Edoflusio

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Edoflusio jest wskazany do stosowania w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang, nonvalvular atrial fibrillation, NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA). Produkt leczniczy Edoflusio jest wskazany do stosowania w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) (ang. deep vein thrombosis, DVT) i zatorowości płucnej (ZP) (ang. pulmonary embolism, PE) oraz w zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u dorosłych (niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną, patrz punkt 4.4).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. Leczenie edoksabanem pacjentów z NVAF należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG oraz ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG oraz ZP (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ) Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę po wstępnym leczeniu produktem leczniczym przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni (patrz punkt 5.1). Podczas wstępnego leczenia lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo nie należy jednocześnie stosować edoksabanu. Należy indywidualnie dostosować okres leczenia zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) oraz zapobiegania nawrotowej ŻChZZ po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Krótszy okres leczenia (przynajmniej 3 miesiące) należy stosować w przypadku przemijających czynników ryzyka (np. przebyty niedawno zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższy okres leczenia należy stosować w przypadku trwałych czynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP. W przypadku niezastawkowego migotania przedsionków oraz ŻChZZ, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:

• umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCL) 15-50 mL/minutę)
• mała masa ciała ≤ 60 kg
• jednoczesne stosowanie następujących inhibitorów glikoproteiny P (P-gp): cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol. Tabela 1: Podsumowanie dawkowania w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna) Wskazówki dotyczące dawkowania 60 mg edoksabanu raz na dobę Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:

Zalecana dawka

Zaburzenia czynności nerek Mała masa ciała

Umiarkowane lub ciężkie (klirens kreatyniny 15 – 50 mL/minutę) ≤ 60 kg

30 mg edoksabanu raz na dobę

Inhibitory P-gp

Cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna, ketokonazol

Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominął dawkę edoksabanu, powinien ją jak najszybciej przyjąć, a następnego dnia kontynuować przyjmowanie raz na dobę, zgodnie z zaleceniami. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej przepisanej dawki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia na edoksaban oraz z edoksabanu na inny produkt leczniczy Nieprzerwane leczenie przeciwzakrzepowe jest ważne u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz ŻChZZ. Mogą zaistnieć sytuacje wymagające zmiany dotychczasowego leczenia przeciwzakrzepowego (Tabela 2). Tabela 2: Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna) Zmiana na edoksaban Z

Na

Antagonista witaminy K

Edoksaban

Zalecenia Przerwać stosowanie antagonisty witaminy K i rozpocząć stosowanie edoksabanu, gdy wskaźnik INR ≤ 2,5.

Doustne leki przeciwzakrzepowe inne niż antagoniści witaminy K

• dabigatran
• rywaroksaban
• apiksaban

Edoksaban

Przerwać stosowanie dabigatranu, rywaroksabanu lub apiksabanu i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).

Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo

Edoksaban

Tych produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie. Leki przeciwzakrzepowe podawane podskórnie (np. heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks): Przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie. Niefrakcjonowana heparyna podawana dożylnie: Przerwać infuzję i rozpocząć stosowanie edoksabanu 4 godziny później.

Zmiana z edoksabanu Z

Edoksaban

Na

Antagonista witaminy K

Zalecenia Istnieje potencjalne ryzyko niewłaściwego działania przeciwzakrzepowego podczas zmiany leczenia z edoksabanu na antagonistę witaminy K. Należy zapewnić nieprzerwane i odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe podczas zmiany leczenia na inny lek przeciwzakrzepowy. Opcja doustna: pacjentom przyjmującym dawkę 60 mg, podać edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę jednocześnie z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K.

