Dimethyl Fumarate Olpha

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Dimethyl Fumarate Olpha jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis, RRMS ).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Dawka początkowa wynosi 120 mg dwa razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). Jeżeli pacjent pominie dawkę, nie należy przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć pominiętą dawkę, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 godzin pomiędzy dawkami. W przeciwnym razie pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki.

Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg dwa razy na dobę może ograniczyć występowanie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu pokarmowego. W ciągu miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg dwa razy na dobę. Produkt leczniczy Dimethyl Fumarate Olpha należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których może wystąpić nagłe zaczerwienienie skóry lub działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, przyjmowanie fumaranu dimetylu z posiłkiem może poprawić tolerancję leku (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych fumaran dimetylu stosowano u zbyt ograniczonej liczby pacjentów w wieku 55 lat i powyżej, a także u niewystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i więcej, aby ustalić, czy reagują oni na fumaran dimetylu inaczej niż młodsi dorośli (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla których konieczne byłoby dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Fumaran dimetylu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Kliniczne badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych jest takie samo, jak u osób dorosłych. Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fumaranu dimetylu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułkę należy połykać w całości. Kapsułki ani jej zawartości nie należy kruszyć, dzielić, rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, ponieważ otoczka dojelitowa minitabletek zapobiega wystąpieniu podrażnienia przewodu pokarmowego.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Badania krwi/analizy laboratoryjne Czynność nerek W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek (patrz punkt 4.8). Kliniczne znaczenie takich

zmian nie jest znane. Zaleca się przeprowadzać ocenę czynności nerek (np. oznaczanie stężenia kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia, następnie co 6 do 12 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Czynność wątroby W wyniku leczenia fumaranem dimetylu może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (≥ 3-krotnie przekroczona górna granica normy GGN) i zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej (≥ 2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić w ciągu kilku dni, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od rozpoczęcia stosowania. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie działań niepożądanych. Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności aminotransferaz [np. aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)] i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Limfocyty U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia (patrz punkt 4.8). Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu musi być wykonane badanie pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenie liczby limfocytów. Jeżeli liczba limfocytów okaże się poniżej prawidłowego zakresu, należy przed rozpoczęciem leczenia dokładnie zbadać możliwe tego przyczyny. Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów, u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów należy zachować ostrożność. Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczbą limfocytów < 0,5 × 109/L). Po rozpoczęciu leczenia co 3 miesiące należy wykonywać pełną morfologię krwi w tym oznaczenie liczby limfocytów. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i postępowanie, jak następuje:

• U pacjentów z ciężką i długotrwałą limfopenią (liczba limfocytów < 0,5 × 109/L), która utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy przerwać leczenie.
• U pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmniejszeniem liczby limfocytów ≥ 0,5 × 109/L do < 0,8 × 109/L, które utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka w związku z leczeniem fumaranem dimetylu.
• U pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), zgodnie z zakresem referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić też inne czynniki, które mogą dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML (patrz podpunkt dotyczący PML poniżej). Liczbę limfocytów należy kontrolować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości (patrz punkt 5.1). Gdy to nastąpi i gdy brak innych metod leczenia, decyzja dotycząca ponownego rozpoczęcia leczenia fumaranem dimetylu po jego przerwaniu powinna opierać się na ocenie klinicznej. Badanie obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance imaging, MRI) Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu poprzednich 3 miesięcy) do celów porównawczych. Należy rozważyć konieczność wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju lub rejonie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach ściślejszego kontrolowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki PML (patrz punkt 4.8). PML jest

oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (ang. John-Cunningham virus, JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała limfopenia o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranem dimetylu. Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią. Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu limfopenii, są następujące: okres trwania terapii fumaranem dimetylu; przypadki PML wystąpiły po upływie od około 1 roku do 5 lat leczenia, choć dokładna zależność pomiędzy wystąpieniem PML a okresem trwania leczenia nie jest znana, istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CD8+, które są ważnym elementem obrony immunologicznej (patrz punkt 4.8) oraz wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne (patrz poniżej). Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia czy objawy podmiotowe wskazują na zaburzenia neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla stwardnienia rozsianego, czy też mogą wskazywać na PML. W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu oraz przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (ang. polymerase chain reaction, PCR). Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni lub tygodni i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała lub niezborność ruchową kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji, prowadzące do splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Należy też poradzić pacjentom, aby poinformowali partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy podmiotowe, których pacjent nie jest świadomy. PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV). Należy wziąć pod uwagę, że nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana przeciwciał anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Należy również przypomnieć, że ujemny wynik tego testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV. Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu dimetylu. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fumaranu dimetylu w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami modyfikującymi na leczenie fumaranem dimetylu. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Przypadki PML zgłaszano u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML stanowi znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki PML występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią. Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów otrzymujących wcześniej leczenie immunomodulacyjne. Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ

odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularnie przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia (patrz powyżej: Badania laboratoryjne/badania krwi). Ciężkie zaburzenia nerek lub wątroby Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a zatem należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2). Ciężka czynna choroba układu pokarmowego Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężką czynną chorobą układu pokarmowego, a zatem należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. Nagłe zaczerwienienie skóry Nagłe zaczerwienie skóry stwierdzano u 34 % uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu. U większości pacjentów, u których wystąpił ten objaw, miał on nasilenie łagodne lub umiarkowane. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być krótkotrwałe leczenie kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg bez otoczki dojelitowej (patrz punkt 4.5). W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry zmniejszyły się w okresie podawania kwasu acetylosalicylowego U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub anafilaktoidalną. Te działania niepożądane nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do hospitalizacji pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8). Reakcje anafilaktyczne Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej po podaniu fumaranu dimetylu (patrz punkt 4.8). Objawami mogą być duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioworuchowy, wysypka lub pokrzywka. Nie jest znany mechanizm wywoływania reakcji anafilaktycznej przez fumaran dimetylu. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia. Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe anafilaksji, należy przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie należy wznawiać leczenia (patrz punkt 4.8). Zakażenia W badaniach fazy III prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60 % w porównaniu do 58 %) oraz ciężkich zakażeń (2 % w porównaniu do 2 %) była podobna. Jednakże, ze względu na właściwości immunomodulacyjne fumaranu dimetylu (patrz punkt 5.1), jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia fumaranem dimetylu, a przed jego wznowieniem przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym fumaran dimetylu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi. Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów < 0,8 × 109/L lub < 0,5 × 109/L (patrz punkt 4.8). Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki przeciwnowotworowe, immunosupresyjne i kortykosteroidy Nie badano stosowania fumaranu dimetylu w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego leczenie nawrotowych rzutów choroby krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zakażeń. Szczepionki Podczas leczenia fumaranem dimetylu można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień. W badaniu klinicznym z udziałem ogółem 71 pacjentów z RRMS, u pacjentów otrzymujących fumaran dimetylu 240 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 6 miesięcy (n=38) lub niepegylowany interferon przez co najmniej 3 miesiące

