Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu osób dorosłych, w wieku 18 lat i starszych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1), u których doszło do zmniejszenia wiremii do poziomu RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz punkty 4.4 i 5.1). Wykazanie korzyści z zastosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48. tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych wcześniej intensywnie. Brak danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas to jedna tabletka zażywana doustnie raz na dobę. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas na czczo, ponieważ pokarm może powodować zwiększone narażenie na efawirenz, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu, ze względu na działania niepożądane dotyczące układu nerwowego, zaleca się przyjmowanie dawki przed snem (patrz punkt 4.8). Przewiduje się, że narażenie na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsze po podaniu produktu zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl na czczo niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika, tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonego narażenia farmakokinetycznego na lek. U pacjentów ze zmniejszeniem wiremii można się spodziewać, że znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1). Gdy wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Jeśli przerywa się leczenie produktem zawierającym efawirenz,emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, należy uwzględnić długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na występujące wśród pacjentów zróżnicowanie tych parametrów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, również biorąc pod uwagę powód przerwania podawania. Modyfikacja dawki produktu leczniczego: jeśli u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej jednocześnie stosuje się produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i ryfampicynę, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (dawka całkowita 800 mg) (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność, podając produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCl < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja przerwy między podaniem dawki emtrycytabiny a podaniem dawki tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów z lekką chorobą wątroby (grupa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można leczyć zwykle zalecaną dawką produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjentów należy uważnie obserwować ze względu na objawy niepożądane, szczególnie zależne od efawirenzu objawy dotyczące układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli przerwie się podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas pacjentom zakażonym równocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy połykać w całości popijając wodą, raz na dobę.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (na przykład ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu objawów niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużającego się działania uspokajającego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na oczekiwane znaczne zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. Działanie to wynika z indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz i może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Ponieważ produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest skojarzeniem ustalonych dawek, dlatego nie jest możliwa modyfikacja dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia się stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Podawanie pacjentom z:

-

stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramach lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. stwierdzoną w wywiadzie objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory. ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemia lub hipomagnezemia.

Jednoczesne podawanie z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc (działanie proarytmiczne). Do takich leków należą: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne, leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne, metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produktu złożonego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub dizoproksyl tenofowir. Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki leku, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy stosować jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru ani z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i sofosbuwiru oraz welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru nie jest zalecane, ponieważ po jednoczesnym podawaniu z efawirenzem może nastąpić zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu, co prowadzi do ograniczenia działania leczniczego sofosbuwiru i welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5). Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z przeciwretrowirusowego inhibitora proteazy Obecnie dostępne dane wskazują na następującą tendencję, że u pacjentów poddawanych leczeniu przeciwretrowirusowemu inhibitorami proteazy zmiana na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie (patrz punkt

5.1). U pacjentów tych należy uważnie kontrolować, czy nie zwiększa się miano wirusa oraz obserwować ich pod względem objawów niepożądanych, ponieważ profil bezpieczeństwa efawirenzu różni się od profilu inhibitorów proteazy. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas lub inne leki przeciwretrowirusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobami związanymi z HIV. Przenoszenie HIV Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Wpływ pokarmu Podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z pokarmem może zwiększać narażenie na efawirenz (patrz punkt 5.2) i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas na czczo, najlepiej przed snem. Choroby wątroby Nie ustalono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na znaczny udział układu CYP w metabolizmie efawirenzu, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas pacjentom z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów tych należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów niepożądanych efawirenzu, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne w celu określenia nasilenia choroby wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. Combination Antiretroviral Therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości przewyższających 5-krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy rozważyć stosunek korzyści z kontynuowania leczenia produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych. Zdarzenia czynności wątroby Po wprowadzeniu produktu zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl do obrotu odnotowano kilka przypadków niewydolności wątroby, występującej u pacjentów, u których nie notowano uprzednio ani zaburzeń czynności wątroby, ani możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). U każdego pacjenta należy uwzględnić kontrolowanie enzymów wątrobowych, niezależnie od odnotowanych wcześniej zaburzeń czynności wątroby ani innych

4.8. Działania niepożądane

zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Ponieważ produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest produktem złożonym i przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami poszczególnych składników nie mogą być zmienione, leczenie produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy przerwać, jeśli u pacjenta potwierdzono, że klirens kreatyniny < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jeżeli wskazane jest

przerwanie leczenia jednym ze składników produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas lub gdy konieczna jest modyfikacja dawkowania, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni i u pacjentów zakażonych HIV lub HBV zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. Bone Mineral Density, BMD). Te zmniejszenia BMD zasadniczo ulegały poprawie po zakończeniu leczenia. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, biorąc pod uwagę nieprawidłowości kostne związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu i ograniczonych długoterminowych danych dotyczących wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości i ryzyko złamań, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie. W przypadku podejrzewania lub wykrycia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Reakcje skórne Podczas stosowania produktów zawierających poszczególne składniki efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl opisywano występowanie lekkiej lub średnio nasilonej wysypki. Wysypka związana z podawaniem efawirenzu zwykle ustępowała podczas kontynuacji leczenia. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki połączonej z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń (patrz punkt 4.8). Częstość występowania rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitasnależy odstawić, jeśli pojawi się u pacjenta ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Zgromadzone doświadczenia związane ze stosowaniem efawirenzu u pacjentów, którzy zaprzestali leczenia innymi lekami przeciwretrowirusowymi, należącymi do grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, są ograniczone. Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie jest zalecany do stosowania u pacjentów, u których wystąpiły zagrażające życiu odczyny skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona) podczas leczenia nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia mitochondrialne po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.

Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1 Należy unikać podawania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas pacjentom zakażonym HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz punkty 4.1 i 5.1). Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego też należy zachować ostrożność w czasie stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na każdą tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. 4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas zawiera efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir, więc każde interakcje zidentyfikowane dla tych substancji mogą dotyczyć produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu złożonego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z innymi lekami zawierającymi składniki: emtrycytabinę lub dizoproksyl tenofowir. Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki leku, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna, ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną. Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru ani z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru. W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, ich stężenia w osoczu krwi mogą być zmniejszone. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9; jednak w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie, a wynik netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie efawirenzu i metamizolu, który indukuje enzymy metabolizujące, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania efawirenzu z metamizolem; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku. Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np. sokiem grejpfrutowym), hamującymi aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciągi z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.4). Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wskazują, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi, zachodzących za pośrednictwem CYP, jest mała. Interakcja z testem kanabinolowym Efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinolowymi. W związku z badaniami przesiewowymi u osób niezakażonych i pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących efawirenz zgłaszano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kanabinol w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie potwierdzającego testu bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa. Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie można stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprewir Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu Atripla z elbaswirem/grazoprewirem, ponieważ

może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.3 i Tabela 1). Worykonazol Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitasjest produktem złożonym, nie ma możliwości zmiany dawkowania samego efawirenzu; dlatego worykonazolu i produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy stosować jednocześnie (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas oraz ziela dziurawca lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca. Stężenie efawirenzu w osoczu może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania ziela dziurawca, z powodu indukcji przez ziele dziurawca enzymów metabolizujących lek i (lub) białek transportujących. Jeśli pacjent już przyjmuje ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez przynajmniej 2. tygodnie po zakończeniu jego stosowania (patrz punkt 4.3). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jednocześnie z lekami, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc lub mogą prowadzić do wystąpienia arytmii typu torsade de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3). Niezalecane jednoczesne stosowanie Atazanawir i rytonawir Brak wystarczających danych w celu ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu z efawirenzem/emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowirem. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania atanazawiru ani rytonawiru z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz tabela 1). Dydanozyna Nie jest zalecane jednoczesne podawanie dydanozyny z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz punkt 4.4 i tabela 1). Sofosbuwir i welpataswir oraz sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru i welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz punkt 4.4 i tabela 1). Produkty lecznicze eliminowane przez nerki Ponieważ eliminacja emtrycytabiny i tenonofowiru z organizmu zachodzi głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z produktami leczniczymi powodującymi ograniczenie czynności nerek lub konkurującymi z nimi w procesie aktywnego wydzielania w kanalikach nerkowych (np. cydofowir) może spowodować podwyższenie w surowicy stężeń emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) jednocześnie stosowanych leków. Należy unikać stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po

ich odstawieniu. Przykłady niektórych z nich, to między innymi: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir czy interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu z efawirenzem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawki prazykwantelu. Inne interakcje W tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje między produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir lub jego poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 x d”, raz na dobę jako „1 x d” i co 8 godzin jako „co 8 godz.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności. Tabela 1: Interakcje pomiędzy produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir lub jego poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego

Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm)

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)

LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV Inhibitory proteazy Atazanawir, rytonawir, Atazanawir: dizoproksyl tenofowir AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3) (300 mg 1 x d., 100 mg 1 x d., Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5) 245 mg 1 x d.) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10) Jednoczesne podawanie atazanawiru i rytonawiru z tenofowirem powodowało zwiększenie narażenia na tenofowir. Większe stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia nerek.

Jednoczesne stosowanie atazanawiru i rytonawiru oraz produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie jest zalecane.

Atazanawir, rytonawir, Atazanawir (pm - po południu): efawirenz (400 mg 1 x d., AUC: ↔* (↓ 9% do ↑ 10%) 100 mg 1 x d., 600 mg 1 x d., Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) przyjmowane podczas posiłku) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51 Atazanawir, rytonawir, Atazanawir (pm – po południu): efawirenz (400 mg 1 x d., AUC: ↔*/** (↓ 10% do ↑ 26%) 200 mg 1 x d., 600 mg 1 x d., Cmax: ↔*/** (↓ 5% do ↑ 26%) przyjmowane podczas posiłku) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do ↑ 49) (indukcja CYP3A4).

W porównaniu z atazanawirem 300 mg podawanym z rytonawirem 100 mg 1 x d. wieczorem bez efawirenzu. Zmniejszenie wartości Cmin atazanawiru może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność atazanawiru. ** W oparciu o dotychczasowe dane porównawcze. Jednoczesne podawanie efawirenzu z atazanawirem i rytonawirem nie jest zalecane. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. *

Atazanawir, rytonawir, emtrycytabina

Darunawir, rytonawir, Darunawir: efawirenz (300 mg 2 x d.*, AUC: ↓ 13% 100 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.) Cmin: ↓ 31% Cmax: ↓ 15% (indukcja CYP3A4) *dawki mniejsze niż zalecane;

podobnych obserwacji oczekuje się po podaniu z zalecanymi dawkami.

Efawirenz: AUC: ↑ 21% Cmin: ↑ 17% Cmax: ↑ 15% (hamowanie CYP3A4)

Darunawir, rytonawir, Darunawir: dizoproksyl tenofowir AUC: ↔ (300 mg 2 x d.*, 100 mg 2 x d., Cmin: ↔ 245 mg 1 x d.) Tenofowir: *dawki mniejsze niż zalecane AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Darunawir, rytonawir, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Z powodu różnic w szlakach wydalania, interakcje nie są przewidywane.

Fosamprenawir, rytonawir, Brak klinicznie istotnych interakcji efawirenz (700 mg 2 x d., farmakokinetycznych. 100 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.) Fosamprenawir, rytonawir, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Fosamprenawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem 800 mg i 100 mg raz na dobę może prowadzić do mniejszego niż optymalne Cmin darunawiru. Jeśli stosuje się produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem, należy stosować darunawir i rytonawir w schemacie leczenia 600 mg i 100 mg dwa razy na dobę. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru i rytonawiru w skojarzeniu z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. Patrz poniżej - rytonawir. Zalecane jest kontrolowanie czynności nerek, szczególnie u pacjentów z chorobami ogólnoustrojowymi, chorobami nerek lub przyjmujących środki toksyczne dla nerek. Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i fosamprenawir z rytonawirem można stosować w skojarzeniu bez modyfikacji dawek. Patrz rytonawir poniżej.

Indynawir, efawirenz (800 mg co 8 godz., 200 mg 1 x d.)

Indynawir, emtrycytabina (800 mg co 8 godz., 200 mg 1 x d.)

Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Indynawir: AUC: ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47) Cmin: ↓ 40%

Brak wystarczających danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania indynawiru podczas podawania z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia Podobne zmniejszenie narażenia na indynawir klinicznego zmniejszonego obserwowano podczas podawania indynawiru stężenia indynawiru, to 1000 mg co 8 godz. skojarzonego z obserwowaną interakcję efawirenzem 600 mg 1 x d (indukcja CYP3A4). farmakokinetyczną należy brać Jednoczesne stosowanie efawirenzu z małą pod uwagę podczas wyboru dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu z schematu leczenia zawierającego inhibitorem proteazy, patrz punkt dotyczący zarówno efawirenz, składnik rytonawiru, poniżej. produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir Indynawir: disoproxil Aurovitas, jak i AUC: ↔ indynawir. C :↔ max

Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Indynawir, dizoproksyl Indynawir: tenofowir (800 mg co 8 godz., AUC: ↔ 245 mg 1 x d.) Cmax: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Lopinawir, rytonawir, Lopinawir, rytonawir: dizoproksyl tenofowir AUC: ↔ (400 mg 2 x d., 100 mg 2 x d., Cmax: ↔ 245 mg 1 x d.) Cmin: ↔

Brak wystarczających danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania lopinawiru i rytonawiru podczas podawania z produktem leczniczym Efavirenz + Tenofowir: Emtricitabine + Tenofovir AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38) disoproxil Aurovitas. Jednoczesne Cmax: ↔ stosowanie lopinawiru i Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66) rytonawiru i produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Większe stężenia tenofowiru mogą nasilać Tenofovir disoproxil Aurovitas nie działania niepożądane związane z tenofowirem, jest zalecane. w tym zaburzenia nerek.

Lopinawir, rytonawir w miękkich kapsułkach lub roztworze do podawania doustnego, efawirenz

Znaczące zmniejszenie ekspozycji na lopinawir powodujące konieczność zmiany dawkowania lopinawiru i rytonawiru. Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z dwoma lekami z grupy NRTI - lopinawirem i rytonawirem (kapsułki miękkie) w dawkach 533 mg i 133 mg dwa razy na dobę, uzyskiwano podobne stężenie lopinawiru w osoczu jak po podaniu lopinawiru i rytonawiru (kapsułki miękkie) w dawkach 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę bez efawirenzu (dane archiwalne).

Lopinawir, rytonawir w tabletkach, efawirenz (400 mg, 100 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.)

Stężenie lopinawiru: ↓ 30-40%

(500 mg, 125 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.)

Stężenia lopinawiru: podobne jak podczas podawania lopinawiru z rytonawirem 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę bez efawirenzu. Konieczna jest modyfikacja dawki podczas podawania lopinawiru z rytonawirem i efawirenzem. Jednoczesne stosowanie efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu z inhibitorem proteazy, patrz poniżej punkt dotyczący rytonawiru. Lopinawir, rytonawir, Nie przeprowadzono badań dotyczących emtrycytabina interakcji. Rytonawir, efawirenz Rytonawir: (500 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.) Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33) Wieczór AUC: ↔ Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38) Wieczór Cmax: ↔ Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86) Wieczór Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50)

Rytonawir, emtrycytabina

Jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 600 mg i produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie jest zalecane. Podczas stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir Efawirenz: disoproxil Aurovitas z AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34) rytonawirem w małej dawce Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26) należy uwzględnić możliwość Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) częstszego występowania zdarzeń (hamowanie oksydacyjnych szlaków niepożądanych związanych metabolicznych, w których pośredniczy CYP) ze stosowaniem efawirenzu z Jeśli efawirenz był podawany jednocześnie powodu możliwości wystąpienia z rytonawirem w dawce wynoszącej 500 mg lub interakcji farmakodynamicznych 600 mg dwa razy na dobę, takie skojarzenie nie było dobrze tolerowane (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje i podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych). Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące tolerancji efawirenzu podawanego w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce (100 mg, raz lub dwa razy na dobę). Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Rytonawir, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Sakwinawir, rytonawir, efawirenz

Nie przeprowadzono badań dotyczących Brak wystarczających danych, aby interakcji. Jednoczesne stosowanie efawirenzu z ustalić zalecenia dotyczące małą dawką rytonawiru podawanego w dawkowania sakwinawiru i skojarzeniu z inhibitorem proteazy, patrz rytonawiru podczas podawania z powyżej punkt dotyczący rytonawiru. produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji Tenofovir disoproxil Aurovitas. farmakokinetycznych po podaniu dizoproksylu Jednoczesne stosowanie tenofowiru w skojarzeniu z rytonawirem sakwinawiru i rytonawiru oraz wzmocnionym sekwinawirem. produktu leczniczego Efavirenz + Nie przeprowadzono badań dotyczących Emtricitabine + Tenofovir interakcji. disoproxil Aurovitas nie jest zalecane. Stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas w skojarzeniu z sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteaz nie jest zalecane.

Sakwinawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowir Sakwinawir, rytonawir, emtrycytabina

Antagoniści CCR5

Marawirok, efawirenz Marawirok: (100 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.) AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 do ↓ 51) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62)

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego marawiroku.

Nie mierzono stężeń efawirenzu, nie przewiduje się żadnego działania. Marawirok, dizoproksyl tenofowir (300 mg 2 x d., 245 mg 1 x d.)

Marawirok: AUC12h: ↔ Cmax: ↔ Nie mierzono stężeń tenofowiru, nie przewiduje się żadnego działania.

Marawirok, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Inhibitory transferu łańcuchów integraz Raltegrawir, efawirenz (400 mg jednorazowo, -)

Raltegrawir, dizoproksyl tenofowir (400 mg 2 x d., -)

Raltegrawir: AUC: ↓ 36% C12h: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (Indukcja UGT1A1) Raltegrawir: AUC: ↑ 49% C12h: ↑ 3% Cmax: ↑ 64% (mechanizm interakcji nieznany)

Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i raltegrawir można stosować w skojarzeniu bez konieczności modyfikacji dawki.

