Eleveon

4.1. Wskazania do stosowania

Eplerenon jest wskazany jako:

• uzupełnienie standardowego leczenia z zastosowaniem beta-adrenolityków w celu zmniejszenia ryzyka umieralności i chorobowości z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów w stanie stabilnym z zaburzeniem czynności skurczowej lewej komory z frakcją wyrzutową ≤40% (ang. left ventricular ejection fraction –LVEF) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego.
• uzupełnienie standardowego optymalnego leczenia, w celu zmniejszenia ryzyka umieralności i chorobowości z przyczyn sercowo-naczyniowych dorosłych pacjentów z (przewlekłą) niewydolnością serca [klasa II wg Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego ang. New York Heart Association (NYHA)] oraz z zaburzeniami czynności lewej komory serca (LVEF ≤30%) (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie W celu umożliwienia indywidualnego dostosowania dawki dostępne są postaci o mocy 25 mg i 50 mg. Maksymalna dawka wynosi 50 mg na dobę. Pacjenci z niewydolnością serca po przebytym zawale mięśnia sercowego: Zalecana dawka podtrzymująca eplerenonu wynosi 50 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Dawkę należy stopniowo zwiększać do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, najlepiej w ciągu 4 tygodni, kontrolując stężenie potasu w surowicy (patrz Tabela 1). Leczenie eplerenonem należy zazwyczaj rozpoczynać w ciągu 3-14 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego.

Pacjenci z (przewlekłą) niewydolnością serca (klasa II wg NYHA): Leczenie pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa II wg NYHA) powinno być rozpoczęte od dawki 25 mg raz na dobę. Dawkę należy stopniowo zwiększać do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, najlepiej w ciągu 4 tygodni, kontrolując stężenie potasu w surowicy (patrz Tabela 1 oraz punkt 4.4). U pacjentów, u których stężenie potasu w surowicy wynosi >5,0 mmol/l, nie należy rozpoczynać leczenia eplerenonem (patrz punkt 4.3). Stężenie potasu w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia eplerenonem, w ciągu pierwszego tygodnia leczenia i po miesiącu od rozpoczęcia leczenia lub zmiany dawki. Następnie stężenie potasu w surowicy należy oznaczać okresowo, w zależności od potrzeb. Po rozpoczęciu leczenia, dawkę należy ustalić na podstawie stężenia potasu w surowicy, zgodnie z danymi w Tabeli 1. Tabela 1. Dostosowanie dawki po rozpoczęciu leczenia. Stężenie potasu w surowicy(mmol/l) <5,0

Czynność

Dostosowanie dawki

Zwiększyć

5,0-5,4 5,5-5,9

Utrzymać Zmniejszyć

≥6,0

Odstawić

25 mg co drugi dzień do 25 mg raz na dobę 25 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę Bez zmiany dawki 50 mg raz na dobę do 25 mg raz na dobę 25 mg raz na dobę do 25 mg co drugi dzień 25 mg co drugi dzień do odstawienia Nie dotyczy

Po odstawieniu eplerenonu z powodu stężenia potasu w surowicy ≥6,0 mmol/l, eplerenon można ponownie zastosować w dawce 25 mg co drugi dzień, jeśli stężenie potasu zmniejszy się poniżej 5,0 mmol/l. Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży, dlatego stosowanie produktu w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku. Z powodu zaburzeń czynności nerek związanych z wiekiem, u pacjentów w podeszłym wieku występuje zwiększone ryzyko hiperkaliemii. To ryzyko może być dodatkowo zwiększone przez współistniejące choroby, które zwiększają ekspozycję organizmu na produkt leczniczy, w szczególności przez zaburzenia czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy oraz dostosowywanie dawki zgodnie z zaleceniami zamieszczonymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.4). Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) powinni rozpoczynać leczenie od dawki 25 mg co drugi dzień, a dawka powinna być dostosowana na podstawie kontroli stężenia potasu w surowicy krwi (patrz Tabela 1). Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Brak doświadczeń u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min z pozawałową niewydolnością serca. Należy zachować ostrożność podczas stosowania eplerenonu w tej grupie pacjentów. Dawki powyżej 25 mg dziennie nie były badane u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min.

