Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie zakażenia HIV-1: Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest wskazany do skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest także wskazany w leczeniu młodzieży zakażonej HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Profilaktyka przedekspozycyjna (ang. Pre-exposure Prophylaxis, PrEP) Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej, aby zmniejszyć ryzyko zakażenia HIV-1 nabytego drogą płciową u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka (patrz punkty 4.2,

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

i 5.1). 4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Terapia produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Leczenie zakażenia HIV u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę.

Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę. Jeżeli będzie konieczne przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, dostępne są produkty lecznicze zawierające samą emtrycytabinę lub sam tenofowir dizoproksyl do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych produktów leczniczych. Jeżeli pominięto dawkę produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pominięto dawkę produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, nie należy przyjmować drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Dostosowanie dawki produktu leczniczego nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Emtrycytabina i tenofowir wydalane są przez nerki i u osób z zaburzeniem czynności nerek zwiększa się narażenie na emtrycytabinę i tenofowir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Osoby dorosłe z zaburzeniem czynności nerek: Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy stosować tylko u osób z klirensem kreatyniny < 80 ml/min wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz Tabela 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania u osób dorosłych z zaburzeniem czynności nerek Lekkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min)

Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min)

Leczenie zakażenia HIV-1 Ograniczone dane pochodzące z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę (patrz punkt 4.4).

Podawanie co 48 godzin jest zalecane na podstawie danych farmakokinetycznych wzorowanych na dawce pojedynczej dla emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów niezakażonych HIV, z różnym stopniem zaburzenia

Profilaktyka przedekspozycyjna Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę u osób niezakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny 60-80 ml/min. Nie zaleca się stosowania u osób niezakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny < 60 ml/min, ponieważ nie badano produktu w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania w tej populacji.

Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie

czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletek złożonych.

Nie zaleca się stosowania w tej populacji.

Dzieci i młodzież z zaburzeniem czynności nerek: Nie zaleca się stosowania u osób w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności wątroby: Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z pokarmem. Tabletkę powlekaną można rozkruszyć i zawiesić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast wypić. 4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1. 4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje Nie należy stosować emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u uprzednio leczonych produktami przeciwretrowirusowymi pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz punkt 5.1). Ogólna strategia zapobiegania zakażeniom HIV-1 Emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl nie zawsze jest skuteczny w zapobieganiu zakażeniu HIV-1. Czas do pojawienia się ochrony po rozpoczęciu stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu jest nieznany. Emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl należy stosować wyłącznie w profilaktyce przedekspozycyjnej w ramach ogólnej strategii zapobiegania zakażeniom HIV-1, w tym stosowania innych środków zapobiegania HIV-1 (np. konsekwentne i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badania w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową). Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1: Emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia wirusem HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV (patrz punkt 4.3). Należy

często i regularnie (np. co najmniej raz na 3 miesiące) sprawdzać status HIV-ujemny pacjenta, metodą jednoczesnego oznaczania antygenów i przeciwciał podczas przyjmowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w celu profilaktyki przedekspozycyjnej. Sama emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl nie stanowią pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1 przyjmujących tylko emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zaobserwowano rozwój opornych mutacji HIV-1. Jeśli występują objawy kliniczne odpowiadające ostrej infekcji wirusowej i podejrzewa się niedawne (< 1 miesiąc) narażenie na HIV-1, stosowanie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu należy opóźnić o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem przyjmowania emtrycytabiny i tenofowiru disoproksylu w profilaktyce przedekspozycyjnej należy wykluczyć zakażenie HIV-1. Znaczenie przestrzegania zaleceń: Skuteczność emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 jest silnie skorelowana z przestrzeganiem zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnych stężeń leku we krwi (patrz punkt 5.1). Osoby niezakażone HIV-1 należy w regularnych odstępach czasu informować, aby ściśle przestrzegały zalecanego dobowego schematu dawkowania emtrycytabiny + tenofowiru dizoproksylu. Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. Hepatitis B Virus, HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. Hepatitis C Virus, HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylu w profilaktyce przedekspozycyjnej u pacjentów z zakażeniem HBV lub HCV nie zostało ustalone. W przypadku jednoczesnego stosowania przeciwwirusowych produktów leczniczych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Patrz także Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem lub sofosbuwirem i welpataswirem poniżej. Tenofowir dizoproksyl jest wskazany do leczenia HBV, a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Przerwanie stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Choroba wątroby Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nie jest u nich wymagana