Pacjentom przyjmującym dawkę 30 mg (w przypadku występowania jednego lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 - 50 mL/minutę), mała masa ciała lub stosowanie określonych inhibitorów P-gp), podać edoksaban w dawce 15 mg raz na dobę razem z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K. Pacjenci nie powinni przyjmować dawki nasycającej antagonisty witaminy K, aby szybko osiągnąć wartość wskaźnika INR między 2 a 3. Zaleca się podanie dawki podtrzymującej antagonisty witaminy K, jeśli pacjent przyjmował wcześniej lek z tej grupy lub zastosowanie odpowiedniego schematu leczenia antagonistą witaminy K z uwzględnieniem wartości wskaźnika INR i lokalnej praktyki. W momencie uzyskania wartości wskaźnika INR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie edoksabanu. U większości pacjentów (85%) uzyskanie wartości INR ≥ 2,0 jest możliwe w ciągu 14 dni jednoczesnego podawania edoksabanu oraz antagonisty witaminy K. Zaleca się przerwanie stosowania edoksabanu po 14 dniach i kontynuowanie leczenia antagonistą witaminy K w dawce pozwalającej na utrzymanie wartości wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3. Zaleca się co najmniej 3-krotne określenie wartości wskaźnika INR podczas pierwszych 14 dni leczenia skojarzonego, krótko przed podaniem dobowej dawki edoksabanu, w celu zminimalizowania wpływu edoksabanu na pomiar wartości wskaźnika INR. Jednoczesne stosowanie edoksabanu oraz antagonisty witaminy K może prowadzić do wzrostu wartości wskaźnika INR mierzonego po podaniu edoksabanu nawet o 46%.

Edoksaban

Opcja pozajelitowa: Przerwać stosowanie edoksabanu i podać lek przeciwzakrzepowy pozajelitowo oraz antagonistę witaminy K w czasie planowanego przyjęcia kolejnej dawki edoksabanu. W momencie uzyskania stabilnej wartości INR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo i kontynuować stosowanie antagonisty witaminy K. Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć Doustne leki przeciwzakrzepowe stosowanie leku przeciwzakrzepowego innego niż inne niż antagonista antagonista witaminy K w momencie planowanego przyjęcia kolejnej dawki edoksabanu. witaminy K

Edoksaban

Tych produktów leczniczych nie należy stosować Leki jednocześnie. Przerwać stosowanie edoksabanu przeciwzakrzepowe i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawane podawanego pozajelitowo w momencie planowanego pozajelitowo przyjęcia kolejnej dawki edoksabanu.

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek należy ocenić u wszystkich pacjentów poprzez obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem w celu: wykluczenia pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 15 mL/minutę), aby zastosować odpowiednią dawkę edoksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-50 mL/minutę (30 mg raz na dobę), u pacjentów z klirensem kreatyniny > 50 mL/minutę (60 mg raz na dobę) oraz decydując o zastosowaniu edoksabanu u pacjentów z podwyższonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.4). Czynność nerek należy również ocenić, jeśli podczas leczenia podejrzewa się zmianę w czynności nerek (np. hipowolemię, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania określonych produktów leczniczych). Metodą stosowaną do oszacowania czynności nerek (klirens kreatyniny w mL/minutę) podczas rozwoju klinicznego edoksabanu była metoda Cockcrofta-Gaulta. Wzór ma następującą postać:

Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w μmol/L: 1,23 × (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) stężenie kreatyniny w surowicy [μmol/L]

Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w mg/dL: (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) 72 × stężenie kreatyniny w surowicy [mg/dL]

Ta metoda jest zalecana do oceny klirensu kreatyniny pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia edoksabanem. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 50 – 80 mL/minutę), zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 - 50 mL/minutę), zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 15 mL/minutę) lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Edoksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3) Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotne klinicznie czynne krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Zmiana lub stan chorobowy stanowiący istotne ryzyko wystąpienia dużego krwawienia. Może to obejmować czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych o wysokim ryzyku krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny w obrębie mózgu, kręgosłupa lub oka, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Niekontrolowane, ciężkie nadciśnienie tętnicze. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np. heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, dabigatran eteksylan, rywaroksaban, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany z leczenia przeciwzakrzepowego środkami doustnymi (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Edoksaban w dawce 15 mg nie jest wskazany do stosowania w monoterapii, ponieważ może to powodować obniżenie skuteczności. Ta dawka jest wskazana do stosowania wyłącznie w przypadku zmiany leczenia z edoksabanu w dawce 30 mg (pacjenci z jednym lub więcej czynnikiem klinicznym wpływającym na zwiększenie ekspozycji, patrz tabela 1) na antagonistę witaminy K, przy jednoczesnym stosowaniu odpowiedniej dawki antagonisty witaminy K (patrz tabela 2, punkt 4.2). Ryzyko krwotoku Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne krwawienie. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, w przypadku zwiększonego ryzyka krwawienia zaleca się ostrożne stosowanie edoksabanu. Należy przerwać stosowanie edoksabanu, jeśli wystąpi ciężki krwotok (patrz punkty 4.8 i 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku wystąpienia niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia tętniczego krwi należy szukać miejsca krwawienia. Nie jest możliwe wiarygodne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu za pomocą standardowych testów laboratoryjnych.

