Erlotinib Krka

4.1. Wskazania do stosowania

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt leczniczy Erlotinib Krka jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z

niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR. Produkt leczniczy Erlotinib Krka jest także wskazany w terapii podtrzymującej u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR, u których nastąpiła stabilizacja choroby po chemioterapii pierwszego rzutu. Erlotinib Krka jest także wskazany w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia leczenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Zastosowanie produktu leczniczego Erlotinib Krka u pacjentów z nowotworami bez mutacji aktywujących EGFR jest wskazane tylko wtedy, gdy inne opcje leczenia uznane są za nieodpowiednie. Przy przepisywaniu produktu Erlotinib Krka należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia. Nie wykazano korzyści, co do czasu przeżycia ani innych istotnych klinicznie skutków leczenia u pacjentów z nowotworami, w których w badaniu immunohistochemicznym (IHC) nie stwierdzano ekspresji receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). Rak trzustki Produkt leczniczy Erlotinib Krka w skojarzeniu z gemcytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami. Przy przepisywaniu produktu Erlotinib Krka należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia (patrz punkty 4.2 i 5.1). Nie wykazano korzyści co do czasu przeżycia u pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Erlotinib Krka powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca Należy wykonać badanie na obecność mutacji EGFR zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami (patrz punkt 4.1). Zalecana dawka dobowa produktu Erlotinib Krka wynosi 150 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Pacjenci z rakiem trzustki Zalecana dawka dobowa produktu Erlotinib Krka wynosi 100 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku, w skojarzeniu z gemcytabiną (patrz: charakterystyka produktu leczniczego dla gemcytabiny w raku trzustki). W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiła wysypka w ciągu pierwszych 4-8 tygodni terapii, zasadność kontynuacji leczenia produktem Erlotinib Krka powinna być powtórnie oceniona (patrz punkt 5.1). Jeżeli konieczna jest modyfikacja dawki, należy ją zmniejszać stopniowo po 50 mg (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Erlotinib Krka jest dostępny w dawkach 25 mg, 100 mg i 150 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i leków wpływających na CYP3A4 może być konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią. Pomimo że ekspozycja na erlotynib była podobna w grupie pacjentów z umiarkowanie zaburzoną czynnością wątroby (punktacja Child- Pugh

9) jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, należy zachować ostrożność podając produkt Erlotinib Krka pacjentom z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania produktu Erlotinib Krka. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności erlotynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (aktywność AspAT i AIAT pięć razy większa niż wartości górnej granicy normy). Nie należy stosować produktu Erlotinib Krka u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania erlotynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 razy większe niż górna granica wartości prawidłowych). Na podstawie danych farmakokinetycznych nie wydaje się, aby zmiana dawkowania była konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Erlotinib Krka u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności erlotynibu stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Erlotinib Krka u dzieci i młodzieży. Palacze tytoniu Wykazano, że palenie tytoniu zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50-60%. Maksymalna tolerowana dawka erlotynibu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy aktualnie palą papierosy wynosiła 300 mg. Skuteczność dawki 300 mg w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg nie była większa u pacjentów, którzy nadal palą papierosy. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg i 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu. Osobom aktualnie palącym należy zalecić zaprzestanie palenia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na erlotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ocena statusu mutacji EGFR Rozważając zastosowanie produktu Erlotinib Krka w leczeniu pierwszego rzutu lub leczeniu podtrzymującym z powodu miejscowo zaawansowanego NDRP lub NDRP z przerzutami, ważne jest określenie statusu mutacji EGFR u pacjenta. Należy przeprowadzić zwalidowany, wiarygodny, rzetelny i czuły test z określonym progiem czułości i o udowodnionej przydatności do określania statusu mutacji EGFR, z wykorzystaniem DNA guza pochodzącego z próbki tkanki lub wolnego DNA znajdującego się w krwiobiegu (cfDNA) pochodzącego z próbki krwi (osocza), zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką medyczną. W przypadku wykorzystania testu cfDNA z osocza i otrzymania wyniku ujemnego dla mutacji aktywujących, należy w miarę możliwości wykonać test tkankowy z uwagi na możliwość otrzymania wyników fałszywie ujemnych w badaniu osocza. Palacze tytoniu Osobom palącym tytoń należy doradzić, aby zaprzestały palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu osób palących jest mniejsze niż u osób niepalących. Prawdopodobnie stopień zmniejszenia stężenia ma znaczenie kliniczne (patrz punkty 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2). Śródmiąższowa choroba płuc