modyfikacja dawki. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu produktu leczniczego przez wątrobę oraz drogę eliminacji emtrycytabiny przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczne było dostosowanie dawki produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. Combination Antiretroviral Therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy koniecznie rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Wpływ na nerki i kości u osób dorosłych Wpływ na nerki Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego) (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek U wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas zakażenia HIV-1 lub zastosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny. U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy. U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek. Patrz także punkt Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej. Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek u pacjentów zakażonych HIV-1: Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli u pacjenta klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. Przerwanie leczenia produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, występowało 2-4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek (patrz

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ponieważ produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas zawiera emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji może dotyczyć produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Podczas jednoczesnego podawania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu ich farmakokinetyka w stanie stacjonarnym nie jest zaburzona w porównaniu do dawkowania każdego z tych produktów leczniczych oddzielnie. Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest niska. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie Produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl, tenofowiru alafenamid albo inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy przyjmować jednocześnie z adefowiru dipiwoksylem. Dydanozyna: Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 2). Produkty lecznicze wydalane przez nerki: Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne podawanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o aktywne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub)

jednocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Inne interakcje Poniżej, w Tabeli 2 wymieniono interakcje zachodzące między produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.” i raz na dobę jako „1 × d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności. Tabela 2: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem oraz innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego

LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwretrowirusowe Inhibitory proteazy Atazanawir, rytonawir, tenofowir dizoproksyl (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.)

Atazanawir, rytonawir, emtrycytabina Darunawir, rytonawir, tenofowir dizoproksyl (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.)

Darunawir, rytonawir, emtryctabina Lopinawir, rytonawir, tenofowir dizoproksyl (400 mg 2 × d., 100 mg 2 × d., 245 mg 1 × d.)

Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm)

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu)

Atazanawir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10)

Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Tenofowir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Nie przeprowadzono badań interakcji. Darunawir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Nie przeprowadzono badań interakcji. Lopinawir/Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38)

Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek

Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66)

Lopinawir, rytonawir, Nie przeprowadzono badań emtrycytabina interakcji. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) Dydanozyna, tenofowir Jednoczesne podawanie dizoproksyl tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny powoduje 40-60% wzrost ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynę. Dydanozyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań interakcji.

Lamiwudyna, tenofowir dizoproksyl

Efawirenz, tenofowir dizoproksyl

Lamiwudyna: AUC: ↓ 3% (↓ 8% do ↑ 15) Cmax: ↓ 24% (↓ 44 do ↓ 12) Cmin: NO Tenofowir: AUC: ↓ 4% (↓ 15 do ↑ 8) Cmax: ↑ 102% (↓ 96 do ↑ 108) Cmin: NO Efawirenz: AUC: ↓ 4% (↓ 7 do ↓ 1) Cmax: ↓ 4% (↓ 9 do ↑ 2) Cmin: NO

(patrz punkt 4.4).

Emtricitabiny z tenofowiru dizoproksylem nie należy podawać jednocześnie z dydanozyną (patrz punkt 4.4). Zwiększona ogólnoustrojowa ekspozycja na dydanozynę może nasilać działania niepożądane związane z dydanozyną. Rzadko zgłaszano zapalenie trzustki i kwasicę mleczanową, czasami prowadzące do zgonu. Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się ze znaczącym spadkiem liczby komórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowych zwiększających fosforylowaną (tj. aktywną) dydanozynę. Zmniejszoną dawkę 250 mg dydanozyny podawaną jednocześnie z terapią tenofowirem dizoproksylem powiązano z doniesieniami o wysokiej częstości niepowodzenia wirusologicznego w kilku testowanych kombinacjach leczenia zakażenia HIV-1. Lamiwudyny i emtrycytabiny + tenofowiru dizoproksylu nie należy podawać jednocześnie (patrz punkt 4.4).