Nie jest dostępny działający specyficznie środek odwracający działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu (patrz punkt 4.9). Hemodializa nie wpływa w istotny sposób na klirens edoksabanu (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz kwasu acetylosalicylowego u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na potencjalnie wyższe ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Wartość pola pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 - 80 mL/minutę), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 - 50 mL/minutę) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek (patrz punkt 4.2, informacje o zmniejszeniu dawki). Nie zaleca się stosowania produktu Edoflusio u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Czynność nerek u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków W porównaniu do dobrze kontrolowanych pacjentów przyjmujących warfarynę, w grupie pacjentów otrzymujących edoksaban obserwowano tendencję do zmniejszania się skuteczności wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny (dane z badania ENGAGE AF-TIMI 48 oraz dodatkowe dane z badań E314 i ETNA-AF, patrz punkt 5.1). Edoksaban u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny, powinien być stosowany wyłącznie po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia. Ocena czynności nerek: należy kontrolować klirens kreatyniny u wszystkich pacjentów na początku leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT > 2 x GGN) lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Zaleca się okresowe kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów stosujących edoksaban przez okres dłuższy niż 1 rok. Przerwanie stosowania przed zabiegiem chirurgicznym i innymi zabiegami Jeśli leczenie przeciwzakrzepowe musi być przerwane w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego z zabiegiem chirurgicznym lub innymi zabiegami, należy jak najszybciej przerwać stosowanie edoksabanu. Wskazane jest, aby był to okres przynajmniej 24 godzin przed zabiegiem. Podczas podejmowania decyzji o opóźnieniu zabiegu do momentu upływu 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki edoksabanu należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności pilnego

przeprowadzenia zabiegu. Należy wznowić stosowanie edoksabanu po zakończeniu zabiegu chirurgicznego lub innego zabiegu po uzyskaniu odpowiedniej hemostazy, mając na uwadze, że rozpoczęcie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu następuje po 1 - 2 godzinach. Jeśli doustne produkty lecznicze nie mogą być podane w trakcie lub po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, należy rozważyć pozajelitowe podanie leku przeciwzakrzepowego, a następnie zmianę leczenia na edoksaban podawany doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększyć ryzyko krwawienia. Dotyczy to kwasu acetylosalicylowego, inhibitorów receptora płytkowego P2Y12, innych leków przeciwzakrzepowych, leczenia fibrynolitycznego, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) oraz stosowanych długotrwale niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Sztuczne zastawki serca oraz umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki mitralnej Edoksaban nie był badany u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca, u pacjentów w okresie 3 miesięcy od wszczepienia biologicznej zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez migotania oraz u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zwężeniem zastawki mitralnej. Dlatego nie zaleca się stosowania edoksabanu w tych grupach pacjentów. Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną oraz pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Edoksaban nie jest zalecany jako leczenie alternatywne dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub u których ma zostać przeprowadzone leczenie trombolityczne lub embolektomia płucna, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności edoksabanu w tych przypadkach klinicznych. Pacjenci z czynnym nowotworem Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu w leczeniu i (lub) zapobieganiu ŻChZZ u pacjentów z czynnym nowotworem. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak edoksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których zdiagnozowano zespół antyfosfolipidowy. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami dodatnimi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Laboratoryjne wskaźniki krzepnięcia Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może ułatwić decyzję kliniczną w pewnych sytuacjach np. przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 5.2). Edoksaban w wyniku hamowania czynnika Xa wydłuża czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT), INR oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były jednak małe i wykazywały wysoką zmienność, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu.