U pacjentów otrzymujących erlotynib z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), raka trzustki lub z powodu innych zaawansowanych nowotworów litych, donoszono o niezbyt częstych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease - ILD) lub stanach o podobnym obrazie chorobowym, w tym również przypadkach śmiertelnych. W badaniu głównym BR.21 pacjentów z NDRP, częstość występowania ILD (0,8%) była taka sama w grupie otrzymującej placebo jak w grupie otrzymującej erlotynib. W metaanalizie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych pacjentów z NDRP (wyłączając badanie fazy I i jednoramienne badanie fazy II z powodu braku grupy kontrolnej) częstość występowania stanów o podobnym obrazie chorobowym do ILD wynosiła 0,9% u otrzymujących erlotynib w porównaniu do 0,4% w ramionach kontrolnych. W badaniu dotyczącym stosowania leku u pacjentów z rakiem trzustki w skojarzeniu z gemcytabiną, częstość występowania przypadków podobnych do ILD wynosiła 2,5% w grupie otrzymującej produkt erlotynib w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do 0,4% w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z gemcytabiną. U pacjentów, u których podejrzewano przypadki podobne do ILD, zgłaszano następujące rozpoznania: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, obliteracyjne zapalenie oskrzelików, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome - ARDS), zapalenie pęcherzyków płucnych i nacieki w płucach. Początek objawów występował po kilku dniach do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia erlotynibem. Często towarzyszyły im czynniki zakłócające lub współdziałające, takie jak jednocześnie lub uprzednio stosowana chemioterapia, uprzednia radioterapia, występujące uprzednio zmiany miąższowe płuc, przerzuty do płuc lub zakażenia płuc. Większą częstość występowania ILD (około 5%, ze wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym 1,5%) zaobserwowano wśród pacjentów w badaniach prowadzonych w Japonii. U pacjentów, u których nagle wystąpią nowe i (lub) narastające, niewyjaśnione objawy ze strony płuc, takie jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać stosowanie erlotynibu do czasu przeprowadzenia oceny diagnostycznej. Pacjentów leczonych erlotynibem równocześnie z gemcytabiną należy uważnie monitorować w kierunku możliwości wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc. W przypadku rozpoznania ILD, erlotynib należy odstawić i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitów i zaburzenia czynności nerek Biegunka (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone zgonem) występowała u około 50% pacjentów przyjmujących erlotynib. W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, należy wdrożyć leczenie, np. loperamidem. W niektórych przypadkach może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki. W badaniach klinicznych dawki zmniejszano stopniowo o 50 mg. Nie przeprowadzano badań dotyczących zmniejszania dawki o 25 mg. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki, nudności, jadłowstrętu lub wymiotów z towarzyszącym odwodnieniem, należy przerwać stosowanie erlotynibu i wdrożyć postępowanie mające na celu przeciwdziałanie odwodnieniu (patrz punkt 4.8). Rzadko donoszono o przypadkach hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym z przypadkami zgonów). Niektóre z nich były spowodowane ciężkim odwodnieniem wywołanym biegunką, wymiotami i (lub) jadłowstrętem, podczas gdy inne były następstwem równocześnie otrzymywanej chemioterapii. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki lub w przypadkach prowadzących do odwodnienia, szczególnie w grupach pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka (w szczególności równoczesne przyjmowanie chemioterapii i innych leków, predysponujące objawy, choroby lub inne czynniki, w tym podeszły wiek), leczenie erlotynibem należy przerwać i podjąć odpowiednie działania w celu intensywnego nawodnienia pacjentów drogą dożylną. Ponadto, u pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy monitorować czynność nerek oraz stężenia elektrolitów w surowicy krwi, w tym stężenie potasu. Hepatotoksyczność Podczas przyjmowania erlotynibu zgłaszano poważne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), w tym zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby i niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne). Czynniki ryzyka mogą obejmować istniejącą wcześniej chorobę wątroby czy jednoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę. Zaleca się okresowe badanie czynności wątroby podczas leczenia erlotynibem. Należy zwiększyć częstotliwość monitorowania czynności