Nie jest konieczne dostosowanie dawki efawirenzu.

Tenofowir: AUC: ↓ 1% (↓ 8 do ↑ 6) Cmax: ↑ 7% (↓ 6 do ↑ 22)

Cmin: NO LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV) Adefowir dipiwoksyl, tenofowir Adefowir dipiwoksyl: Adefowiru dipiwoksylu i dizoproksyl AUC: ↓ 11% (↓ 14 do ↓ 7) emtrycytabiny + tenofowiru Cmax: ↓ 7% (↓ 13 do ↓ 0) dizoproksylu nie należy podawać Cmin: NO jednocześnie (patrz punkt 4.4). Tenofowir: AUC: ↓ 2% (↓ 5 do ↑ 0) Cmax: ↓ 1% (↓ 7 do ↑ 6) Cmin: NO Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) Ledipaswir, sofosbuwir Ledipaswir: Zwiększone stężenia tenofowiru (90 mg, 400 mg 1 × d.) + AUC: ↑ 96% (↑ 74 do ↑ 121) w osoczu wynikające z Atazanawir, rytonawir Cmax: ↑ 68% (↑ 54 do ↑ 84) jednoczesnego podawania (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + Cmin: ↑ 118% (↑ 91 do ↑ 150) tenofowiru dizoproksylu, Emtrycytabina, tenofowir ledipaswiru i sofosbuwiru oraz dizoproksyl atazanawiru i rytonawiru mogą Sofosbuwir: (200 mg, 245 mg 1 × d.)1 nasilać działania niepożądane AUC: ↔ związane z tenofowirem Cmax: ↔ dizoproksylem, w tym zaburzenia nerek. Nie ustalono GS-3310072: AUC: ↔ bezpieczeństwa stosowania Cmax: ↔ tenofowiru dizoproksylu podczas Cmin: ↑ 42% (↑ 34 do ↑ 49) stosowania z ledipaswirem i sofosbuwirem oraz wzmacniaczem Atazanawir: farmakokinetycznym (np. AUC: ↔ rytonawirem lub kobicystatem). Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 do ↑ 84) Kombinację należy stosować z Rytonawir: zachowaniem ostrożności z AUC: ↔ częstym monitorowaniem Cmax: ↔ czynności nerek, jeśli alternatywne rozwiązania nie są Cmin: ↑ 45% (↑ 27 do ↑ 64) dostępne (patrz punkt 4.4). Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg, 400 mg 1 × d.) + Darunawir, rytonawir (800 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + Emtrycytabina, tenofowir dizoproksyl (200 mg, 245 mg 1 × d.)1

Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 do ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 do ↑ 57) Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuwir: AUC: ↓ 27% (↓ 35 do ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 do ↓ 25) GS-331007:2 AUC: ↔

Zwiększone stężenia tenofowiru w osoczu wynikające z jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, ledipaswiru i sofosbuwiru oraz atazanawiru i rytonawiru mogą nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem, w tym zaburzenia nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania

Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 do ↑ 63)

tenofowiru dizoproksylu podczas stosowania z ledipaswirem i sofosbuwirem oraz wzmacniaczem farmakokinetycznym (np. rytonawirem lub kobicystatem). Kombinację należy stosować ostrożnie z częstym monitorowaniem czynności nerek, jeśli alternatywne rozwiązania nie są dostępne (patrz punkt 4.4).

Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg, 400 mg 1 × d.) + Efawirenz, emtrycytabina, tenofowir dizoproksyl (600 mg, 200 mg, 245 mg 1 × d.)