Edoflusio zawiera laktozę Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Edoflusio zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Edoksaban jest wchłaniany głównie w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego produkty lecznicze lub choroby wpływające na nasilenie opróżniania żołądka oraz perystaltykę jelit mogą wpływać na zmniejszenie uwalniania i wchłaniania edoksabanu. Inhibitory P-gp Edoksaban jest substratem transportera efluksowego -pompy lekowej P-gp. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie edoksabanu z inhibitorami P-gp: cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną, ketokonazolem, chinidyną lub werapamilem powodowało zwiększenie stężenia edoksabanu w osoczu. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz na dobę. W oparciu o dane kliniczne, jednoczesne stosowanie edoksabanu z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem nie wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania edoksabanu z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Edoksaban musi być podawany raz na dobę w dawce 30 mg w przypadku jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp:

• Cyklosporyna: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 500 mg cyklosporyny z pojedynczą dawką 60 mg edoksabanu powodowało zwiększenie wartości AUC oraz maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) edoksabanu o odpowiednio 73% i 74%.
• Dronedaron: Podawanie dronedaronu dwa razy na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 5. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz Cmax edoksabanu o odpowiednio 85% i 46%.
• Erytromycyna: Podawanie erytromycyny cztery razy na dobę w dawce 500 mg przez okres 8 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 7. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz Cmax edoksabanu o odpowiednio 85% i 68%.

Ketokonazol: Podawanie ketokonazolu raz na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 4. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz Cmax edoksabanu o odpowiednio 87% i 89%.

Edoksaban w dawce 60 mg podawany raz na dobę jest zalecany do jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp:

• Chinidyna: Podawanie chinidyny raz na dobę w dawce 300 mg 1. i 4. dnia oraz trzy razy na dobę 2. i 3. dnia oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 3. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC w ciągu 24 h oraz Cmax edoksabanu o odpowiednio 77% i 85%.
• Werapamil: Podawanie werapamilu raz na dobę w dawce 240 mg przez 11 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 10. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz Cmax o około 53%.
• Amiodaron: Podawanie amiodaronu raz na dobę w dawce 400 mg oraz edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę powodowało zwiększenie wartości AUC o 40% oraz Cmax o 66%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 w grupie pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były podobne u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron, jak i nie stosujących amiodaronu.
• Klarytromycyna: Podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) przez 10 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu w 9. dniu powodowało zwiększenie wartości AUC i Cmax