(n=33) wystąpiła porównywalna odpowiedź immunologiczna (definiowana jako ≥ 2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w stosunku do stanu przed podaniem szczepionki) na toksoid tężcowy (antygen przypominający) i skoniugowaną polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (neoantygen), podczas gdy odpowiedź immunologiczna na różne serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen T-niezależny) różniła się w obu grupach. Pozytywną odpowiedź immunologiczną (definiowaną jako ≥ 4-krotne zwiększenie miana przeciwciał) na trzy szczepionki uzyskano u mniejszej liczby pacjentów w obu grupach. Stwierdzono niewielkie liczbowe różnice w odpowiedzi na toksoid tężcowy i polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 na korzyść pacjentów przyjmujących niepegylowany interferon. Nie ma danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu. Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może zwiększać ryzyko zakażeń klinicznych, a zatem nie należy podawać ich pacjentom leczonym fumaranem dimetylu, chyba że wyjątkowo zostanie uznane, iż ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką. Inne pochodne kwasu fumarowego Podczas leczenia fumaranem dimetylu należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu fumarowego (zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo). U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim przedostanie się do krążenia ogólnego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania i indukcji enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny ani też badania wiązania fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały ryzyka interakcji. Wpływ innych substancji na fumaran dimetylu W badaniach klinicznych potencjalnych interakcji fumaranu dimetylu z interferonem beta-1a podawanym domięśniowo oraz octanem glatirameru, produktów leczniczych powszechnie stosowanych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników podawanie 325 mg (lub równowartości) kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej 30 minut przed zastosowaniem fumaranu dimetylu przez, odpowiednio, 4 dni i 4 tygodnie leczenia nie zmieniało farmakokinetycznego profilu fumaranu dimetylu. Należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem kwasem acetylosalicylowym przed podaniem go pacjentom z RRMS, stosującym fumaran dimetylu. Nie badano jednak długotrwałego (> 4 tygodnie), ciągłego stosowania kwasu acetylosalicylowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jednoczesne leczenie produktami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, leki moczopędne, niesteroidowe leki przeciwzapalne i sole litu) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek (takich jak białkomocz, patrz punkt 4.8) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.4 – Badania krwi/analizy laboratoryjne). Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na fumaran dimetylu i nie wiązało się z nasileniem działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużych ilości wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30 % alkoholu objętościowo) w ciągu godziny od przyjęcia fumaranu dimetylu, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit.

Wpływ fumaranu dimetylu na inne substancje Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy fumaranem dimetylu a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo, jednoczesne stosowanie fumaranu dimetylu oraz złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie oczekuje się, by fumaran dimetylu wpływał na ich ekspozycję. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność ciążę i laktację

Ciąża Dostępne są nieliczne dane dotyczące stosowania u kobiet w okresie ciąży (od 300 do 1000 przypadków), pochodzące z rejestru ciąż lub spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu. W rejestrze ciąż u kobiet stosujących fumaran dimetylu udokumentowano 289 zebranych prospektywnie przypadków kobiet ze stwardnieniem rozsianym narażonych na fumaran dimetylu. Mediana czasu trwania ekspozycji na fumaran dimetylu wynosiła 4,6 tygodnia ciąży, przy ograniczonej ekspozycji także po szóstym tygodniu (44 przypadki). Narażenie na fumaran dimetylu w tak wczesnym okresie ciąży nie wskazuje na większe niż w populacji ogólnej ryzyko wad wrodzonych czy działania toksycznego na zarodek lub płód. Ryzyko dłuższego narażenia na fumaran dimetylu lub narażenia w późniejszych stadiach ciąży nie jest znane. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względów ostrożności zaleca się unikać stosowania fumaranu dimetylu w okresie ciąży. Fumaran dimetylu można stosować u kobiet w ciąży, wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane korzyści dla kobiety w ciąży przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fumaran dimetylu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie fumaranu dimetylu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla kobiety. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu fumaranu dimetylu na płodność u ludzi. Dane pochodzące z badań przedklinicznych nie wskazują na to, aby stosowanie fumaranu dimetylu zwiększało ryzyko obniżenia płodności (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Fumaran dimetylu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nagłe zaczerwienienia skóry (35 %) oraz zdarzenia ze strony układu pokarmowego (tj. biegunka (14 %), nudności (12 %), ból brzucha (10 %), bóle w nadbrzuszu (10 %)). Objawy te występowały zwykle w początkowej fazie leczenia (głównie

