Erimpox

4.1. Wskazania do stosowania

Dorośli Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. non-valvular atrial fibrillation, NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasy ≥II wg NYHA). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (Stosowanie u niestabilnych hemodynamicznie pacjentów z ZP - patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Zalecana dawka apiksabanu wynosi 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki Zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę u pacjentów z NVAF oraz co najmniej dwiema z następujących cech: wiek ≥80 lat, masa ciała ≤60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromoli/L). Leczenie należy kontynuować długoterminowo.

Leczenie ZŻG, leczenie ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych Zalecana dawka apiksabanu w leczeniu ostrej ZŻG i leczeniu ZP wynosi 10 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi wytycznymi medycznymi krótki czas trwania leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innym lekiem przeciwzakrzepowym, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz także punkt 5.1) Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ŻChZZ) Schemat dawkowania Leczenie ZŻG lub ZP

Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu 6miesięcznego leczenia ZŻG lub ZP

10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni następnie 5 mg dwa razy na dobę 2,5 mg dwa razy na dobę

Maksymalna dawka dobowa 20 mg 10 mg 5 mg

Okres całego leczenia należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpocząć po co najmniej 5 dniach wstępnego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu zależnym od masy ciała. Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥35 kg przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥35 kg (po wstępnym pozajelitowym leczeniu przeciwzakrzepowym) Dni 1-7 Dzień 8. i kolejne Masa ciała (kg) Schemat dawkowania Maksymalna Schemat Maksymalna dawka dobowa dawkowania dawka dobowa ≥35 10 mg dwa razy na 20 mg 5 mg dwa razy na 10 mg dobę dobę W przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała <35 kg należy zapoznać się z charakterystykami innych produktów leczniczych zawierających apiksaban w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla małych dzieci. W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy dostosować indywidualnie po uważnej ocenie stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po zauważeniu tego faktu; można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego dnia wieczorem; pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami.

Zmiana leczenia Zmianę leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy Erimpox (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Tych produktów leczniczych nie należy podawać jednocześnie. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt leczniczy Erimpox W przypadku zmiany leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt leczniczy Erimpox należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć stosowanie produktu leczniczego Erimpox, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie <2. Zmiana leczenia z produktu leczniczego Erimpox na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu leczniczego Erimpox na VKA, podawanie produktu leczniczego Erimpox należy kontynuować przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Erimpox i terapii VKA należy oznaczyć wartość INR przed kolejną zaplanowaną dawką produktu leczniczego Erimpox. Należy kontynuować jednoczesne podawanie produktu leczniczego Erimpox i VKA do czasu, gdy INR osiągnie wartość ≥2. Brak danych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku Leczenie ŻChZZ - nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). NVAF - nie jest wymagana modyfikacja dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz Zmniejszenie dawki na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek Pacjenci dorośli U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: -

w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub masą ciała ≤60 kg, należy zmniejszyć dawkę (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki). Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): -

w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności;

w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) pacjenci powinni przyjmować mniejszą dawkę apiksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę.

Brak jest doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty

4.3. Przeciwwskazania

Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Choroba wątroby związana z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2). Zmiany lub stany chorobowe uznawane za istotny czynnik ryzyka dużego krwawienia. Mogą one obejmować obecne lub niedawne owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych obarczonych wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub kręgosłupa, niedawno przebyty zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub zabieg okulistyczny, niedawno przebyty krwotok śródczaszkowy, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, wady rozwojowe tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. Jednoczesne leczenie jakimikolwiek innymi lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyną niefrakcjonowaną (HNF), heparyną drobnocząsteczkową (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuksem itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, rywaroksabanem, dabigatranem itp.), z wyjątkiem określonych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) bądź podawania HNF w dawkach niezbędnych

do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta, albo podawania HNF podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5). 4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwawienia Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjenci przyjmujący apiksaban powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności, podczas stosowania produktu leczniczego, w stanach zwiększonego ryzyka krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9). Pomimo że leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, stężenia apiksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa mogą być użyteczne w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie i nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1). Dla osób dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu. Nie określono jednak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tego leku u dzieci i młodzieży (należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego andeksanetu alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (ang. prothrombin complex concentrate, PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegu chirurgicznym nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej, należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści względem możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu. W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie ASA zwiększało ryzyko dużego krwawienia podczas leczenia apiksabanem z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku i zwiększało ryzyko krwawienia podczas leczenia warfaryną z 2,7% w skali roku do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Do badania klinicznego włączono pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i (lub) poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym (apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)) wynosił 6 miesięcy. Jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększało ryzyko dużego krwawienia lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major, CRNM) według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1).