Tenofowir: AUC: ↓ 10% C12h: ↓ 13% Cmax: ↓ 23% Raltegrawir, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) NRTI, efawirenz

Nie przeprowadzono szczegółowych badań Z powodu podobieństw pomiędzy dotyczących interakcji z zastosowaniem lamiwudyną i emtrycytabiną, efawirenzu i nukleozydowych inhibitorów składnikiem produktu leczniczego odwrotnej transkryptazy (NRTI) innych niż Efavirenz + Emtricitabine + lamiwudyna, zydowudyna i dizoproksyl Tenofovir disoproxil Aurovitas, tenofoworu. Nie wykryto i nie oczekuje się tego produktu leczniczego nie wystąpienia interakcji istotnych klinicznie, należy podawać z lamiwudyną ponieważ szlaki metaboliczne nukleozydowych (patrz punkt 4.4). inhibitorów odwrotnej transkryptazy i efawirenzu są różne i jest mało prawdopodobne, aby związki te konkurowały o te same enzymy metaboliczne czy drogi eliminacji.

NNRTI, efawirenz

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Stosowanie dwóch leków z grupy NNRTI nie wykazało korzystnego wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane.

Dydanozyna, dizoproksyl tenofowir

Jednoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z dydanozyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Dydanozyna, efawirenz

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Dydanozyna, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Zwiększona ogólnoustrojowa ekspozycja na dydanozynę może zwiększać ryzyko objawów niepożądanych mających związek z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, przypuszczalnie w następstwie wystąpienia interakcji wewnatrzkomórkowych, powodujących zwiększenie stężenia fosforylowanej (tj. aktywnej) dydanozyny. Podczas leczenia skojarzonego dydanozyną w mniejszej dawce wynoszącej 250 mg i tenofowirem dizoproksylem zgłaszano wysoki wskaźnik niepowodzeń wirusologicznych w ramach kilku badanych skojarzeń do leczenia zakażenia HIV-1.

Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Elbaswir, grazoprewir + efawirenz

Elbaswir: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 45% (Indukcja CYP3A4 lub P-gp - wpływ na elbaswir) Grazoprewir: AUC: ↓ 83% Cmax: ↓ 87% (Indukcja CYP3A4 lub P-gp - wpływ na grazoprewir)

Glekaprewir, pibrentaswir, efawirenz

Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Oczekiwane: Glekaprewir: ↓ Pibrentaswir: ↓

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu Atripla z elbaswirem/grazoprewirem, ponieważ może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir. Utrata taka wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru/grazoprewiru w osoczu spowodowanego przez indukcję CYP3A4 lub P-gp. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego elbaswiru/grazoprewiru. Jednoczesne stosowanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem, który jest składnikiem produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, może znacznie zmniejszyć stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, co prowadzi do zmniejszenia działania leczniczego. Jednoczesne stosowanie glekaprewiru/pibrentaswiru z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie jest zalecane. Dodatkowe informacje, patrz druki informacyjne produktu leczniczego zawierającego glekaprewir/pibrentaswir.

Ledipaswir, sofosbuwir Ledipaswir: (90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + AUC: ↓ 34% (↓ 41 do ↓ 25) efawirenz, emtrycytabina, Cmax: ↓ 34% (↓ 41 do ↑ 25) dizoproksyl tenofowir Cmin: ↓ 34% (↓ 43 do ↑ 24) (600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS 33100711: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 do ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 do ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 do ↑ 197) Sofosbuwir, welpataswir Sofosbuwir: (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d) AUC: ↔ + efawirenz, emtrycytabina, Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do ↑ 67) dizoproksyl tenofowir (600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d., GS-3310071: 245 mg 1 x d.) AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Welpataswir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 do ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do ↓ 48) Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i sofosbuwiru oraz welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru /woksylaprewiru może powodować obniżenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z sofobuwirem i welpataswirem lub sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 do ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do ↑ 143)

Sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir (400 mg, 100 mg, 100 mg 1 x d) + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (600 mg, 200 mg, 245 mg 1 x d)

Zbadano tylko interakcję z sofosbuwirem/welpataswirem. Oczekiwane: Woksylaprewir:↓

Sofosbuwir (400 mg 1 x d.) + Sofosbuwir: efawirenz, emtrycytabina, AUC: ↔ dizoproksyl tenofowir Cmax: ↓ 19% (↓ 40 do ↑ 10) (600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) GS 33100711: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 do ↑ 16)

Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i sofosbuwir można stosować jednocześnie bez modyfikacji dawki.

Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Antybiotyki

Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 do ↑ 45) Cmin: ↔

Klarytromycyna, efawirenz Klarytromycyna: (500 mg 2 x d., 400 mg 1 x d.) AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35) 14-hydroksymetabolit klarytromycyny: AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53) Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69) Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19) (indukcja CYP3A4) U 46% niezakażonych ochotników przyjmujących efawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka.

Nie jest znane znaczenie kliniczne zmian stężeń klarytromycyny w osoczu. Można rozważyć zastosowanie leków alternatywnych względem klarytromycyny (np. azytromycyny). Nie przeprowadzono badań dotyczących innych antybiotyków makrolidowych, takich jak erytromycyna, w skojarzeniu z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas.

Klarytromycyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Klarytromycyna, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Leki przeciwprątkowe

Ryfabutyna, efawirenz Ryfabutyna: (300 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.) AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56) Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1) (indukcja CYP3A4) Ryfabutyna, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Ryfabutyna, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Ryfampicyna, efawirenz Efawirenz: (600 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.) AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28) Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6) Ryfampicyna, dizoproksyl Ryfampicyna: tenofowir AUC: ↔ (600 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Cmax: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Ryfampicyna, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Jeśli jednocześnie stosuje się produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, należy zwiększyć dobową dawkę ryfabutyny o 50%. Jeżeli ryfabutyna podawana jest 2 lub 3 razy w tygodniu jednocześnie z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, należy rozważyć podwojenie jej dawki. Działanie kliniczne tak zmodyfikowanej dawki nie zostało wnikliwie ocenione. Modyfikując dawki należy uwzględnić indywidualną tolerancję i odpowiedź wirusologiczną na lek (patrz punkt 5.2). Podając pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas w skojarzeniu z ryfampicyną, dodatkowe 200 mg/dobę (łącznie 800 mg) efawirenzu może spowodować podobne narażenie na lek, jak dobowa dawka 600 mg efawirenzu, przyjmowana bez ryfampicyny. Działanie kliniczne tak zmodyfikowanej dawki nie zostało wnikliwie ocenione. Modyfikując dawki należy uwzględnić indywidualną tolerancję i odpowiedź wirusologiczną na lek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się modyfikacji dawki ryfampicyny podczas jednoczesnego podawania z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas.