wątroby u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami funkcji wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych. U pacjentów zgłaszających objawy mogące świadczyć o uszkodzeniu wątroby należy przeprowadzić szybką ocenę kliniczną i testy czynnościowe wątroby. Należy przerwać stosowanie erlotynibu, jeśli wystąpią ciężkie zmiany parametrów czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Erlotynib nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Perforacja przewodu pokarmowego U pacjentów otrzymujących erlotynib istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, obserwowanych niezbyt często (łącznie z przypadkami zakończonymi zgonem pacjenta). Zwiększone ryzyko dotyczy pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory angiogenezy, kortykosteroidy, NLPZ i (lub) chemioterapię z zastosowaniem taksanów, a także pacjentów z wrzodem trawiennym lub chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie. U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia erlotynibem (patrz punkt 4.8). Pęcherzowe oraz złuszczające zmiany skórne Zgłaszano występowanie pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych oraz zmian o charakterze pryszczy, w tym bardzo rzadkich przypadków przypominających zespół Stevensa-Johnsona/martwicę toksyczno-rozpływną naskórka, w niektórych przypadkach prowadzących do zgonu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią nasilone zmiany skórne pęcherzowe, złuszczające lub o charakterze pryszczy, należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia erlotynibem. Pacjenci z pęcherzowymi oraz złuszczającymi zmianami skórnymi powinni być badani pod kątem zakażenia skóry i leczeni zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Zaburzenia oka Pacjenci z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi sugerującymi zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub pogarszające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka powinni zostać niezwłocznie skonsultowani przez okulistę. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, leczenie erlotynibem należy przerwać lub zakończyć. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego stosowania erlotynibu. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku stosowania erlotynibu u osób chorujących wcześniej na zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub ciężką postać suchości oka. Stosowanie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki oraz owrzodzenia. Podczas stosowania erlotynibu zgłaszano występowanie bardzo rzadkich przypadków perforacji lub owrzodzenia rogówki (patrz punkt 4.8). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Substancje silnie indukujące CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, natomiast silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków tego typu z erlotynibem (patrz punkt 4.5). Inne rodzaje interakcji Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH górnego odcinka przewodu pokarmowego, jak: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 czy leki zobojętniające kwas solny w żołądku mogą upośledzać rozpuszczalność erlotynibu oraz ograniczać jego biodostępność. Zwiększenie dawki erlotynibu podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać biodostępność erlotynibu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z tymi lekami (patrz punkt 4.5). Jeżeli podczas leczenia erlotynibem, konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po dobowej dawce erlotynibu. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Erlotinib Krka zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z