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia dużego krwawienia spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku). W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤165 mg na dobę. Stosowanie leków trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego Doświadczenie związane ze stosowaniem leków trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu u pacjentów otrzymujących apiksaban jest bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5). Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca z migotaniem przedsionków lub bez migotania przedsionków. Dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów. Apiksaban nie był badany u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim (DOAC), w tym apiksabanu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym w wywiadzie. W szczególności u pacjentów z potrójnie dodatnim wynikiem badania na obecność antykoagulantu toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał anty-beta 2-glikoproteiny I leczenie lekami z grupy DOAC może być związane z większą częstością nawracających zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub zabiegami inwazyjnymi obarczonymi umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub zabiegami inwazyjnymi obarczonymi niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w przypadku których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w niekrytycznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeśli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub inwazyjnego, należy zachować odpowiednią ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Ryzyko krwawienia należy ocenić w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i osiągnięto odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2). U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko

zakrzepicy. Należy unikać przerwy w leczeniu, a jeśli z jakiegokolwiek powodu konieczne jest tymczasowe przerwanie leczenia apiksabanem, należy możliwie jak najszybciej wznowić terapię. Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe Zastosowanie znieczulenia centralnego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów leczonych produktami przeciwzakrzepowymi w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym wiąże się z ryzykiem powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, co z kolei może spowodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być większe, jeśli cewnik zewnątrzoponowy pozostaje założony w okresie pooperacyjnym lub jeśli jednocześnie stosuje się inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę. Stałe cewniki zewnątrzoponowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Ryzyko może być również zwiększone w sytuacji, gdy nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe było wykonane w sposób urazowy lub było powtarzane. Należy często kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności układu nerwowego (np. drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia czynności jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści względem ryzyka u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów mających otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania apiksabanu u pacjentów z założonymi na stałe cewnikami dokanałowymi lub zewnątrzoponowymi. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o ogólne dane dotyczące farmakokinetyki apiksabanu, między podaniem ostatniej dawki a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku) i przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanu można podać co najmniej 5 godzin po usunięciu cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych leków przeciwzakrzepowych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej. Brak danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży podczas leczenia apiksabanem. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie apiksabanu i rozważyć podawanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego. Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z ZP lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej Nie zaleca się stosowania apiksabanu jako alternatywy dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub mogą być poddani trombolizie lub embolektomii płucnej, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Pacjenci dorośli Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. W leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) (patrz punkty 4.2 i 5.2). W zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens

kreatyniny 15-29 mL/minutę) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub masą ciała ≤60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu - 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2); Brak jest doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci pediatryczni Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego nie należy go podawać tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może wzrastać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Ponadto należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na potencjalnie większe ryzyko krwawienia. Masa ciała U osób dorosłych mała masa ciała (<60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych: AlAT/AspAT >2 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów pediatrycznych leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 4.5). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca zwyczajnego) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu

ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): -

w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności;

nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.

Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów pediatrycznych leczonych jednocześnie silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 4.5). Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT)]. Zmiany obserwowane w tych badaniach krzepnięcia po oczekiwanej dawce terapeutycznej były małe i wykazywały dużą zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