Stosowanie produktu leczniczego Eleveon u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny<30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Eplerenon nie ulega dializie. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia ekspozycji organizmu na eplerenon u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, zaleca się u tych pacjentów częste i regularne kontrole stężenia potasu w surowicy, szczególnie jeśli są to pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych W przypadku jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, np. amiodaronu, diltiazemu i werapamilu, leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Dawka nie powinna być większa niż 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Eplerenon może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stężeniem potasu w surowicy >5,0 mmol/l w momencie rozpoczęcia leczenia. Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <30 ml na minutę na 1,73 m2) Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Childa -Pugha). Pacjenci stosujący jednocześnie leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub silne inhibitory CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonisty receptora angiotensynowego (ARB) z eplerenonem.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hiperkaliemia Ze względu na mechanizm działania eplerenonu, podczas jego stosowania może wystąpić hiperkaliemia. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy u wszystkich pacjentów na początku leczenia oraz po zmianie dawki. W trakcie dalszego leczenia zaleca się okresowo monitorować stężenie potasu, szczególnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia hiperkaliemii, takich jak pacjenci w podeszłym wieku z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2) oraz pacjenci z cukrzycą. Stosowanie suplementów potasu po rozpoczęciu leczenia eplerenonem nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii. Wykazano, że zmniejszenie dawki eplerenonu zmniejsza stężenie potasu w surowicy. W jednym badaniu wykazano, że dodanie hydrochlorotiazydu do leczenia eplerenonem kompensuje zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Ryzyko hiperkaliemii może wzrosnąć gdy eplerenon jest stosowany w połączeniu z inhibitorem ACE i (lub) ARB. Połączenie inhibitora ACE i ARB z eplerenonem nie powinno być stosowane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Zaburzenia czynności nerek Należy regularnie monitorować stężenie potasu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów z mikroalbuminurią w przebiegu cukrzycy. Ryzyko hiperkaliemii zwiększa się wraz ze zmniejszeniem wydolności nerek. Chociaż dane z badania EPHESUS (ang. Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) dotyczące pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią są ograniczone, jednak zaobserwowano zwiększoną częstość występowania

hiperkaliemii w tej niewielkiej grupie pacjentów. Dlatego należy zachować ostrożność w trakcie leczenia tych pacjentów. Eplerenon nie jest usuwany przez hemodializę. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaobserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy powyżej 5,5 mmol/l u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Childa Pugha). Należy monitorować stężenia elektrolitów u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie eplerenonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie było badane i dlatego jest ono przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie eplerenonu z silnymi induktorami CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Lit, cyklosporyna, takrolimus Należy unikać stosowania litu, cyklosporyny, takrolimusu podczas leczenia eplerenonem (patrz punkt 4.5). Laktoza jednowodna i sód Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce powlekanej, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne oszczędzające potas i suplementy potasu Ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii, nie należy stosować eplerenonu u pacjentów otrzymujących inne leki moczopędne oszczędzające potas i suplementy potasu (patrz punkt 4.3). Leki moczopędne oszczędzające potas mogą dodatkowo nasilać działanie leków przeciwnadciśnieniowych i innych diuretyków. Inhibitory ACE, ARB Ryzyko hiperkaliemii może wzrosnąć gdy eplerenon jest stosowany w połączeniu z inhibitorem ACE i (lub) ARB. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu i czynności nerek, szczególnie u pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, takich jak pacjenci w podeszłym wieku. Potrójne połączenie inhibitora ACE oraz ARB z eplerenonem nie powinno być stosowane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Lit Nie badano interakcji eplerenonu z litem. Niemniej jednak opisywano działanie toksyczne litu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki moczopędne i inhibitory ACE (patrz punkt 4.4). Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i litu. Jeżeli zachodzi konieczność takiego połączenia, należy monitorować stężenie litu w osoczu (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna, takrolimus Cyklosporyna i takrolimus mogą powodować zaburzenia czynność nerek i zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu z cyklosporyną lub takrolimusem. Jeżeli zachodzi konieczność takiego połączenia, należy ściśle monitorować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Ostra niewydolność nerek może wystąpić u pacjentów z grup ryzyka (osoby w podeszłym wieku, odwodnione, stosujące leki moczopędne, z zaburzeniami czynności nerek) z powodu zmniejszonej filtracji kłębuszkowej (hamowanie wazodylatacyjnych prostaglandyn przez niesteroidowe leki przeciwzapalne). Skutki te są na ogół odwracalne. Ponadto może dojść do osłabienia działania przeciwnadciśnieniowego. Należy nawodnić pacjenta i kontrolować czynność nerek na początku leczenia oraz regularnie podczas leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Trimetoprym Jednoczesne stosowanie trimetoprymu z eplerenonem zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i w podeszłym wieku. Alfa-1-adrenolityki (np. prazosyna, alfuzosyna) Podczas jednoczesnego stosowania alfa-1-adrenolityków z eplerenonem istnieje możliwość nasilenia działania hipotensyjnego i (lub) niedociśnienia ortostatycznego. Podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu i alfa-1-adrenolityków zaleca się kontrolę kliniczną pod kątem niedociśnienia ortostatycznego. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki, amifostyna, baklofen Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych i eplerenonu może potencjalnie nasilać działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi i zwiększać ryzyko wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego. Glikokortykosteroidy, tetrakozaktyd Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych i eplerenonu może potencjalnie osłabiać działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi (zatrzymanie sodu i wody). Interakcje farmakokinetyczne Badania in vitro wykazują, że eplerenon nie jest inhibitorem izoenzymów CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4. Eplerenon nie jest substratem ani inhibitorem glikoproteiny P. Digoksyna Ekspozycja organizmu na digoksynę (AUC) zwiększa się o 16% (90% przedział ufności: 4% - 30%) podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania digoksyny w dawkach zbliżonych do górnej granicy przedziału terapeutycznego. Warfaryna Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z warfaryną. Należy zachować ostrożność podczas stosowania warfaryny w dawkach zbliżonych do górnej granicy przedziału terapeutycznego. Substraty CYP3A4 Wyniki badań farmakokinetycznych z testowymi substratami dla CYP3A4, tj. midazolamem i cyzaprydem nie wykazały istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania z eplerenonem. Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4: Istotne interakcje farmakokinetyczne mogą wystąpić, jeśli eplerenon jest stosowany jednocześnie z produktami leczniczymi hamującymi enzym CYP3A4. Silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol w dawce 200 mg dwa razy na dobę) powodował zwiększenie AUC eplerenonu o 441% (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie eplerenonu i silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak: ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, nelfinawir, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
• Słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie eplerenonu i erytromycyny, sakwinawiru, amiodaronu, diltiazemu, werapamilu lub flukonazolu prowadziło