w ciągu pierwszego miesiąca). U pacjentów, u których wystąpiło nagłe zaczerwienienie skóry i dolegliwości żołądkowo-jelitowe, objawy te mogą występować okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia są nagłe zaczerwienienia skóry (3 %) i dolegliwości żołądkowo-jelitowe (4 %). W badaniach klinicznych fazy II i III, kontrolowanych placebo, jak i bez grupy kontrolnej, fumaran dimetylu otrzymywało łącznie 2513 pacjentów przez maksymalnie 12 lat (łączna ekspozycja równoważna 11 318 pacjentolat). Łącznie 1169 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 5 lat, a 426 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 10 lat. Obserwacje wynikające z badań klinicznych bez grupy kontrolnej i z grupą kontrolną są zgodne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych przedstawiono w tabeli poniżej. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA oraz klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z poniższą klasyfikacją: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Działanie niepożądane

Zapalenie żołądka i jelit Postępująca leukoencefalopatia Zakażenia i zarażenia pasożytnicze wieloogniskowa Półpasiec Limfopenia Zaburzenia krwi i układu Leukopenia chłonnego Trombocytopenia Nadwrażliwość Anafilaksja Duszność Zaburzenia układu immunologicznego Hipoksja Niedociśnienie tętnicze Obrzęk naczyniowo-ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Uczucie pieczenia Nagłe zaczerwienienie skóry Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, Nieżyt nosa klatki piersiowej i śródpiersia Biegunka Nudności Bóle w nadbrzuszu Ból brzucha Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty Niestrawność Zapalenie żołądka Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg Zwiększona aktywność aminotransferazy żółciowych asparaginowej

Kategoria częstości Często Nieznana Nieznana Często Często Niezbyt często Niezbyt często Nieznana Nieznana Nieznana Nieznana Nieznana Często Bardzo często Często Nieznana Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często Często Często Często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne

Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Polekowe uszkodzenie wątroby Świąd Wysypka Rumień Łysienie

Często

Białkomocz

Często

Uczucie gorąca

Często

Obecność ciał ketonowych w moczu Obecność albuminy w moczu Zmniejszenie liczby białych krwinek

Bardzo często Często Często

Rzadko Często Często Często Często

Opis wybranych działań niepożądanych Nagłe zaczerwienienie skóry W badaniach kontrolowanych placebo częstość nagłego zaczerwienienia skóry (34 % w porównaniu do 4 %) oraz uderzeń gorąca (7 % w porównaniu do 2 %) była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż placebo, odpwiednio. Objaw ten opisywany jest zwykle jako nagłe zaczerwienienie skóry lub uderzenia gorąca, ale może obejmować także inne reakcje (np. uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry). Zdarzenia te występowały zwykle na początku leczenia (głównie w pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których wystąpił taki objaw, nagłe zaczerwienienie skóry może powtarzać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. U większości pacjentów z nagłym zaczerwieniem skóry nasilenie takiej reakcji było łagodne lub umiarkowane. Łącznie 3 % pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu nagłego zaczerwienienia skóry. Częstość występowania nagłego zaczerwienienia skóry o ciężkim nasileniu, które może przejawiać się w postaci uogólnionego rumienia, wysypki i (lub) świądu, obserwowano u mniej niż 1 % pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit Częstość występowania objawów ze strony układu pokarmowego [np. biegunka (14 % w porównaniu do 10 %), nudności (12 % w porównaniu do 9 %), bóle w nadbrzuszu (10 w porównaniu do 6 %), ból brzucha (9 % w porównaniu do 4 %), wymioty (8 % w porównaniu do 5 %) oraz niestrawność (5 % w porównaniu do 3 %)] była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż u pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały zwykle na początku leczenia (głównie w pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, objawy te mogą wystąpić okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. U większości pacjentów z objawami ze strony układu pokarmowego ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. Cztery procent (4 %) pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia ze strony układu pokarmowego, łącznie z zapaleniem żołądka i jelit oraz zapaleniem żołądka, obserwowano u 1 % pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.2). Czynność wątroby Z danych uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz wątrobowych wartości te były < 3 razy większe niż górna granica normy (GGN). Zwiększoną częstość występowania zwiększonej aktywności transaminaz wątrobowych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu niż w grupie placebo obserwowano głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginowej zwiększone ≥ 3 razy GGN obserwowano odpowiednio u 5 % i 2 % pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6 % i 2 % pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. W związku ze