i 5.2). Dzieci i młodzież Na podstawie danych dotyczących osób dorosłych i ograniczonych danych dotyczących dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany u dorosłych pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4. i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych: aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >2 x górna granica normy (GGN) lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Masa ciała Leczenie ŻChZZ - nie jest wymagana modyfikacja dawki u osób dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.2). NVAF - nie jest wymagana modyfikacja dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz Zmniejszenie dawki na początku punktu 4.2). Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować stosowanie apiksabanu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Pacjenci poddawani kardiowersji U dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy mogą wymagać wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie obecności skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem metod obrazowania diagnostycznego (np. echokardiografii przezprzełykowej (ang. transesophageal echocardiography, TEE) lub tomografii komputerowej (TK)), zgodnie z obowiązującymi wytycznymi medycznymi. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy ją zmniejszyć do 2,5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja będzie konieczna przed podaniem 5 dawek apiksabanu, należy zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie podawać produkt leczniczy w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie podawać dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia apiksabanu (Cmax). Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu podczas jednoczesnego podawania z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki apiksabanu w trakcie jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednak w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami

zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4) Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy HNF jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, albo gdy HNF jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) i apiksabanu (pojedyncza dawka 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z ASA w dawce 325 mg raz na dobę. Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i APTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie zaobserwowano zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu. Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z SSRI/SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, ponieważ te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów pediatrycznych leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤165 mg na dobę. Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu obu produktów leczniczych średnie wartości AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe niż po podaniu apiksabanu w monoterapii. Jednoczesne podawanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie miało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 >45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 >20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu

na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników, jak opisano poniżej, apiksaban nie zmieniał znacząco farmakokinetyki digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. Apiksaban nie hamuje zatem transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie miało żadnego wpływu na AUC ani Cmax naproksenu. Atenolol Jednoczesne podanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywowany Podanie węgla aktywowanego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9). Dzieci i młodzież Nie prowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u osób dorosłych, a w przypadku dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę ostrzeżenia zamieszczone w punkcie 4.4.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności, zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać i (lub) wstrzymać podawanie apiksabanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Erimpox nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U dorosłych bezpieczeństwo stosowania apiksabanu oceniano w 7 badaniach klinicznych fazy III z udziałem ponad 21 000 pacjentów: u ponad 5 000 pacjentów w badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ, u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących NVAF i u ponad 4 000

pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ŻChZZ, przy średniej całkowitej ekspozycji odpowiednio przez 20 dni, 1,7 roku i 221 dni (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (Profil działań niepożądanych i częstość ich występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 3). W badaniach dotyczących NVAF ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania dużych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76%/rok. Częstość występowania dużych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18%/rok. W badaniach dotyczących leczenia ŻChZZ ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia działania niepożądane pogrupowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstości występowania przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) u dorosłych, u których ten produkt leczniczy stosowano w ramach profilaktyki ŻChZZ, w przypadku NVAF i leczenia ŻChZZ, jak również u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dnia życia do <18 lat, u których ten produkt stosowano w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ. Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych w Tabeli 3 u dzieci i młodzieży określono na podstawie badania CV185325, w którym pacjenci otrzymywali apiksaban w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ. Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i Profilaktyka udaru i Leczenie narządów zatorowości systemowej zakrzepicy żył u dorosłych pacjentów z głębokich (ZŻG) i NVAF, z co najmniej zatorowości jednym czynnikiem płucnej (ZP) oraz ryzyka (NVAF) zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Często Małopłytkowość Niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Świąd Obrzęk naczynioruchowy

Leczenie żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat.

Często Często

Często Często

Niezbyt często

Niezbyt często

Często‡

Niezbyt często Częstość nieznana

Niezbyt często* Częstość nieznana

Często Częstość nieznana

Klasyfikacja układów i narządów

Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (NVAF)

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych

Leczenie żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat.

Zaburzenia układu nerwowego Krwotok śródmózgowy† Zaburzenia oka

Niezbyt często

Rzadko

Częstość nieznana

Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe) Zaburzenia naczyniowe

Często

Niezbyt często

Częstość nieznana

Krwawienie, krwiak

Często

Często

Często

Niedociśnienie tętnicze Często Niezbyt często (w tym niedociśnienie okołozabiegowe) Krwawienie Niezbyt często Częstość nieznana wewnątrzbrzuszne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często

Częstość nieznana

Krwawienie z nosa Krwioplucie Krwawienie w obrębie układu oddechowego Zaburzenia żołądka i jelit