edoksabanu odpowiednio o około 53% i 27%. Induktory P-gp Zastosowanie edoksabanu jednocześnie z induktorem P-gp, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC edoksabanu oraz skrócenia okresu półtrwania, czemu mogło towarzyszyć zmniejszenie jego działania farmakodynamicznego. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi induktorami P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia edoksabanu w osoczu krwi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz induktorów P-gp. Substraty P-gp Digoksyna Podawanie edoksabanu raz na dobę w dawce 60 mg w dniach 1 - 14 z jednoczesnym podawaniem wielokrotnych dawek digoksyny dwa razy na dobę w dawce 0,25 mg (dzień 8 i 9) oraz raz na dobę w dawce 0,25 mg (dni 10 - 14) powodowało zwiększenie Cmax edoksabanu o 17%, bez wyraźnego wpływu na wartość AUC lub klirens nerkowy w stanie stacjonarnym. Dokonano również oceny wpływu edoksabanu na farmakokinetykę digoksyny. Cmax digoksyny zwiększyło się o około 28%, wartość AUC o 7%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z digoksyną nie wymaga zmiany dawki. Leki przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe, NLPZ i SSRI lub SNRI Leki przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.3). Kwas acetylosalicylowy Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (100 mg lub 325 mg) oraz edoksabanu wydłuża czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno. Jednoczesne stosowanie wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) zwiększa Cmax w stanie stacjonarnym oraz wartości AUC edoksabanu o odpowiednio 35% i 32%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) oraz edoksabanu przez dłuższy czas. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawkach większych niż 100 mg powinno odbywać się wyłącznie pod kontrolą lekarską. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (mała dawka ≤ 100 mg na dobę), innych leków przeciwpłytkowych oraz pochodnych tienopirydyny było dozwolone i prowadziło do około dwukrotnego zwiększenia częstości występowania ciężkich krwawień w porównaniu do braku stosowania wymienionych leków, jednak podobne zwiększenie częstości obserwowano zarówno w grupie otrzymującej edoksaban, jak i w grupie otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg) nie wpływało na maksymalną oraz całkowitą ekspozycję na edoksaban po podaniu pojedynczym lub w stanie stacjonarnym. Edoksaban może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg na dobę). Leki przeciwpłytkowe W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 jednoczesne stosowanie pochodnych tienopirydyny (np. klopidogrelu) w monoterapii było dozwolone i prowadziło do zwiększenia częstości występowania istotnych klinicznie krwawień, jednak ryzyko wystąpienia tych krwawień było niższe w grupie otrzymującej edoksaban, w porównaniu do grupy otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4). Doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz podwójnego leczenia przeciwpłytkowego lub leków fibrynolitycznych są bardzo ograniczone. NLPZ Jednoczesne stosowanie naproksenu oraz edoksabanu wydłużało czas krwawienia w porównaniu do

stosowania tych produktów leczniczych osobno. Naproksen nie wywierał wpływu na Cmax oraz wartość AUC edoksabanu. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie NLPZ powodowało zwiększenie częstości występowania istotnych klinicznie krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ oraz edoksabanu przez dłuższy czas. SSRI lub SNRI Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, u pacjentów może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z SSRI lub SNRI, ze względu na stwierdzony ich wpływ na płytki krwi (patrz punkt 4.4). Wpływ edoksabanu na inne produkty lecznicze Edoksaban zwiększał Cmax jednocześnie podawanej digoksyny o 28%, jednak nie wpływał na wartość AUC. Edoksaban nie wywierał wpływu na Cmax i wartość AUC chinidyny. Edoksaban zmniejszał Cmax oraz wartość AUC jednocześnie podawanego werapamilu o odpowiednio 14% i 16%.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia edoksabanem. Ciąża Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i dowodami wskazującymi, że edoksaban przenika przez łożysko, produkt Edoflusio jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że edoksaban przenika do mleka ludzkiego. Z tego względu produkt Edoflusio jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu. Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań edoksabanu u ludzi, mających na celu ocenę wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Edoflusio nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa edoksabanu ustalono w oparciu o dwa badania III fazy (21 105 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz 8 292 pacjentów z ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)), a także na doświadczeniu ze stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z leczeniem edoksabanem to: krwawienie z nosa (7,7%), krwiomocz (6,9%) i niedokrwistość (5,3%). Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu. Krwawienie może być ciężkie a nawet prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia listę działań niepożądanych w dwóch głównych badaniach III fazy w grupie pacjentów z ŻChZZ oraz z niezastawkowym migotaniem przedsionków, zestawionych dla obydwu wskazań, a także działań niepożądanych zaobserwowanych po wprowadzeniu edoksabanu do obrotu. Działania niepożądane zostały podzielone zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA oraz częstością występowania, z użyciem poniższej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Działania niepożądane w niezastawkowym migotaniu przedsionków i ŻChZZ Klasyfikacja układów i narządów

Częstość

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość

Często

Małopłytkowość

Niezbyt często

Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość

Niezbyt często

Reakcja anafilaktyczna

Rzadko

Obrzęk alergiczny

Rzadko

Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy

Często

Ból głowy

Często

Krwotok wewnątrzczaszkowy

Niezbyt często

Krwotok podpajęczynówkowy

Rzadko

Zaburzenia oka Krwotok spojówkowy/twardówkowy

Niezbyt często

Krwotok wewnątrzgałkowy

Niezbyt często

Zaburzenia serca Krwotok do worka osierdziowego

Rzadko

Zaburzenia naczyniowe Inne krwotoki

Niezbyt często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa

Często

Krwioplucie

Niezbyt często

Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha

Często

Krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego

Często

Krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego

Często

Krwotok w jamie ustnej/gardle

Często

Nudności

Często

Krwotok zaotrzewnowy

Rzadko

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

Często

Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy

Często

Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej

Niezbyt często

Zwiększenie aktywności aminotransferaz

Niezbyt często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok do tkanek miękkich w obrębie skóry