zwiększoną aktywnością transaminaz leczenie przerwano w < 1 % przypadków zarówno u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, jak i u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach kontrolowanych placebo nie obserwowano zwiększenia aktywności transaminaz ≥ 3 razy GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej > 2 razy GGN. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (jednoczesne zwiększenie aktywności transaminaz ≥ 3-krotnie przekroczona GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej > 2-krotnie przekroczona GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia. Limfopenia W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (> 98 %) miała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Średnio, liczba limfocytów zmniejszała się o około 30 % w porównaniu do wartości wyjściowej. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych. Liczbę limfocytów < 0,5 × 109/L stwierdzono u < 1 % pacjentów przyjmujących placebo i u 6 % pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów < 0,2 × 109/L wykryto u 1 pacjenta leczonego fumaranem dimetylu i u ani jednego pacjenta z grupy przyjmującej placebo. W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41 % pacjentów leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba limfocytów < 0,91 × 109/L). Łagodną limfopenię (liczby limfocytów od ≥ 0,8 × 109/L do < 0,91 × 109/L) zaobserwowano u 28 % pacjentów; umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów od ≥ 0,5 × 109/L do < 0,8 × 109/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 11 % pacjentów; ciężką limfopenię (liczba limfocytów < 0,5 × 109/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 2 % pacjentów. W grupie z ciężką limfopenią większość stwierdzanych wartości liczbowych limfocytów pozostawała < 0,5 × 109/L podczas kontynuacji leczenia. Ponadto, po 48 tygodniach terapii fumaranem dimetylu w ramach niekontrolowanego, prospektywnego badania porejestracyjnego (n=185) u maksymalnie 37 % i 6 % pacjentów stwierdzono, odpowiednio, umiarkowane (od ≥ 0,2 × 109/L do < 0,4 × 109/L) lub znaczne (< 0,2 × 109/L) zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, przy czym częściej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu < 0,2 × 109/L u maksymalnie 59 % pacjentów i do poziomu < 0,1 × 109/L u 25 % pacjentów. W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych pacjentów z liczbą limfocytów poniżej DGN, u których przerwano leczenie fumaranem dimetylu, kontrolowano w kierunku powrotu liczby limfocytów do wartości DGN (patrz punkt 5.1). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna-Cunninghama (JCV) powodującego PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu (patrz punkt 4.4). PML może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. W jednym z badań klinicznych u 1 pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie < 0,5 × 109/L przez 3,5 roku). Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu PML wystąpiła też w przebiegu umiarkowanej i łagodnej limfopenii (> 0,5 × 109/L do < DGN według zakresu referencyjnego określonego przez lokalne laboratorium). U kilku pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu < 0,1 × 109/L, podczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od < 0,05 do 0,5 × 109/L) i skorelowana bardziej z ogólnym stopniem nasilenia limfopenii (< 0,5 × 109/L do < DGN). W efekcie u tych pacjentów występował podwyższony stosunek limfocytów CD4+/CD8+.

