Darunavir Accord

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Darunavir Accord stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg, tabletki może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2):

• w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, włączając w to leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi;
• w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Accord w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków. Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Accord powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Accord nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Produkt Darunavir Accord należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku oraz w połączeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Accord należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir jest dostępny także w postaci doustnej zawiesiny do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek.

Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z posiłkiem. Tabletki Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Stosowanie tabletek o mocy 75 mg i 150 mg w celu osiągnięcia zalecanej dawki, jest właściwe w przypadku prawdopodobnej nadwrażliwości na specyficzne substancje barwiące, lub trudności z połknięciem tabletek o mocy 300 mg lub 600 mg. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Accord 400 mg i 800 mg, tabletki. Stosowanie produktu Darunavir Accord u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę produktu Darunavir Accord i rytonawiru u dzieci i młodzieży.

a

Zalecana dawka produktu Darunavir Accord tabletki i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusoweja Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem) ≥ 15 kg do < 30 kg 600 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę ≥ 30 kg do < 40 kg 675 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę ≥ 40 kg 800 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę

rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml

Stosowanie produktu Darunavir Accord u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Accord dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i posiłkiem. Schemat przyjmowania produktu Darunavir Accord raz na dobę z rytonawirem i z posiłkiem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 106/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Poniższa tabela przedstawia dawkowanie produktu Darunavir Accord i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka produktu Darunavir Accord z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600 mg z 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg z 100 mg raz na dobę).

a

Zalecana dawka produktu Darunavir Accord tabletki i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiia Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z posiłkiem) Dawka (dwa razy na dobę z posiłkiem) ≥ 15 kg do < 30 kg 600 mg produktu Darunavir Accord 375 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę z 50 mg rytonawiru. dwa razy na dobę ≥ 30 kg do < 40 kg 675 mg produktu Darunavir Accord 450 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę z 60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę ≥ 40 kg 800 mg produktu Darunavir Accord 600 mg produktu Darunavir Accord ze 100 mg rytonawiru raz na dobę ze 100 mg rytonawiru. dwa razy na dobę

rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml

W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu darunawiru z rytonawirem raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu darunawiru z rytonawirem dwa razy na dobę. W przypadku, gdy istnieje możliwość wystąpienia nadwrażliwości na specyficzne substancje barwiące wskazane jest zastosowanie tabletek produktu Darunavir Accord jedynie w dawce 75 mg i 150 mg w celu otrzymania zaleconej dawki produktu Darunavir Accord. Pominięcie dawki W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Accord i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Accord i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli stwierdzono to później niż po 6 godzinach od zwykłej pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę darunawiru z rytonawirem razem z jedzeniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki darunawiru z rytonawirem do następnego regularnie ustalonego terminu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego produkt Darunavir Accord należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Accord u tych pacjentów. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu produktu Darunavir Accord nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

i 5.2). Dzieci i młodzież Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3).

Schemat dawkowania produktu leczniczego Darunavir Accord i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Accord z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt Darunavir Accord z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). 4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A takimi jak ryfampicyna z darunawirem podawanym z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie ze złożonym produktem leczniczym zawierającym lopinawir z rytonawirem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z roślinnymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie darunawiru podawanego z małą dawką rytonawiru z substancjami czynnymi, których klirens zależy w dużym stopniu od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia. Do tych substancji czynnych należą między innymi: − alfuzosyna; − amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; − astemizol, terfenadyna; − kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); − pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); − elbaswir z grazoprewirem; − cyzapryd; − dapoksetyna; − domperydon; − naloksegol; − lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); − triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); − syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; − symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); − tikagrelor (patrz punkt 4.5).

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności. Produkt Darunavir Accord należy stosować zawsze doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych oraz w skojarzeniu z innymi preciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Darunavir Accord należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5). Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 106/L (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3). Ciąża W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063 badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i(lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

U leczonych wcześniej pacjentów, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem i raltegrawir wysypka występowała częściej niż u pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8). Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Accord u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Hepatotoksyczność Podczas stosowania darunawiru raportowano o przypadkach zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np.: ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063 badanych u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem terapii darunawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych miesięcy leczenia darunawirem z rytonawirem, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem. W razie wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) takich objawów, jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość uciskowa wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenia leczenia. Pacjenci z chorobami współistniejącymi Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie produktu Darunavir Accord pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z hemofilią Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli

uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy, zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Przykłady takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8). Interakcje z produktami leczniczymi Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi lekami, patrz punkt 4.5. Efawirenz w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem raz na dobę może spowodować mniejszą od optymalnej wartość Cmin darunawiru. Jeśli konieczne jest jednoczesne zastosowanie efawirenzu z darunawirem, darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg należy podawać dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5). Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp; patrz punkt 4.3 i 4.5).