Tenofowir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 do ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 do ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 do ↑ 70) Ledipaswir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 do ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 do ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 do ↑ 24) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) + Emtrycytabina, rylpiwiryna, tenofowir dizoproksyl (200 mg, 25 mg, 245 mg 1 × d.)

Tenofowir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 do ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 do ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 do ↑ 197) Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuwir: AUC: ↔

Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek

Cmax: ↔

(patrz punkt 4.4).

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg, 400 mg 1 × d.) + Dolutegrawir (50 mg 1 × d.) + Emtrycytabina, tenofowir dizoproksyl (200 mg, 245 mg 1 × d.)

Tenofowir: AUC: ↑ 40% (↑ 31 do ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 do ↑ 110) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegrawir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuwir, welpataswir (400 mg, 100 mg 1 × d.) + Atazanawir, rytonawir (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + Emtrycytabina, tenofowir dizoproksyl (200 mg, 245 mg 1 × d.)

Tenofowir: AUC: ↑ 65% (↑ 59 do ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 do ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 do ↑ 126) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 do ↑ 49)

Zwiększone stężenia tenofowiru w osoczu wynikające z jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru i welpataswiru oraz rytonawiru mogą nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem, w

Welpataswir: AUC: ↑ 142% (↑ 123 do ↑ 164) Cmax: ↑ 55% (↑ 41 do ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 do ↑ 350) Atazanawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 do ↑ 61) Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 do ↑ 44)

tym zaburzenia nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas stosowania z sofosbuwirem i welpataswirem oraz wzmacniaczem farmakokinetycznym (np. rytonawirem lub kobicystatem). Kombinację należy stosować ostrożnie z częstym monitorowaniem czynności nerek, jeśli alternatywne rozwiązania nie są dostępne (patrz punkt 4.4).

Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuwir, welpataswir (400 mg, 100 mg 1 × d.) + Darunawir, rytonawir (800 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + Emtrycytabina, tenofowir dizoproksyl (200 mg, 245 mg 1 × d.)

Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 do ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 do ↑ 48) Sofosbuwir: AUC: ↓ 28% (↓ 34 do ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 do ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 do ↓ 11) Cmin: ↔ Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Zwiększone stężenia tenofowiru w osoczu wynikające z jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru i welpataswiru oraz darunawiru i rytonawiru mogą nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem, w tym zaburzenia nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas stosowania z sofosbuwirem i welpataswirem oraz wzmacniaczem farmakokinetycznym (np. rytonawirem lub kobicystatem). Kombinację należy stosować ostrożnie z częstym monitorowaniem czynności nerek, jeśli alternatywne rozwiązania nie są dostępne (patrz punkt 4.4).

Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 39% (↑ 33 do ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 do ↑ 66)

Sofosbuwir, welpataswir (400 mg, 100 mg 1 × d.) + Lopinawir, rytonawir (800 mg, 200 mg 1 × d.) + Emtrycytabina, tenofowir dizoproksyl (200 mg, 245 mg 1 × d.)

Cmin: ↑ 52% (↑ 45 do ↑ 59) Sofosbuwir: AUC: ↓ 29% (↓ 36 do ↓ 22) Cmax: ↓ 41% (↓ 51 do ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 41 do ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 do ↑ 85) Lopinawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Zwiększone stężenia tenofowiru w osoczu wynikające z jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru i welpataswiru oraz lopinawiru i rytonawiru mogą nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem, w tym zaburzenia nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas stosowania z sofosbuwirem i welpataswirem oraz wzmacniaczem farmakokinetycznym (np. rytonawirem lub kobicystatem). Kombinację należy stosować ostrożnie z częstym monitorowaniem czynności nerek, jeśli alternatywne rozwiązania nie są dostępne (patrz punkt 4.4).

Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuwir, welpataswir (400 mg, 100 mg 1 × d.) + Raltegrawir (400 mg 2 × d.) + Emtrycytabina, tenofowir dizoproksyl (200 mg, 245 mg 1 × d.)

Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 do ↑ 57) Cmin: ↔ Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegrawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 do ↑ 48) Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofowir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 do ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 do ↑ 79) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do ↑ 67)

Sofosbuwir, welpataswir (400 mg, 100 mg 1 × d.) + Efawirenz, emtrycytabina, tenofowir dizoproksyl (600 mg, 200 mg, 245 mg 1 × d.) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Welpataswir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 do ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do ↓ 48)

Oczekuje się, że jednoczesne podawanie sofosbuwiru, welpataswiru i efawirenzu spowoduje zmniejszenie stężenia welpataswiru w osoczu. Nie zaleca się równoczesnego podawania sofosbuwiru i welpataswiru ze schematami zawierającymi efawirenz.

Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuwir,welpataswir (400 mg, 100 mg 1 × d.) + Emtrycytabina, rylpiwiryna, tenofowir dizoproksyl (200 mg, 25 mg, 245 mg 1 × d.)

Tenofowir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 do ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do ↑ 143) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofowir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 do ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 do ↑ 92) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/D

Sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir (400 mg, 100 mg, 100 mg + 100 mg 1 × d.)3 + Darunawir (800 mg 1 × d.) + Rytonawir (100 mg 1 × d.) + Emtrycytabina, GS-3310072: tenofowir dizsoproksyl AUC: ↔ (200 mg + 245 mg 1 × d.) Cmax:↔ Cmin: N/D Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Woksylaprewir: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34%

Zwiększone stężenia tenofowiru w osoczu wynikające z jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru oraz darunawiru i rytonawiru mogą nasilać działania niepożądane związane z tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z sofosbuwirem, welpataswirem i woksylaprewirem oraz wzmacniaczem farmakokinetycznym (np. rytonawirem lub kobicystatem). Kombinację należy stosować ostrożnie z częstym monitorowaniem czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Rytonawir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuwir (400 mg 1 × d.) + Efawirenz, emtrycytabina, tenofowir dizoproksyl (600 mg, 200 mg, 245 mg 1 × d.)

Tenofowir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 do ↑ 10)

Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 do ↑ 16) Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 do ↑ 45) Cmin: ↔ Rybawiryna, tenofowir Rybawiryna: dizoproksyl AUC: ↑ 26% (↑ 20 do ↑ 32) Cmax: ↓ 5% (↓ 11 do ↑ 1) Cmin: NO Leki przeciwwirusowe przeciw wirusowi opryszczki Famcyklowir, emtrycytabina Famcyklowir: AUC: ↓ 9% (↓ 16 do ↓ 1) Cmax: ↓ 7% (↓ 22 do ↑ 11) Cmin: NO

Leki przeciwbakteryjne Ryfampicyna, tenofowir dizoproksyl

Dostosowanie dawki famcyklowiru nie jest wymagane.

Emtrycytabina: AUC: ↓ 7% (↓ 13 do ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 20 do ↑ 1) Cmin: NO

Tenofowir: AUC: ↓ 12% (↓ 16 do ↓ 8) Cmax: ↓ 16% (↓ 22 do ↓ 10) Cmin: ↓ 15% (↓ 12 do ↓ 9) DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE Norgestymat, etynyloestradiol, Norgestymat: tenofowir dizoproksyl AUC: ↓ 4% (↓ 32 do ↑ 34) Cmax: ↓ 5% (↓ 27 do ↑ 24) Cmin: NO

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Takrolimus, tenofowir dizoproksyl, emtrycytabina

Dostosowanie dawki rybawiryny nie jest wymagane.

Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki norgestymatu i etynyloestradiolu.

Etynyloestradiol: AUC: ↓ 4% (↓ 9 do ↑ 0) Cmax: ↓ 6% (↓ 13 do ↑ 0) Cmin: ↓ 2% (↓ 9 do ↑ 6) Takrolimus: AUC: ↑ 4% (↓ 3 do ↑ 11) Cmax: ↑ 3% (↓ 3 do ↑ 9) Cmin: NO

Dostosowanie dawki takrolimusu nie jest wymagane.