Często Niezbyt często Rzadko

Często Niezbyt często Rzadko

Bardzo często Częstość nieznana Częstość nieznana

Nudności Krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienie z żylaków odbytu Krwawienie z jamy ustnej Krwawe stolce Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł Krwawienie zaotrzewnowe Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często Często

Często Często

Często Częstość nieznana

Niezbyt często

Niezbyt często

Częstość nieznana

Niezbyt często Niezbyt często Często

Często Niezbyt często Często

Częstość nieznana Często Często

Rzadko

Częstość nieznana

Częstość nieznana

Klasyfikacja układów i narządów

Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (NVAF)

Nieprawidłowe wyniki Niezbyt często badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność Często gammaglutamylotransferazy Zwiększona aktywność Niezbyt często aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Niezbyt często Łysienie Niezbyt często Rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko Zapalenie naczyń Częstość nieznana krwionośnych skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie domięśniowe Rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz Często Nefropatia związana z Częstość nieznana lekami przeciwzakrzepowymi Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieprawidłowe Niezbyt często krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowopłciowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwawienie w miejscu Niezbyt często podania Badania diagnostyczne Dodatni wynik badania na obecność krwi utajonej

Niezbyt często

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych

Niezbyt często

Leczenie żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat. Często

Często

Częstość nieznana

Często

Często

Często Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana

Często Często Częstość nieznana Częstość nieznana

Niezbyt często

Częstość nieznana

Często Częstość nieznana

Często Częstość nieznana

Często

Bardzo często§

Niezbyt często

Częstość nieznana

Niezbyt często

Częstość nieznana

Klasyfikacja układów i narządów

Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (NVAF)

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych

Leczenie żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat.

Często

Często

Często

Niezbyt często

Niezbyt często

Często

Niezbyt często

Niezbyt często

Częstość nieznana

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wylew podskórny Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne Krwawienie urazowe

* W badaniu CV185057 (długoterminowa profilaktyka ŻChZZ) nie było przypadków uogólnionego świądu. † Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu lub krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwotok dokomorowy lub krwotok podtwardówkowy). ‡ Obejmuje reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na lek i nadwrażliwość. § Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy.

Stosowanie apiksabanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i nasilenie różnią się w zależności od lokalizacji oraz stopnia lub rozległości krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo apiksabanu oceniano w 1 badaniu klinicznym fazy I i 3 badaniach klinicznych fazy II/III z udziałem 970 pacjentów. Spośród tych pacjentów 568 osób otrzymało co najmniej jedną dawkę apiksabanu, co daje średnią całkowitą ekspozycję wynoszącą odpowiednio 1, 24, 331 i 80 dni (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali dawki apiksabanu dostosowane do ich masy ciała, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do wieku. Ogólnie profil bezpieczeństwa apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do <18 lat był podobny jak w przypadku dorosłych i był na ogół spójny w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: krwawienie z nosa oraz nieprawidłowe krwawienie z pochwy (Profil działań niepożądanych i częstość ich występowania w zależności od wskazania przedstawiono w Tabeli 3). U dzieci i młodzieży krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy

(bardzo często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), niedociśnienie tętnicze (często), obecność krwi w kale (często), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (często), łysienie (często) i krwawienie pooperacyjne (często) były zgłaszane częściej niż u dorosłych leczonych apiksabanem, ale w tej samej kategorii częstości, co u dzieci i młodzieży w grupie leczonej standardowo; jedyny wyjątek stanowiło nieprawidłowe krwawienie z pochwy, które zgłaszano z częstością występowania „często” w grupie leczonej standardowo. We wszystkich przypadkach oprócz jednego odnotowano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych u dzieci i młodzieży otrzymujących jednocześnie chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania produktu leczniczego odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom dorosłym w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych działań niepożądanych. U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywnego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu odpowiednio o 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmax. Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Dlatego podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu. Hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) po doustnym podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym w przypadku przedawkowania apiksabanu. W sytuacjach, gdy konieczne jest odwrócenie działania przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4). Można również rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zahamowania krwawienia u osób, które otrzymywały apiksaban. Obecnie

brak doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i dostosować dawkę w zależności od zmniejszenia krwawienia. Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego dla andeksanetu alfa). Można także rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa. W przypadku wystąpienia dużego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi, w zależności od dostępności lokalnej.