Dutrys

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie umiarkowanych do ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia, BPH). Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dutrys można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z tamsulozyną (0,4 mg), lekiem blokującym receptory alfa-adrenergiczne (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka produktu leczniczego Dutrys to jedna kapsułka (0,5 mg) przyjmowana doustnie, raz na dobę. Kapsułki należy połykać w całości, nie należy ich rozgryzać ani otwierać, ponieważ kontakt z zawartością kapsułki może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Kapsułki można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku. Pierwsze efekty działania leczniczego mogą wystąpić we wczesnym okresie stosowania, jednak może upłynąć do 6 miesięcy od początku leczenia zanim osiągnięta zostanie odpowiedź terapeutyczna. Nie jest konieczne modyfikowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie dutasterydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

4.3. Przeciwwskazania

Dutrys jest przeciwwskazany: u pacjentów z nadwrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5-alfa reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6), u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Leczenie skojarzone należy zalecać wyłącznie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (w tym niewydolności serca) oraz po rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym W dwóch, trwających 4 lata badaniach klinicznych, częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była nieznacznie większa wśród pacjentów przyjmujących w skojarzeniu dutasteryd i leki o działaniu α1-adrenergicznym, głównie tamsulozynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego. Jednakże, częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była niższa we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu z grupą stosującą placebo, a inne dostępne dane dotyczące stosowania dutasterydu lub antagonistów receptora α1adrenergicznego nie potwierdzają twierdzenia o zwiększonym ryzyku dla układu sercowonaczyniowego (patrz punkt 5.1). Wpływ na swoisty antygen sterczowy (PSA) oraz diagnostykę raka gruczołu krokowego Przed rozpoczęciem leczenia dutasterydem należy wykonać badanie per rectum oraz inne badania w kierunku raka gruczołu krokowego. Badania te należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia. Oznaczenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. prostate specific antygen, PSA) jest ważnym elementem diagnostyki raka gruczołu krokowego. Po 6 miesiącach przyjmowania dutasterydu dochodzi do zmniejszenia średniego stężenia PSA o około 50%. Po 6 miesiącach leczenia dutasterydem należy wyznaczyć nowe stężenie wyjściowe PSA. Zaleca się monitorowanie stężenia PSA regularnie w trakcie późniejszego leczenia. Stałe zwiększenie stężenia PSA, w odniesieniu do stężenia najniższego, w trakcie stosowania dutasterydu może sygnalizować obecność raka stercza (szczególnie o wysokim stopniu złośliwości) lub nieprzestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących leczenia. Wymaga to dokładnej oceny, nawet jeżeli wartości te wciąż znajdują się w zakresie normy dla pacjentów nieprzyjmujących inhibitorów 5α-reduktazy (patrz punkt 5.1). W ocenie wartości stężenia PSA u pacjentów przyjmujących dutasteryd, należy wziąć pod uwagę wcześniejsze wartości stężenia PSA. Stosowanie dutasterydu nie wpływa na możliwość wykorzystywania stężenia PSA w celu rozpoznania raka gruczołu krokowego po wyznaczeniu nowego stężenia wyjściowego (patrz punkt 5.1). Po upływie 6 miesięcy od odstawienia dutasterydu całkowite stężenie PSA powraca do wartości wyjściowych. Stosunek stężeń wolnego do całkowitego PSA nie zmienia się pod wpływem dutasterydu. Zastosowanie oznaczenia zawartości procentowej wolnego PSA w diagnostyce raka