4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Erlotynib i inne substraty CYP Erlotynib jest silnie działającym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8, a w warunkach in vitro jest on również silnym inhibitorem reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym, która przebiega za pośrednictwem UGT1A1. Fizjologiczne znaczenie silnych właściwości hamujących wobec CYP1A1 nie jest znane, z uwagi na znacznie ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach ludzkich. Gdy erlotynib podawano z cyprofloksacyną, umiarkowanym inhibitorem CYP1A2, ekspozycja na erlotynib [AUC] znacząco wzrosła o 39%, bez znamiennej statystycznie zmiany stężenia maksymalnego Cmax. Podobnie, ekspozycja na jego aktywny metabolit wzrosła o około 60% i o 48% odpowiednio dla AUC i Cmax. Nie wiadomo, jakie jest kliniczne znaczenie tego faktu. Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie cyprofloksacynę lub silny inhibitor CYP1A2 (np. fluwoksaminę) w skojarzeniu z erlotynibem. Jeżeli wystąpią działania niepożądane zależne od erlotynibu, można zmniejszyć jego dawkę. Uprzednie leczenie lub jednoczesne stosowanie erlotynibu z prototypowymi substratami CYP3A4, jak midazolam i erytromycyna nie wpływało na ich klirens. Powodowało jednak zmniejszenie biodostępności podawanego doustnie midazolamu do 24%. W innym badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę stosowanego jednocześnie substratu CYP3A4/2C8, paklitakselu. Dlatego wystąpienie istotnych interakcji wpływających na klirens innych substratów CYP3A4 jest mało prawdopodobne. Hamowanie reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym może wywoływać interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i są wydalane wyłącznie na tej drodze. U pacjentów, u których stopień ekspresji UGT1A1 jest niski lub u pacjentów z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym (np. choroba Gilberta) mogą być zwiększone stężenia bilirubiny w surowicy. Pacjenci ci muszą być leczeni z ostrożnością. U ludzi, erlotynib jest metabolizowany przez układ cytochromów (CYP) w wątrobie, głównie przy udziale CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych może odgrywać rolę w klirensie metabolicznym erlotynibu. Mogą występować potencjalne interakcje z substancjami aktywnymi, które są metabolizowane przez te enzymy lub są ich inhibitorami bądź induktorami. Silne inhibitory CYP3A4 powodują zmniejszenie metabolizmu erlotynibu i zwiększenie jego stężenia w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ketokonazolu (200 mg doustnie dwa razy na dobę przez 5 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększało ekspozycję na erlotynib (AUC o 86% i Cmax o 69%). Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia erlotynibem i silnym inhibitorem CYP3A4, np. z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (tj. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem), inhibitorami proteazy, erytromycyną lub klarytromycyną. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę erlotynibu, zwłaszcza w przypadku zaobserwowania objawów toksyczności. Silne induktory aktywności CYP3A4 powodują zwiększenie metabolizmu erlotynibu i istotne zmniejszenie jego stężenia w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie raz na dobę przez 7 dni), która jest silnym induktorem CYP3A4, spowodowało zmniejszenie o 69% mediany AUC erlotynibu. Równoczesne podawanie ryfampicyny z pojedynczą dawką 450 mg erlotynibu spowodowało średnie obniżenie AUC erlotynibu do 57,5%