Emtrycytabina: AUC: ↓ 5% (↓ 9 do ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 17 do ↓ 5) Cmin: NO Tenofowir: AUC: ↑ 6% (↓ 1 do ↑ 13) Cmax: ↑13% (↑ 1 do ↑ 27) Cmin: NO OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE Metadon, tenofowir dizoproksyl Metadon: AUC: ↑ 5% (↓ 2 do ↑ 13) Cmax: ↑ 5% (↓ 3 do ↑ 14) Cmin: NO

Dostosowanie dawki metadonu nie jest wymagane.

NO = nie obliczono N/D = nie dotyczy Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem + sofosbuwirem. Podczas podawania naprzemiennego (w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki. Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem HCV.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Duża liczba danych (ponad 1 000 kobiet w ciąży) dotycząca zastosowań emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w okresie ciąży nie wskazuje, aby emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl wywoływały wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód i noworodka. Badania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z tego powodu można rozważyć stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas w okresie ciąży, jeśli to konieczne. W literaturze opisano, że ekspozycja na tenofowir dizoproksyl w trzecim trymestrze ciąży zmniejsza ryzyko przeniesienia HBV z matki na niemowlę, jeśli tenofowir dizoproksylu jest podawany matkom, oprócz immunoglobuliny przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B i szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B u niemowląt. W trzech kontrolowanych badaniach klinicznych, ogółem 327 kobietom w ciąży z przewlekłym zakażeniem HBV podawano tenofowiru dizoproksylu (245 mg) jeden raz na dobę od 28 do 32 tygodnia ciąży i przez 1 do 2 miesięcy po porodzie; kobiety i ich dzieci były obserwowane przez okres do 12 miesięcy po porodzie. Podczas tych obserwacji nie odnotowano żadnego sygnału dotyczącego bezpieczeństwa. Karmienie piersią Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu na płodność.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować osoby stosujące produkt leczniczy, że podczas leczenia zarówno emtrycytabiną, jak i tenofowiru dizoproksylem zgłaszano przypadki zawrotów głowy.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Leczenie zakażenia HIV-1:

W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem osób dorosłych (GS-01-934, patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z emtrycytabiną i (lub) tenofowirem dizoproksylem, były nudności (12%) i biegunka (7%). W tym badaniu profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi produktami leczniczymi, gdy każdy z nich podawano z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Profilaktyka przedekspozycjna: W dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo (iPrEx, Partners PrEP), w których 2 830 dorosłych osób niezakażonych HIV-1 otrzymywało emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl raz na dobę w celu profilaktyki przed narażeniem. Mediana obserwacji pacjentów wynosiła odpowiednio 71 tygodni i 87 tygodni. Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym w grupie otrzymującej emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w badaniu iPrEx był ból głowy (1%). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy) z zastosowaniem połączenia emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów zakażonych HIV-1, zostały wymienione poniżej w Tabeli 3 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 3: Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylu oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu Częstość występowania

Emtrycytabina

Tenofowir dizoproksyl

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: neutropenia Niezbyt często: niedokrwistość2 Zaburzenia układu immunologicznego: Często: reakcje alergiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często: Często: Niezbyt często: Rzadko: Zaburzenia psychiczne:

hiperglikemia, hipertrójglicerydemia

hipofosfatemia1 hipokaliemia1 kwasica mleczanowa

Często: bezsenność, niezwykłe sny Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: ból głowy Często: zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: Często:

Niezbyt często:

zawroty głowy ból głowy

biegunka, nudności biegunka, wymioty, nudności zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona bóle brzucha, rozdęcie brzucha, aktywność lipazy w surowicy, wzdęcia wymioty, bóle brzucha, dyspepsja zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często:

zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia

Rzadko:

zwiększona aktywność aminotransferaz stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: Często:

wysypka wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)2

Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy3 Rzadko: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często:

obrzęk naczynioruchowy

zwiększona aktywność kinazy kreatynowej

Często:

zmniejszona gęstość mineralna kości

Niezbyt często: Rzadko:

rabdomioliza1, osłabienie mięśni1 rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań)1,3, miopatia1

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często:

zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki w tym zespół Fanconi’ego

Rzadko:

niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)3, moczówka prosta pochodzenia nerkowego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: Często:

ból, astenia

astenia

To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z tenofowirem dizoproksylem. Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja). To działanie niepożądane zostało odnotowane podczas nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych,

kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dorosłych ani w badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, ani w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu do tenofowiru dizoproksylu. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 563) lub tenofowir dizoproksyl w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności nerek: Ponieważ emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Pacjenci z ryzykiem zaburzenia czynności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzenia czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci jednocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.4). Kwasica mleczanowa: Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej podczas stosowania samego tenofowiru dizoproksylu lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci otrzymujący jednocześnie leki, o których wiadomo, że wywołują kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofowirem dizoproksylem, w tym zgonów. Parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości: Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną opiera się na doświadczeniu z trzech badań z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169), podczas których pacjentów w wieku od 4 miesięcy do 18 lat, zakażonych HIV, nieotrzymujących wcześniej leczenia (n = 123) i otrzymujących wcześniej leczenie (n = 46), leczono emtrycytabiną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dodatkowo do działań niepożądanych, które obserwowano u osób dorosłych, stwierdzono, że niedokrwistość (9,5%) i zaburzenia zabarwienia skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych (patrz punkt 4.8, Tabela z

podsumowaniem działań niepożądanych). Ocena działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu opiera się na dwóch badaniach randomizowanych (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 pacjentów zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do < 18 lat), którzy otrzymywali tenofowiru dizoproksyl (n = 93) albo placebo lub czynny komparator (n = 91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci i młodzieży otrzymujących leczenie tenofowiru dizoproksylem były spójne z zaobserwowanymi w badaniach klinicznych dotyczących tenofowiru dizoproksylu z udziałem osób dorosłych (patrz punkt 4.8 Tabela z podsumowaniem działań niepożądanych i 5.1). U dzieci i młodzieży zaobserwowano spadek BMD. U młodzieży zakażonej HIV-1 (w wieku od 12 do < 18 lat) wyniki Z-score BMD zaobserwowane u uczestników otrzymujących tenofowir dizoproksyl były niższe niż u osób otrzymujących placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 15 lat) wyniki Z-score BMD zaobserwowane u uczestników, którzy zmienili leczenie na tenofowiru dizoproksyl były niższe niż u osób, które nadal otrzymywały schemat zawierający stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniu GS-US-104-0352, 89 pacjentów zakażonych HIV-1 z grupy dzieci i młodzieży z medianą wieku 7 lat (zakres od 2 do 15 lat) otrzymywało tenofowir dizoproksyl przez medianę 331 tygodni. Ośmiu z 89 pacjentów (9,0%) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie tenofowirem dizoproksylem. U siedmiu pacjentów wartości szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) wynosiły od 70 do 90 ml/min/1,73 m2. Wśród tych pacjentów, u 3 stwierdzono klinicznie istotne zmniejszenie szacowanej wartości GFR w czasie leczenia, który poprawił się po odstawieniu tenofowiru dizoproksylu. Inne szczególne grupy pacjentów Osoby z zaburzeniem czynności nerek: Ponieważ tenofowir dizoproksyl może wykazywać działanie nefrotoksyczne, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitasu u osób w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci równocześnie zakażeni HIV/HBV lub HCV: Profil działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV, u których występowało równoczesne zakażenie HBV (n=13) lub HCV (n=26), w badaniu GS-01-934 był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia: U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania, należy obserwować stan pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.