gruczołu krokowego u pacjentów leczonych dutasterydem nie wymaga korygowania otrzymanych wartości. Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade tumors) Celem badania REDUCE, będącego badaniem 4-letnim, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i przeprowadzanym z użyciem placebo, było obserwowanie wpływu podawania 0,5 mg dutasterydu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego (grupa obejmowała mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z poziomem PSA (z ang. prostatespecific antigen – swoisty antygen sterczowy) od 2,5 do 10 ng/ml oraz negatywną biopsją gruczołu krokowego wykonaną 6 miesięcy przed włączeniem pacjenta do badania klinicznego) w stosunku do placebo. Wyniki tego badania wykazały zwiększoną częstotliwość występowania raka gruczołu krokowego, w stopniu 8-10 punktów w skali Gleasona, wśród mężczyzn stosujących dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=19, 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego, w stopniu 8-10 punktów w skali Gleasona, nie jest jasny. Dlatego też, mężczyźni przyjmujący dutasteryd, powinni być regularnie monitorowani pod względem możliwości wystąpienia raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Uszkodzone kapsułki Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego kobiety oraz dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania dutasterydu u pacjentów z chorobami wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dutasterydu u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Nowotwory gruczołu piersiowego W trakcie badań klinicznych oraz w okresie po rejestracji produktu leczniczego zanotowano rzadkie przypadki zgłoszeń wystąpienia nowotworów gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących dutasteryd. Jednakże badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących inhibitory 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 5.1). Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgłosić wszelkie zmiany zauważone w tkance sutka, takie jak pojawienie się guzków czy też wydzielina z brodawki sutkowej. Zmiany nastroju i depresja U pacjentów przyjmujących inny doustny inhibitor 5-alfa reduktazy zgłaszano zmiany nastroju, w tym nastrój depresyjny, depresję oraz rzadziej myśli samobójcze. Pacjentom należy zalecić zasięgnięcie porady lekarza w przypadku wystąpienia powyższych objawów. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera glikol propylenowy.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka gruczołu krokowego przedstawiono w punkcie 4.4. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu Stosowanie jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 i (lub) inhibitorami P-glikoproteiny Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji dutasterydu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże, w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 razy u niewielkiej liczby pacjentów

przyjmujących jednocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami. Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia blokady 5-alfa reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Zahamowanie CYP3A4 powoduje wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy. Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Zjawisko to wskazuje, że dutasteryd nie hamuje, nie aktywuje CYP2C9 ani glikoproteiny P. W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulozyny ani terazosyny. W badaniu tym nie stwierdzono również interakcji farmakodynamicznych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dutasteryd jest przeciwwskazany u kobiet. Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5-alfa reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co, podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę. Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży). Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Dane przedkliniczne znajdują się punkcie 5.3. Karmienie piersią Nie wiadomo czy dutasteryd przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć obniżenia płodności u mężczyzn.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Na podstawie farmakodynamicznych właściwości dutasterydu nie przewiduje się wpływu leczenia dutasterydem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Dutasteryd w monoterapii Spośród 2167 mężczyzn przyjmujących dutasteryd podczas trwających dwa lata badań III fazy kontrolowanych placebo, zdarzenia niepożądane dutasterydu w pierwszym roku leczenia obserwowano u około 19% pacjentów. W większości były to objawy o lekkim lub umiarkowanym nasileniu i dotyczyły układu rozrodczego. W kolejnych dwóch latach, podczas kontynuacji tych badań, prowadzonej na zasadzie otwartej próby, nie stwierdzono zmian w profilu działań niepożądanych. W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono zdarzenia niepożądane zgłaszane w trakcie kontrolowanych badań klinicznych oraz działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu dutasterydu do obrotu. Wymienione zdarzenia niepożądane, zgłaszane w trakcie badań klinicznych, to zdarzenia uznane przez badacza za związane z leczeniem (występujące z częstością większą lub równą 1%), które wystąpiły znamiennie częściej u pacjentów przyjmujących dutasteryd niż w grupie placebo w pierwszym roku przyjmowania dutasterydu. Informacje na temat działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu do obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, dlatego rzeczywista częstość występowania tych działań nie jest znana: Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100, <1/10); Niezbyt często (≥1/1,000, <1/100); Rzadko (≥1/10,000, <1/1,000); Bardzo rzadko (<1/10,000); Częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów

Działanie niepożądane

Zaburzenia układu Impotencja* rozrodczego i piersi Zaburzenia (zmniejszenie) libido* Zaburzenia wytrysku nasienia*^ Zaburzenia piersi+ Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia psychiczne

Depresja

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie

Częstość występowania w badaniach klinicznych Częstość Częstość występowania występowania w w drugim roku leczenia pierwszym roku (n=1744) leczenia (n=2167) 6,0% 1,7% 3,7% 0,6% 1,8%

0,5% · 1,3% · 1,3%

Częstość oceniana na podstawie danych po wprowadzeniu dutasterydu do obrotu Nieznana Nieznana Niezbyt często

Zaburzenia układu Bolesność i obrzęk Nieznana rozrodczego i piersi jąder *Wskazane działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej są powiązane z leczeniem dutasterydem (włączając zarówno monoterapię, jak i leczenie w skojarzeniu z tamsulozyną). Działania te mogą się utrzymywać po zaprzestaniu leczenia. Znaczenie dutasterydu dla tego zjawiska jest nieznane. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia. + W tym tkliwość i (lub) powiększenie piersi.

4.9. Przedawkowanie

W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych zdarzeń niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę. Brak specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania zaleca się zastosowanie leczenia objawowego.