wartości występującej po podaniu pojedynczej dawki 150 mg erlotynibu bez równoczesnego stosowania ryfampicyny. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego podawania erlotynibu z silnymi induktorami CYP3A4. U pacjentów wymagających jednoczesnego leczenia erlotynibem oraz silnym induktorem CYP3A4 np. ryfampicyną należy rozważyć zwiększenie dawki erlotynibu do 300 mg. Jednocześnie należy ściśle kontrolować u nich bezpieczeństwo leczenia (w tym czynność nerek i wątroby oraz stężenie elektrolitów w surowicy krwi). Jeżeli takie leczenie jest dobrze tolerowane przez okres dłuższy niż 2 tygodnie, można rozważyć kolejne zwiększenie dawki do 450 mg uważnie kontrolując bezpieczeństwo leczenia. Zmniejszenie ekspozycji na erlotynib może również występować pod wpływem innych induktorów CYP3A4, np. fenytoiny, karbamazepiny, barbituranów lub ziela dziurawca (Hypericum perforatum). W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z erlotynibem należy zachować ostrożność. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie innych leków, które nie są induktorami CYP3A4. Erlotynib i leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny U pacjentów przyjmujących erlotynib zgłaszano interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny, w tym z warfaryną, prowadzące do zwiększenia wartości znormalizowanego współczynnika międzynarodowego (ang. International Normalised Ratio - INR) i incydentów krwawień, niekiedy zakończonych zgonem. Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny powinni być regularnie monitorowani pod kątem jakichkolwiek zmian parametrów czasu protrombinowego lub INR. Erlotynib i statyny Skojarzenie erlotynibu i leków z grupy statyn może zwiększać ryzyko miopatii wywołanej statynami, łącznie z rzadko występującą rabdomiolizą. Erlotynib i palacze tytoniu Wyniki farmakokinetycznego badania interakcji z udziałem palących i niepalących zdrowych ochotników wykazały, że w wyniku palenia tytoniu po 24 godzinach po podaniu erlotynibu znacznie zmniejsza się AUCinf, Cmax oraz stężenie leku w osoczu, odpowiednio 2,8-; 1,5- i 9-krotnie. Dlatego pacjentów, którzy nadal palą tytoń należy zachęcać do jak najszybszego zaprzestania palenia przed rozpoczęciem leczenia erlotynibem, ponieważ palenie papierosów może zmniejszać stężenie leku w osoczu. Na podstawie danych z badania CURRENTS nie uzyskano dowodów na występowanie jakichkolwiek korzyści ze stosowania większej dawki erlotynibu wynoszącej 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u czynnych palaczy tytoniu. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg a 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2). Erlotynib i inhibitory glikoproteiny-P Erlotynib jest substratem dla glikoproteiny-P transportującej substancję czynną. Jednoczesne stosowanie inhibitorów glikoproteiny-P, np. cyklosporyny lub werapamilu może prowadzić do zmiany dystrybucji i (lub) zmiany eliminacji erlotynibu. Następstwa tych interakcji z punktu widzenia np. toksyczności dla OUN nie są ustalone. W takich sytuacjach należy zachować ostrożność. Erlotynib i produkty lecznicze zmieniające pH Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH w górnym odcinku przewodu pokarmowego, mogą zmieniać rozpuszczalność erlotynibu, a zatem także jego biodostępność. Jednoczesne podawanie erlotynibu z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, spowodowało zmniejszenie ekspozycji na erlotynib [AUC] oraz jego stężenia maksymalnego [Cmax] odpowiednio o 46% i 61%. Nie zaobserwowano zmian czasu stężenia maksymalnego Tmax czy okresu półtrwania. Jednoczesne podawanie erlotynibu z antagonistą receptora H2 ranitydyną w dawce 300 mg, zmniejsza ekspozycję na erlotynib [AUC] oraz maksymalne stężenie [Cmax] o odpowiednio 33% i 54%. Zwiększenie dawki erlotynibu podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Jednakże, kiedy podawano erlotynib naprzemiennie z ranitydyną, tzn. 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny stosowanej w dawce 150 mg 2 razy na dobę, ekspozycja na erlotynib [AUC] oraz stężenie maksymalne [Cmax] zmniejszały się odpowiednio tylko o 15% i 17%. Nie badano wpływu

leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać jego wchłanianie prowadząc do zmniejszenia stężenia leku w osoczu. Podsumowując, należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Jeżeli podczas leczenia erlotynibem konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed podaniem lub 2 godziny po podaniu dobowej dawki erlotynibu. W przypadku, kiedy rozważane jest podawanie ranitydyny oba leki powinny być podawane naprzemiennie, tzn. erlotynib musi być przyjęty co najmniej 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny. Erlotynib i gemcytabina W badaniu fazy Ib nie obserwowano istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu, ani istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny. Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel Erlotynib zwiększa stężenie platyny w surowicy krwi. W badaniu klinicznym równoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do zwiększenia całkowitej wartości AUC0-48 platyny o 10,6%. Pomimo znamienności statystycznej, kliniczne znaczenie tej zmiany nie jest istotne. W praktyce klinicznej mogą występować inne czynniki prowadzące do zwiększonej ekspozycji na karboplatynę, jak niewydolność nerek. Nie zanotowano znaczącego wpływu karboplatyny lub pakalitakselu na właściwości farmakokinetyczne erlotynibu. Erlotynib i kapecytabina Kapecytabina może zwiększać stężenie erlotynibu w surowicy krwi. Gdy erlotynib podawano jednocześnie z kapecytabiną, odnotowano statystycznie istotne zwiększenie AUC erlotynibu i graniczne zwiększenie Cmax w porównaniu do tych wartości w innym badaniu, w którym erlotynib podawano jako pojedynczy lek. Nie zaobserwowano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapecytabiny. Erlotynib i inhibitory proteasomów Ze względu na mechanizm działania, inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, mogą wpływać na działanie inhibitorów EGFR, w tym erlotynibu. Istnieją nieliczne dane z badań klinicznych i przedklinicznych ukazujące wpływ proteasomów na degradację EGFR.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ani nieprawidłowego porodu. Jednakże nie można wykluczyć niepożądanego działania leku na ciążę, ponieważ badania na szczurach i królikach wykazały zwiększenie śmiertelności zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane, że należy unikać zachodzenia w ciążę podczas stosowania erlotynibu. W trakcie leczenia i co najmniej przez 2 tygodnie po jego zakończeniu należy stosować odpowiednie skuteczne metody antykoncepcji. U kobiet ciężarnych leczenie można kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy erlotynib przenika do mleka matki. Nie przeprowadzono badań w celu oceny wpływu erlotynibu na wytwarzanie mleka lub obecność erlotynibu w mleku matki. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ na karmione piersią niemowlę jest nieznany, należy odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Erlotinib Krka oraz przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzenia płodności. Nie można jednak wykluczyć niepożądanego działania na płodność, ponieważ w badaniach na zwierzętach wykazano wpływ leku na

parametry związane z rozrodczością (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; wiadomo jednak, że erlotynib nie powoduje upośledzenia sprawności umysłowej.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania erlotynibu przeprowadzono na podstawie danych dotyczących ponad 1500 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką 150 mg erlotynibu w monoterapii i ponad 300 pacjentów, którzy otrzymali erlotynib w dawce 100 mg lub 150 mg, w skojarzeniu z gemcytabiną. Niedrobnokomórkowy rak płuca (erlotynib stosowany w monoterapii) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z mutacjami EGFR W otwartym randomizowanym badaniu fazy III, ML20650, przeprowadzonym z udziałem 154 pacjentów, bezpieczeństwo stosowania erlotynibu w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR oceniano u 75 osób. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ADR) obserwowanymi u pacjentów leczonych erlotynibem w badaniu ML20650 były wysypka i biegunka, przy czym większość tych reakcji miała nasilenie stopnia 1/2 i ustępowała bez interwencji. Pełne dane dotyczące stopnia nasilenia i częstości występowania wysypki oraz biegunki we wszystkich badaniach klinicznych są dostępne w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Leczenie podtrzymujące W dwóch innych randomizowanych badaniach klinicznych fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO), erlotynib był podawany jako leczenie podtrzymujące po chemioterapii pierwszego rzutu. Badania te przeprowadzono z udziałem łącznie 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub z przerzutami NDRP po standardowej chemioterapii pierwszego rzutu, zawierającej związki platyny. Najczęstszymi ADR obserwowanymi u pacjentów leczonych erlotynibem w badaniach BO18192 i BO25460 były wysypka i biegunka. Leczenie drugiego rzutu i późniejsze linie leczenia W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu (BR.21; erlotynib stosowany w leczeniu drugiego rzutu) do najczęściej zgłaszanych niepożądanych reakcji należały wysypka i biegunka. W większości przypadków były to reakcje 1 lub 2 stopnia i dawały się opanować bez konieczności leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, a mediana czasu do wystąpienia biegunki 12 dni. Rak trzustki (erlotynib podawany jednocześnie z gemcytabiną) Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w kluczowym badaniu PA.3 u pacjentów z rakiem trzustki otrzymujących erlotynib w dawce 100 mg, w skojarzeniu z gemcytabiną były: zmęczenie, wysypka i biegunka. Mediana czasu do wystąpienia wysypki i biegunki wyniosła odpowiednio 10 dni i 15 dni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania ADR dotyczących erlotynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, podsumowano w Tabeli 1. Niepożądane działania polekowe są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości występowania poszczególnych niepożądanych reakcji polekowych oparto na następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono w kolejności według malejącego nasilenia. Tabela 1: Podsumowanie działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu pod względem częstości występowania: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często zakażenie* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała Zaburzenia psychiatryczne Bardzo często depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często neuropatia, ból głowy Zaburzenia oka Bardzo często suche zapalenie rogówki i spojówki Często zapalenie rogówki, zapalenie spojówek Niezbyt często zmiany dotyczące rzęs* Bardzo rzadko perforacje rogówki, owrzodzenia rogówki, zapalenie błony naczyniowej oka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często duszność, kaszel Często krwawienie z nosa Niezbyt często śródmiąższowa choroba płuc* Zaburzenia przewodu pokarmowego Bardzo często biegunka*, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha, dyspepsja, wzdęcia Często krwawienie z przewodu pokarmowego* Niezbyt często perforacje przewodu pokarmowego* Rzadko odma jelit Zaburzenia wątroby i przewodów żółciowych Bardzo często nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby* Rzadko niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby Częstość nieznana ostre zapalenie wątroby (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często wysypka*, świąd Często łysienie, suchość skóry, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych, trądzik/trądzikopodobne zapalenie skóry, bruzdy na skórze Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko

hirsutyzm, zmiany brwi, kruche i wiotkie paznokcie, łagodne reakcje skórne, takie jak hiperpigmentacja zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często niewydolność nerek Niezbyt często zapalenie nerek, białkomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często zmęczenie, gorączka, dreszcze *Szczegółowe informacje, patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka Wysypka obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry. Wysypka najczęściej objawia się jako łagodne lub umiarkowanie nasilone zmiany rumieniowe lub grudkowo-krostkowe, mogące pojawić się lub nasilać na skórze wystawionej na działanie promieni słonecznych. Pacjentom, którzy narażeni są na działanie promieni słonecznych można zalecić stosowanie odzieży ochronnej i (lub) kremów chroniących przed słońcem (np. zawierających minerały). Biegunka Biegunka może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek. Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). Tabela 2: Podsumowanie częstości występowania i nasilenia wysypki i biegunki obserwowanych w poszczególnych badaniach klinicznych Badanie Wskazanie

ML20650 BO18192 BO25460 BR.21 PA.3

NDRP NDRP NDRP NDRP Rak trzustki

Wysypka (%) Biegunka (%) Stopień nasilenia Podjęte Stopień nasilenia Podjęte działanie działanie Wszystkie 3 4 Zak.1 Mod.2 Wszystkie 3 4 Zak.1 Mod.2 9 0 4 0 49,2 6,0 0 8,3 20,3 1,8 0 <1 39,4 5,0 0 5,6 24,2 2,5 0 2.8

4.9. Przedawkowanie

Objawy Tolerowane były pojedyncze dawki doustne erlotynibu do 1000 mg u zdrowych osób i do 1600 mg u chorych na nowotwory. Dawki 200 mg podawane dwa razy na dobę zdrowym osobom były źle tolerowane po zaledwie kilku dniach stosowania. Jak wynika z danych uzyskanych na podstawie tych badań, ciężkie działania niepożądane, takie jak biegunka, wysypka i ewentualnie zwiększona aktywność aminotransferaz, mogą występować po podaniu dawki większej niż zalecana. Postępowanie W przypadku, gdy podejrzewane jest przedawkowanie, należy zaprzestać leczenia erlotynibem i wdrożyć leczenie objawowe.