Leki przeciwgrzybicze

Itrakonazol, efawirenz Itrakonazol: (200 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.) AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51) Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4) Hydroksyitrakonazol: AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)

Itrakonazol, emtrycytabina

Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Itrakonazol, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Pozakonazol, efawirenz (-/400 mg 1 x d.)

Pozakonazol: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 45% (indukcja UDP-G)

Pozakonazol, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Pozakonazol, dizoproksyl tenofowir

Ponieważ nie można zalecić ściśle określonej dawki, podczas stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jednocześnie z itrakonazolem należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwgrzybiczego.

Należy unikać podawania pozakonazolu w skojarzeniu z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, chyba, że korzyść dla pacjenta przeważa nad ryzykiem.

Worykonazol, efawirenz Worykonazol: (200 mg 2 x d., 400 mg 1 x d.) AUC: ↓ 77% Cmax: ↓ 61%

Produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest produktem złożonym Efawirenz: zawierającym stałe dawki AUC: ↑ 44% składników, z tego względu Cmax: ↑ 38% zmiana dawki efawirenzu nie jest (kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych możliwa. Dlatego nie można szlaków metabolicznych) jednocześnie stosować worykonazolu i produktu Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie leczniczego Efavirenz + efawirenzu i worykonazolu w standardowych Emtricitabine + Tenofovir dawkach (patrz punkt 4.3). disoproxil Aurovitas.

Worykonazol, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Worykonazol, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Leki przeciwmalaryczne

Artemeter, lumefantryna, Artemeter: efawirenz (tabletka 20/120 mg, AUC: ↓ 51% 6 dawek po 4 tabletki każda, Cmax: ↓ 21% przez 3 doby; 600 mg 1 x d.) Dihydroartemizynina (aktywny metabolit): AUC: ↓ 46% Cmax: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21% Cmax: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17% Cmax: ↔ (indukcja CYP3A4) Artemeter, lumefantryna, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Artemeter, lumefantryna, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Atowakwon i chlorowodorek Atowakwon: proguanilu, efawirenz (250 mg AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84) i 100 mg jednorazowo, Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61) 600 mg 1 x d.) Proguanil: AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65) Cmax: ↔ Atowakwon i chlorowodorek proguanilu, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Atowakwon i chlorowodorek proguanilu, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i tabletek zawierających artemeter i lumefantrynę, ponieważ zmniejszone stężenie artemeteru, dihydroartemizyniny lub lumefantryny może powodować zmniejszoną skuteczność przeciwmalaryczną.

Należy unikać podawania atowakwonu i proguanilu w skojarzeniu z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas.

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Karbamazepina, efawirenz Karbamazepina: (400 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.) AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24) Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)

Podczas stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas a jednocześnie z karbamazepiną nie Efawirenz: można zalecić ściśle określonej AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40) dawki. Należy rozważyć Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26) zastosowanie alternatywnego leku Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) przeciwdrgawkowego oraz (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja okresowo kontrolować stężenie CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja karbamazepiny w osoczu. CYP3A4 i CYP2B6) Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większych dawek efawirenzu lub karbamazepiny.

Karbamazepina, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Karbamazepina, dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących tenofowir interakcji.

Fenytoina, fenobarbital i inne leki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z efawirenzem, emtrycytabiną lub dizoproksylem tenofowirem. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP z efawirenzem.

Jeśli jednocześnie stosuje się produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z lekami przeciwdrgawkowymi, będącymi substratami izoenzymów CYP, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych.

Kwas walproinowy, efawirenz Brak klinicznie istotnego działania na Można podawać produkt leczniczy (250 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.) farmakokinetykę efawirenzu. Ograniczone dane Efavirenz + Emtricitabine + świadczą, że brak też znaczącego klinicznie Tenofovir disoproxil Aurovitas w działania na farmakokinetykę kwasu skojarzeniu z kwasem walproinowego. walproinowym bez modyfikacji dawek. Należy obserwować czy u Kwas walproinowy, Nie przeprowadzono badań dotyczących pacjenta nie występują napady emtrycytabina interakcji. drgawek. Kwas walproinowy, Nie przeprowadzono badań dotyczących dizoproksyl tenofowir interakcji. Wigabatryna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących Produkt leczniczy Efavirenz + Gabapentyna, efawirenz interakcji. Nie oczekuje się wystąpienia Emtricitabine + Tenofovir interakcji istotnych klinicznie, ponieważ disoproxil Aurovitas i wigabatryna wigabatryna i gabapentyna wydalane są lub gabapentyna mogą być wyłącznie w postaci niezmienionej z moczem i stosowane jednocześnie bez jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te modyfikacji dawki. same enzymy metaboliczne i szlaki eliminacji co efawirenz. Wigabatryna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących Gabapentyna, emtrycytabina interakcji. Wigabatryna, dizoproksyl tenofowir Gabapentyna, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE Warfaryna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących Acenokumarol, efawirenz interakcji. Efawirenz może zwiększać lub zmniejszać stężenie warfaryny lub acenokumarolu w osoczu oraz ich działanie.

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) Sertralina, efawirenz Sertralina: (50 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.) AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50) Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40) Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)

Sertralina, emtrycytabina

Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16) Cmin: ↔ (indukcja CYP3A4) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Może być konieczna modyfikacja dawki warfaryny lub acenokumarolu w czasie jednoczesnego podawania z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas.

Podczas jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, dawkę sertraliny należy zwiększać na podstawie odpowiedzi klinicznej.

Sertralina, dizoproksyl tenofowir Paroksetyna, efawirenz (20 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.)

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Paroksetyna: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Paroksetyna, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Paroksetyna, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Fluoksetyna, efawirenz

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ profil metaboliczny fluoksetyny jest zbliżony do profilu paroksetyny, tj. silnie hamuje CYP2D6, należy spodziewać się podobnego braku interakcji dla fluoksetyny.

Fluoksetyna, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Fluoksetyna, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i paroksetynę można stosować jednocześnie bez modyfikacji dawki.

Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i fluoksetyna mogą być stosowane jednocześnie bez modyfikacji dawki.

Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy Bupropion, efawirenz [150 mg Bupropion: jednorazowo (o przedłużonym AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62) uwalnianiu), 600 mg 1 x d.] Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47)

Bupropion, emtrycytabina Bupropion, dizoproksyl tenofowir

Hydroksybupropion: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80) (indukcja CYP2B6) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Dawkę bupropionu należy zwiększać na podstawie odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki bupropionu. Modyfikacja dawki efawirenzu nie jest konieczna.

LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE Antagoniści kanału wapniowego

Diltiazem, efawirenz Diltiazem: (240 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.) AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79) Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68) Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75) Dezacetylodiltiazem: AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84) Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75)

Dawkę diltiazemu podawanego jednocześnie z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy dostosowywać na podstawie odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego diltiazemu).

N-monodemetylodiltiazem AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52) Efawirenz: AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) (indukcja CYP3A4)

Diltiazem, emtrycytabina

Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostało uznane za istotne klinicznie. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Diltiazem, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Werapamil, Felodypina, Nifedypina i Nikardypina

Nie przeprowadzono badań dotyczących Dawki antagonistów kanału interakcji z efawirenzem, emtrycytabiną lub wapniowego, stosowanych dizoproksylem tenofowirem. Jeśli jednocześnie jednocześnie z produktem stosuje się efawirenz z antagonistą kanału leczniczym Efavirenz + wapniowego, będącego substratem enzymu Emtricitabine + Tenofovir CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie w osoczu disoproxil Aurovitas, należy stężenia antagonisty kanału wapniowego. dostosowywać na podstawie odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danego antagonisty kanału wapniowego).

PRODUKTY LECZNICZE OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW Inhibitory reduktazy HMG-CoA

Atorwastatyna, efawirenz (10 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.)

Atorwastatyna: AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26) 2-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23) 4-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51)

Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki atorwastatyny podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego atorwastatyny).

Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMGCoA AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26) Atorwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Atorwastatyna, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Prawastatyna, efawirenz (40 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.)

Prawastatyna: AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)

Prawastatyna, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Prawastatyna, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Symwastatyna, efawirenz (40 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.)

Symwastatyna: AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)

Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki prawastatyny podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego prawastatyny).

Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki symwastatyny podczas Symwastatyna w postaci kwasu: jednoczesnego stosowania AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68) produktu leczniczego Efavirenz + Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58) Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (należy Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG- zapoznać się z Charakterystyką CoA: Produktu Leczniczego AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68) symwastatyny). Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78) (indukcja CYP3A4) Jednoczesne stosowanie efawirenzu z atorwastatyną, prawastatyną lub symwastatyną nie wpływa na wartości AUC lub Cmax.

Symwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Symwastatyna, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Rosuwastatyna, efawirenz

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Rosuwastatyna jest w dużej mierze wydalana nieprzetworzona z kałem, nie oczekuje się więc interakcji z efawirenzem. Rosuwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Rosuwastatyna, dizoproksyl tenofowir

Można podawać produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas w skojarzeniu z rosuwastatyną bez modyfikacji dawek

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE Doustne: Etynyloestradiol: Etynyloestradiol + AUC: ↔ norgestymat, efawirenz Cmax: ↔ (0,035 mg + 0,25 mg 1 x d., Cmin: ↓ 8% (↑ 14 do ↓ 25) 600 mg 1 x d.) Norelgestromina (aktywny metabolit): AUC: ↓ 64% (↓ 62 do ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 do ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 do ↓ 85)

Oprócz hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy stosować dodatkowo odpowiednią mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Lewonorgestrel (aktywny metabolit): AUC: ↓ 83% (↓ 79 do ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 do ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 do ↓ 90) (indukacja metabolizmu) Efawirenz: brak klinicznie istotnych interakcji. Nie jest znane znaczenie kliniczne tych oddziaływań. Etynyloestradiol, dizoproksyl Etynyloestradiol: tenofowir (-, 245 mg 1 x d.) AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Norgestymat, etynyloestradiol, Nie przeprowadzono badań dotyczących emtrycytabina interakcji. Wstrzyknięcia: W trwającym 3 miesiące badaniu interakcji Brak wystarczających informacji, octan leków nie wykazano znaczących różnic należy więc stosować oprócz depomedroksyprogesteronu parametrów farmakokinetycznych MPA hormonalnych środków (DMPA), efawirenz pomiędzy osobami przyjmującymi leki antykoncepcyjnych odpowiednią (150 mg DMPA domięśniowo przeciwretrowirusowe zawierające efawirenz i mechaniczną metodę zapobiegania w dawce jednorazowej) nieprzyjmującymi leków ciąży (patrz punkt 4.6). przeciwretrowirusowych. Podobne wyniki uzyskano w innych badaniach, mimo że stężenie MPA w osoczu wykazywało większą zmienność niż w poprzednim badaniu. W obu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób przyjmujących leki przeciwretrowirusowe i DMPA pozostawało wystarczająco małe, by zapewnić zahamowanie owulacji. DMPA, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. DMPA, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Implant: etonogestrel, efawirenz

Można oczekiwać zmniejszonego narażenia na Oprócz hormonalnych środków etonogestrel (indukcja CYP3A4). Istnieją antykoncepcyjnych należy doniesienia o braku skuteczności antykoncepcji stosować dodatkowo odpowiednią u pacjentek stosujących etonogestrel w mechaniczną metodę zapobiegania skojarzeniu z efawirenzem po wprowadzeniu ciąży (patrz punkt 4.6). produktu do obrotu.