Często

Wysypka

Często

Świąd

Często

Pokrzywka

Niezbyt często

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie domięśniowe (bez zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych)

Rzadko

Krwotok wewnątrzstawowy

Rzadko

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz makroskopowy/ krwawienie z cewki moczowej

Często

Nefropatia związana z antykoagulantami

Nieznana

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwotok z pochwy1

Często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu nakłucia

Często

Badania diagnostyczne Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby

Często

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwotok w miejscu zabiegu chirurgicznego

Niezbyt często

Krwotok podtwardówkowy

Rzadko

Krwotok związany z przeprowadzanym zabiegiem

Rzadko

Częstość występowania została obliczona w grupie kobiet biorących udział w badaniach klinicznych. Krwawienie z pochwy zgłaszano często u kobiet w wieku poniżej 50 lat, podczas gdy u kobiet w wieku powyżej 50 lat występowało niezbyt często.

Opis wybranych działań niepożądanych Niedokrwistość pokrwotoczna Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie edoksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) i niedokrwistość. W związku z tym, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania krwawień utajonych, jeśli zostanie to uznane za właściwe. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4). Krwawienie menstruacyjne może być bardziej nasilone i (lub) dłuższe.

Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. Dla edoksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania obfitego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatii związanej z antykoagulantami. Dlatego oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowane są leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania edoksabanu oceniono w dwóch badaniach III fazy (Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE) prowadzonych wśród dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z ŻChZZ (286 pacjentów, 145 pacjentów leczonych edoksabanem) i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych (167 pacjentów, 109 pacjentów leczonych edoksabanem). Ogółem profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu populacji pacjentów dorosłych (patrz tabela 3). Łącznie u 16,6% pacjentów z ŻChZZ w populacji dzieci i młodzieży leczonych edoksabanem wystąpiły działania niepożądane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu

4.9. Przedawkowanie

Przedawkowanie edoksabanu może prowadzić do krwotoku. Doświadczenie w zakresie przypadków przedawkowania jest bardzo ograniczone. Nie ma specyficznego antidotum, które znosiłoby farmakodynamiczne działanie edoksabanu. W przypadku przedawkowania edoksabanu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania. To zalecenie oparte jest na standardowych schematach postępowania w przedawkowaniu produktów leczniczych oraz danych dotyczących podobnych substancji, ponieważ program badań klinicznych edoksabanu nie obejmował badania wpływu podania węgla aktywowanego na zmniejszenie wchłaniania edoksabanu. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego edoksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki edoksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania edoksabanu wynosi około 10 do 14 godzin (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie z uwzględnieniem stopnia obfitości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. W przypadku zagrażających życiu krwawień, których opanowanie nie jest możliwe za pomocą środków, takich jak przetoczenie krwi lub hemostaza, podanie koncentratu 4 czynników zespołu protrombiny (PCC) w dawce 50 j.m./kg masy ciała pozwala na zniesienie działania edoksabanu w

ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Można również rozważyć podanie rekombinowanego czynnika VIIa (r-FVIIa). Jednakże, doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów u pacjentów przyjmujących edoksaban jest ograniczone. W przypadku wystąpienia dużych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi. Nie jest spodziewane, aby siarczan protaminy i witamina K wpływały na działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu. Brak doświadczenia dotyczącego stosowania leków hamujących fibrynolizę (kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leków przeciwkrwotocznych o działaniu ogólnym (desmopresyna, aprotynina) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Ze względu na wysokie wiązanie z białkami osocza nie oczekuje się, aby edoksaban podlegał dializie.