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania eplerenonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność przepisując eplerenon kobietom w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eplerenon po podaniu doustnym przenika do mleka ludzkiego. Niemniej jednak dane z badań przedklinicznych wskazują, że eplerenon i (lub) jego metabolity są obecne w mleku szczurzym i że młode szczury przyjmujące te substancje z mlekiem rozwijały się prawidłowo. Ze względu na nieznaną możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, należy zdecydować o zaprzestaniu karmienia piersią lub odstawieniu eplerenonu biorąc pod uwagę znaczenie stosowania leku dla matki. Płodność Nie ma dostępnych danych dotyczących płodności z badań z udziałem ludzi.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak badań dotyczących wpływu eplerenonu na zdolność prowadzenie pojazdów lub obsługiwania maszyn. Eplerenon nie powoduje senności ani nie zaburza czynności poznawczych, jednak pacjenci prowadzący pojazdy lub obsługujący maszyny powinni wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia.

4.8. Działania niepożądane

W dwóch badaniach: EPHESUS (Eplerenone Post–Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) . oraz w badaniu EMPHASIS HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych zgłoszonych podczas leczenia eplerenonem była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo. Działania niepożądane przedstawione poniżej są to te zdarzenia, w przypadku których podejrzewa się związek z leczeniem, gdyż występowały częściej niż w grupie otrzymującej placebo lub są ciężkie i występowały istotnie częściej niż w grupie otrzymującej placebo, bądź były obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały pogrupowane według klasyfikacji układów i narządów, których dotyczyły oraz bezwzględnej częstości. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000

do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządowa Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Częstość

Działania niepożądane

Niezbyt często

Odmiedniczkowe zapalenie nerek, infekcja, zapalenie gardła

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często

Eozynofilia

Niezbyt często

Niedoczynność tarczycy

Często

Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego

Często Często

Hiperkaliemia (patrz punkty 4.3 i 4.4), hipercholesterolemia Hiponatremia, odwodnienie, hipertrójglicerydemia Bezsenność Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, omdlenie, ból głowy Niedoczulica Lewokomorowa niewydolność serca, migotanie przedsionków Tachykardia Niedociśnienie tętnicze Zakrzepica tętnic kończyn dolnych, niedociśnienie ortostatyczne Kaszel

Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne

Niezbyt często

Niezbyt często Często Niezbyt często Często Niezbyt często Często Często

Biegunka, nudności, zaparcia, wymioty Wzdęcia Wysypka, świąd, Nadmierne pocenie się, obrzęk naczynioruchowy Skurcze mięśni, ból pleców Ból mięśniowo-szkieletowy Zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.5) Zapalenie pęcherzyka żółciowego Ginekomastia

Niezbyt często Często Niezbyt często Często Niezbyt często Często Niezbyt często Niezbyt często Często Niezbyt często Często

Osłabienie Złe samopoczucie Zwiększone stężenie mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zmniejszenie ilości receptora czynnika wzrostu naskórka, zwiększenie stężenia glukozy

Niezbyt często

W badaniu EPHESUS odnotowano większą liczbę przypadków udaru mózgu wśród pacjentów w bardzo podeszłym wieku (>75 lat). Nie zaobserwowano jednak istotnej statystycznie różnicy

pomiędzy częstością występowania udaru w grupie otrzymującej eplerenon (30 przypadków) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (22).W badaniu EMPHASIS-HF, liczba przypadków udaru mózgu u osób w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat) wynosiła 9 w grupie otrzymującej eplerenon i 8 grupie otrzymującej placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02 - 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9. Przedawkowanie

Nie opisano przypadków zdarzeń niepożądanych związanych z przedawkowaniem eplerenonu u ludzi. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania u człowieka byłoby niedociśnienie tętnicze i (lub) hiperkaliemia. Eplerenon nie może być usunięty przez hemodializę. Wykazano, że eplerenon jest silnie wiązany przez węgiel aktywowany. W przypadku wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego, należy rozpocząć leczenie podtrzymujące. Jeśli wystąpi hiperkaliemia, należy rozpocząć standardowe leczenie.