyt często Kamica żółciowa Rzadko Zapalenie wątroby*, żółtaczka*, uszkodzenie wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego# Zaburzenia skóry i tkanki Często podskórnej Wysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świąd Niezbyt często Zapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk, rumień# , poty nocne#, łuszczyca#, swędząca wysypka # Rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa-Johnsona*, obrzęk naczynioruchowy*, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi*, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i Często tkanki łącznej Ból stawów, ból mięśni, ból kończyn# Niezbyt często Zapalenie stawów, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów#, ból pleców, sztywność mięśniowo-stawowa#, sztywność stawów# Rzadko Rabdomioliza* zespół stożka rotatorów#, zespół bólu wielomięśniowego# Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych# Rzadko Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek* Zaburzenia układu rozrodczego i Niezbyt często piersi Zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu Często podania Obrzęk, zmęczenie Niezbyt często Ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból# złe samopoczucie# Rzadko Pragnienie,uczucie gorąca# Badania diagnostyczne Niezbyt często

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiekszenie INR# Rzadko Zwiększenie stężenia glukozy we krwi, wydłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi* Niezbyt często Urazy#

* Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. ** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. *** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy 3. # Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia. Opis niektórych działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych/wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu. Zespół StevensaJohnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowymi (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4). Wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia często obserwowano objawy zaostrzenia dny moczanowej, ale później częstość zaostrzeń objawów dny zmniejszała się w sposób zależny od czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zespół rozpadu guza Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W podstawowym randomizowanym badaniu klinicznym fazy 3, z podwójnie ślepą próbą, FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febuksostat i allopurynol (346 pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego

ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza), tylko u 22 (6,4%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane, to jest u 11 (6,4%) pacjentów w każdej leczonej grupie. Większość działań niepożądanych była albo łagodna albo umiarkowana. Ogólnie, badanie FLORENCE nie wykazało żadnych szczególnych zagrożeń w kwestii bezpieczeństwa ponad doświadczenia uzyskane uprzednio z febuksostat w leczeniu dny moczanowej, z wyjątkiem trzech poniższych działań niepożądanych (podanych powyżej w tabeli 1). Zaburzenia serca Niezbyt często: blok lewej odnogi pęczka Hisa, częstoskurcz zatokowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: krwawienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

4.9. Przedawkowanie

W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.