Etonogestrel, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Etonogestrel, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Leki immunosupresyjne Nie przeprowadzono badań dotyczących Może być konieczna modyfikacja metabolizowane przez interakcji. dawki leku immunosupesyjnego. CYP3A4 (np. cyklosporyna, ↓ Można oczekiwać zmniejszenia stężenia Podczas rozpoczęcia lub takrolimus, syrolimus), leków immunosupesyjnych (indukcja CYP3A4). przerwania leczenia produktem efawirenz Nie przewiduje się, by leki immunosupesyjne leczniczym Efavirenz + miały wpływ na stężenie efawirenzu. Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas zaleca się Takrolimus, emtrycytabina, Takrolimus: ścisłe kontrolowanie stężenia dizoproksyl tenofowir AUC: ↔ leków immunosupesyjnych przez (0,1 mg/kg 1 x d., 200 mg, 245 Cmax: ↔ przynajmniej dwa tygodnie (do mg 1 x d.) C24h: ↔ osiągnięcia stabilnego stężenia). Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ Dizoproksyl tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ OPIOIDY Metadon, efawirenz Metadon: (35-100 mg 1 x d., 600 mg 1 x AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66) d.) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59) (indukcja CYP3A4)

Metadon, dizoproksyl tenofowir (40-110 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Należy unikać jednoczesnego podawania z efavirenz/emtricitabine/tenofovir em disoproxilu ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc W badaniu przeprowadzonym z udziałem osób (patrz punkt 4.3) zakażonych HIV oraz przyjmujących dożylnie narkotyki jednoczesne stosowanie efawirenzu i metadonu wiązało się ze zmniejszeniem stężenia metadonu w osoczu i wystąpieniem objawów zespołu odstawienia opioidów. Aby złagodzić objawy zespołu odstawienia, dawkę metadonu zwiększono średnio o 22%. Metadon: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Metadon, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Buprenorfina, nalokson, efawirenz

Buprenorfina: AUC: ↓ 50% Norbuprenorfina: AUC: ↓ 71% Efawirenz: Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.

Buprenorfina, nalokson, emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji

Buprenorfina, nalokson, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji

Pomimo zmniejszenia ekspozycji na buprenorfinę, u żadnego z pacjentów nie wystąpiły objawy odstawienia. Modyfikacja dawki może nie być konieczna podczas jednoczesnego podawania z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas.

1 Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu.

Badania z innymi produktami leczniczymi Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania efawirenzu z azytromycyną, cetyryzyną, fozamprenawirem z rytonawirem, lorazepamem, zydowudyną, lekami zobojętniającymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu, famotydyną czy flukonazolem. Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwych interakcji efawirenzu z innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych jeśli stosuje się emtrycytabinę jednocześnie ze stawudyną, zydowudyną czy famcyklowirem. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych dotyczących stosowania dizoproksylu tenofowiru jednocześnie z emtrycytabiną czy rybawiryną. 4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym (patrz poniżej i punkt 5.3) Kobiety przyjmujące produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovita spowinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas powinny wykonać test wykrywający ciążę. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas leczenia produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez około 12. tygodni po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. Ciąża Efawirenz: W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży. Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4. tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w

pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały schemat leczenia zawierający efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766 żywych urodzeń. U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1 000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Emtrycytabina i dizoproksyl tenofowir Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód lub noworodka. Badania nad emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu. Karmienie piersią Efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków lub dzieci. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Dlatego produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Ogólnie zaleca się, aby matki zarażone HIV nie karmiły piersią ze względu na możliwość przeniesienia wirusa HIV na niemowlęta. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenefowiru dizoproksylu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu na płodność. 4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas leczenia efawirenzem, emtrycytabiną oraz tenofowirem dizoproksylem zgłaszano przypadki zawrotów głowy. Efawirenz może także powodować zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności mogących wiązać się z ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn. 4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Skojarzenie efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru badano u 460 pacjentów podczas badań klinicznych produktu złożonego efawirenzu, emtrycytabiny i tenfowiru dizoproksylu w postaci tabletek (badanie AI266073) lub podczas badań pojedynczych składników (badanie GS-01-934). Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze stwierdzonymi podczas wcześniejszych badań pojedynczych składników. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych u pacjentów

leczonych przez okres do 48. tygodni w badaniu AI266073, uznanych za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane z efawirenzem, emtrycytabiną i tenfowirem dizoproksylem, zaliczano zaburzenia psychiczne (16%), zaburzenia układu nerwowego (13%), oraz zaburzenia żołądkowojelitowe (7%). Zgłaszano przypadki wystąpienia następujących działań niepożądanych: ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz rumień wielopostaciowy; działania niepożądane neurologiczne i psychiczne (w tym ciężka depresja, zgony na skutek samobójstwa, zachowania psychotyczne, napady drgawek); ciężkie zaburzenia czynności wątroby, zapalenie trzustki oraz kwasicę mleczanową (niekiedy doprowadzającą do zgonu). Zanotowano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek oraz niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), niekiedy prowadzące do zaburzeń kości (co niekiedy przyczynia się do złamań kości). U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Przerwanie stosowania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV oraz HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas razem z jedzeniem może zwiększać narażenie na efawirenz i przyczyniać się do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, związane z zastosowaniem efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu oraz jego poszczególnych składników w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, zostały wymienione poniżej w tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, częstością występowania oraz z uwzględnieniem składnika, któremu przypisuje się dane działanie niepożądane. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość definiowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) lub rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Działania niepożądane związane ze stosowaniem efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu Związane z leczeniem objawy niepożądane, uznawane za przypuszczalnie lub prawdopodobnie wynikające ze stosowania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, odnotowane w badaniu klinicznym AI266073 (trwającym do 48. tygodni; n = 203), a niezwiązane z działaniem jednego ze składników produktu obejmują: Często: jadłowstręt Niezbyt często: suchość w jamie ustnej nieskładna mowa zwiększone łaknienie osłabienie popędu płciowego ból mięśni Tabela 2: Działania niepożądane związane ze stosowaniem efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, przedstawione w powiązaniu ze składnikiem, któremu przypisuje się wywoływanie danego działania niepożądanego

Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas Efawirenz Emtrycytabina Tenofowir dizoproksyl Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często neutropenia Niezbyt często niedokrwistość1 Zaburzenia układu immunologicznego Często reakcja uczuleniowa Niezbyt często nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często hipofosfatemia2 Często hipertrójglicerydemia hiperglikemia, hipertrójglicerydemia Niezbyt często hipercholesterolemia hipokalemia2 Rzadko kwasica mleczanowa Zaburzenia psychiczne Często depresja (ciężka w 1,6% niezwykłe sny, przypadków)3, stany bezsenność lękowe3, niezwykłe sny3, bezsenność3 Niezbyt często próba samobójcza3, myśli samobójcze3, psychoza3, mania3, uporczywe zaburzenia urojeniowe3, omamy3, stany euforii3, chwiejność emocjonalna3, splątanie3, agresja3, katatonia3 Rzadko dokonane samobójstwo3,4, urojenia3,4, nerwica3,4 Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często ból głowy zawroty głowy Często zaburzenia koordynacji zawroty głowy ból głowy móżdżkowej i równowagi3, senność (2,0%)3, ból głowy (5,7%)3, zaburzenia uwagi (3,6%)3, zawroty głowy (8,5%)3 Niezbyt często drgawki3, niepamięć3, zaburzenia myślenia3, ataksja3, zaburzenia koordynacji ruchów3, pobudzenie3, drżenie Zaburzenia oka Niezbyt często niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często biegunka, nudności biegunka, wymioty, nudności

Często

biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności

Niezbyt często zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), gammaglutamylotransferazy (GGT) Niezbyt często ostre zapalenie wątroby Rzadko niewydolność wątroby3,4 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często wysypka (umiarkowana lub ciężka 11,6%; wszystkie stopnie, 18%)3 Często świąd

Niezbyt często

zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy3, ciężka wysypka (< 1%) Rzadko fotoalergiczne zapalenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często

zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, dyspepsja

ból brzucha, wzdęcia, gazy

Podwyższona aktywność AspAT i (lub) AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia

podwyższona aktywność aminotransferaz

zapalenie trzustki

stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby wysypka wysypka pęcherzykowopęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja)2 obrzęk naczynioruchowy4 obrzęk naczynioruchowy zwiększona aktywność kinazy kreatynowej

zmniejszona gęstości mineralnej kości rabdomioliza2, osłabienie mięśni2 rozmiękanie kości (odczuwane jako bóle kostne i niekiedy przyczyniające się do złamań kości)2,4, miopatia2 zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności

kanalika bliższego nerki, w tym zespół Fanconiego niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica cewek nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)4, moczówka prosta pochodzenia nerkowego

Rzadko

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Często uczucie zmęczenia

ból, astenia

astenia

Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja). To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z tenofowirem dizoproksylem. W celu uzyskania bardziej szczegółowych danych patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. To działanie niepożądane zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, zarówno dla efawirenzu, emtrycytabiny, jak i tenofowiru dizoproksylu. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych opartych na całkowitej liczbie pacjentów poddanych leczeniu efawirenzem w badaniach klinicznych (n = 3 969) lub poddanych leczeniu emtrycytabiną w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 563) lub poddanych leczeniu tenofowirem dizoproksylem w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych oraz programie poszerzonego dostępu (n = 7 319).

Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem obserwowano zazwyczaj wysypkę w postaci plamkowogrudkowych wykwitów skórnych o nasileniu lekkim lub umiarkowanym, pojawiających się w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia efawirenzem. U większości pacjentów wysypka ustąpiła w ciągu miesiąca, podczas dalszego leczenia efawirenzem. Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas można ponownie zastosować u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki. Jeśli wznowi się stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, zaleca się podawanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Objawy psychiczne Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych – ciężkich zaburzeń psychicznych wymienionych w tabeli 2, w kolumnie dotyczącej efawirenzu. Objawy ze strony układu nerwowego Objawy ze strony układu nerwowego są często związane z efawirenzem - jednym ze składników produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. W badaniach klinicznych nad efawirenzem, prowadzonych z grupą kontrolną, ciężkie lub umiarkowanie ciężkie

objawy ze strony układu nerwowego występowały u 19% pacjentów (ciężkie u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie na skutek wystąpienia powyższych objawów. Zazwyczaj pojawiały się one w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia efawirenzem i na ogół ustępowały po upływie pierwszych dwóch do czterech tygodni. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest przyjmowany podczas posiłków i jest to przypuszczalnie związane ze zwiększeniem stężenia efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Wydaje się, że przyjmowanie przed snem zwiększa tolerancję tych objawów (patrz punkt 4.2). Niewydolność wątroby a stosowanie efawirenzu W doniesieniach zebranych po dopuszczeniu produktu do obrotu notowano niewydolność wątroby, w tym przypadki niewydolności wątroby u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej występowania schorzeń wątroby ani możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka, z czego kilka przypadków niewydolności wątroby miało gwałtowny przebieg, prowadzący niekiedy do konieczności przeszczepienia wątroby lub do zgonu. Niewydolność nerek Zważywszy na to, że produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas może uszkadzać nerki, zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 oraz 4.8 Podsumowanie profilu bezpieczeństwa). Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci jednocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.4). Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze niewyrównaną chorobą wątroby lub pacjenci otrzymujący jednocześnie leki, o których wiadomo, że wywołują kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofowirem dizoproksylem, w tym na zgon. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia stosowania CART może dojść do reakcji zapalnej na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów, u których stwierdzono ogólnie znane czynniki ryzyka, w zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie zgromadzono wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Efavirenz +

Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie badano działania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w podeszłym wieku częściej występuje prawdopodobieństwo osłabienia czynności wątroby lub nerek, zatem należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ze względu na to, że tenofowiru dizoproksylu może działać toksycznie na nerki, zaleca się dokładne kontrolowanie czynności nerek u każdego leczonego produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas pacjenta, u którego stwierdzono lekkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2). Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV lub HCV W badaniu GS-01-934 tylko ograniczona liczba pacjentów zakażona była jednocześnie HBV (n = 13) lub HCV (n = 26). Profil objawów niepożądanych efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV lub HIV i HCV, był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów zakażonych tylko HIV. Jednak zgodnie z tym, czego można się spodziewać w tej populacji pacjentów, podwyższenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej, niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia U pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV po przerwaniu leczenia mogą wystąpić kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

U niektórych pacjentów, którzy pomyłkowo przyjęli dwa razy w ciągu doby 600 mg efawirenzu, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśni. Po przedawkowaniu należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie podtrzymujące czynności życiowe. Można podać węgiel aktywowany w celu usunięcia niewchłoniętego efawirenzu. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania efawirenzu. Ze względu na to, że efawirenz silnie wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała usunięcie jego znaczących ilości z krwi. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.