Długotrwała umiarkowana do ciężkiej limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Jednak PML występowała też u pacjentów z łagodną limfopenią. Ponadto większość przypadków PML po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu występowała u pacjentów w wieku > 50 lat. Zakażenie wirusem półpaśca W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia półpaścem. Podczas długoterminowego badania uzupełniającego, w którym leczonych było 1736 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, około 5 % z nich zgłosiło jedno lub więcej zdarzeń zachorowania na półpasiec, z których 42 % oceniono jako łagodne, 55 % jako umiarkowane a 3 % jako ciężkie. Czas do wystąpienia objawów od podania pierwszej dawki fumaranu dimetylu wynosił od około 3 miesięcy do 10 lat. U czterech pacjentów wystąpiły zdarzenia o ciężkim nasileniu i wszystkie te zdarzenia ustąpiły. U większości pacjentów, włączając tych, u których wystąpiło ciężkie zakażenie półpaścem, liczba limfocytów była wyższa niż DGN. U większości chorych ze współistniejącymi liczbami limfocytów poniżej wartości DGN limfopenię sklasyfikowano jako umiarkowaną lub ciężką. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieuznane za ciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. Istnieją ograniczone dane na temat bezwzględnej liczby limfocytów (ang. absolute lymphocyte count, ALC) u pacjentów z zakażeniem półpaścem z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu. Jednak w momencie zgłaszania u większości pacjentów występowała limfopenia umiarkowana (od ≥ 0,5 × 109/L do < 0,8 × 109/L) lub ciężka (od < 0,5 × 109/L do 0,2 × 109/L) (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych W badaniach kontrolowanych placebo stężenie ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) było większe u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (45 %) w porównaniu do placebo (10 %). W badaniach klinicznych nie zaobserwowano niepożądanych następstw klinicznych. Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się bardziej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do grupy placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25 % do 15 %), natomiast stężenia parathormonu (ang. parathyroid hormone, PTH) zwiększały się bardziej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do placebo (procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29 % do 15 %). Średnie wartości dla obu parametrów utrzymywały się w granicach normy. W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia obserwowano przemijające zwiększenie średniej liczby granulocytów kwasochłonnych. Dzieci i młodzież W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą czynny lek, dzieci i młodzież z RRMS (n=7 w wieku od 10 do poniżej 13 lat i n=71 w wieku od 13 do poniżej 18 lat) leczono dawką 120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy na dobę przez pozostały czas leczenia. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży wydawał się podobny do obserwowanego wcześniej u pacjentów dorosłych. Schemat badania klinicznego u dzieci i młodzieży różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo przeprowadzonych u osób dorosłych. Z tego względu nie można wykluczyć, że zastosowanie innego schematu badania klinicznego przyczyniło się do wystąpienia różnic ilościowych w zakresie zdarzeń niepożądanych między populacją dzieci i młodzieży a populacją osób dorosłych. Zaburzenia żołądka i jelit oraz zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia oraz działania niepożądane w postaci bólu głowy i bolesnego miesiączkowania zgłaszano częściej (≥ 10 %) w populacji dzieci i młodzieży niż w populacji osób dorosłych. Te działania niepożądane były zgłaszane u dzieci i młodzieży z następującą częstością (podaną w procentach):

Ból głowy zgłoszono u 28 % pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 36 % pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 74 % pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 31 % pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich najczęściej zgłaszano ból brzucha i wymioty najczęściej zgłaszano po zastosowaniu fumaranu dimetylu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zgłoszono u 32 % pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 11 % u pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas stosowania fumaranu dimetylu. Bolesne miesiączki zgłoszono u 17 % pacjentek leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 7 % pacjentek leczonych interferonem beta-1a. W niewielkim, 24-tygodniowym, otwartym, bez grupy kontrolnej badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 13 do 17 lat z RRMS (120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy na dobę przez pozostały czas leczenia; n=22), po którym nastąpiło 96-tygodniowe badanie uzupełniające (240 mg dwa razy na dobę; n=20), profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu..

4.9. Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania fumaranu dimetylu. Objawy opisywane w tych przypadkach były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa fumaranu dimetylu. Nie są znane żadne metody terapeutyczne, które mogłyby przyspieszyć eliminację fumaranu dimetylu, jak również nie jest znane antidotum. W razie przedawkowania zaleca się wdrożenie objawowego leczenia wspomagającego, stosownie do wskazań klinicznych.