Tabletki powlekane Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Tabletki powlekane Darunavir Accord 300 mg i 600 mg zawierają żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne. Tabletki powlekane Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają glikol propylenowy. Tabletki powlekane Darunavir Accord 75 mg zawierają 10,42 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Accord 150 mg zawierają 20,84 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Accord 300 mg zawierają 41,66 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Accord 600 mg zawierają 83,33 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej. Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane. Jednoczesne podawanie darunawiru/rytonawiru z produktami leczniczymi, których czynny metabolit powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego (patrz tabela interakcji poniżej). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowawiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny (patrz punkt 4.3). Po podaniu rytonawiru łączny wzrost parametrów farmakokinetycznych darunawiru przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jako lekiem, który zwiększa jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP2D6 (takich jak: flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9

(takich jak: warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne. Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne. Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej). Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir z rytonawirem Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy spodziewać się, że produkty lecznicze pobudzające aktywność CYP3A (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir) spowodują zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, zmniejszając stężenie darunawiru i rytonawiru w osoczu. Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A (tj. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol), może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, i zwiększyć stężenie darunawiru i rytonawiru w osoczu. Wymienione interakcje opisano w poniższej tabeli. Tabela interakcji Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125%, (ND – nie badano). Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych # w poniższej tabeli) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z darunawirem w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania. INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECENE DAWKI Przykłady produktów leczniczych według grup terapeutycznych

Interakcja Średnia geometryczna zmiany (%)

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV Inhibitory transferu łańcucha integrazy Dolutegrawir

dolutegrawir AUC ↓ 22% dolutegrawir C24h ↓ 38% dolutegrawir Cmax ↓ 11% darunawir ↔*

Skojarzone podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i dolutegrawirem nie wymaga dostosowania dawki.

* Z zastosowaniem krzyżowych porównań badań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi Raltegrawir

Wyniki niektórych badań wskazują, że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu.

Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się być klinicznie istotny. Darunawir z małą dawką rytonawiru w skojarzeniu raltegrawirem można stosować bez modyfikacji dawki.

NRTI (nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Dydanozyna 400 mg jeden raz na dobę

dydanozyna AUC ↓ 9% dydanozyna Cmin ND dydanozyna Cmax ↓ 16% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↔ darunawir Cmax ↔

Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i dydanozyną wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę podaje się na pusty żołądek, dlatego powinna być przyjmowana 1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu darunawiru przyjmowanego podczas posiłku.

Tenofowir dyzoproksyl 245 mg jeden raz na dobę‡

tenofowir AUC ↑ 22% tenofowir Cmin ↑ 37% tenofowir Cmax ↑ 24% # darunawir AUC ↑ 21% # darunawir Cmin ↑ 24% # darunawir Cmax ↑ 16% (↑ tenofowiru na skutek transportu MDR-1 do kanalików nerkowych)

Emtrycytabina / alafenamide tenofowiru

Alafenamid tenofowiru ↔ Tenofowir ↑

Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna

Nie badano. Biorąc pod uwagę różne drogi wydalania innych leków z grupy NRTI, jak zydowudyna, emtrycytabina, stawudyna, lamiwudyna, które głównie podlegają wydalaniu drogą nerek, oraz abakawir, w którego metabolizmie nie bierze udział CYP450, nie oczekuje się interakcji pomiędzy darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru a innymi lekami z grupy NRTI.

Jeśli darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru podaje się łącznie z tenofowirem dyzoproksylem, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, lub u pacjentów przyjmujących leki uszkadzające nerki. Zalecana dawka emtrycytabiny z alafenamidem tenofowiru to 200 mg z 10 mg raz na dobę podczas stosowania darunawiru w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru . Darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.

NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)

Efawirenz 600 mg jeden raz na dobę

efawirenz AUC ↑ 21% efawirenz Cmin ↑ 17% efawirenz Cmax ↑ 15% # darunawir AUC ↓ 13% # darunawir Cmin ↓ 31% # darunawir Cmax ↓ 15% (↑ efawirenz na skutek hamowania CYP3A) (↓ darunawir na skutek indukowania CYP3A)

Może być wskazane kliniczne monitorowanie toksycznego wpływu na układ nerwowy, związanego ze zwiększoną ekspozycją na efawirenz przy skojarzonym podawaniu darunawiru z małymi dawkami rytonawiru. Skojarzenie efawirenzu razem z darunawirem z rytonawirem (800 mg ze 100 mg raz na dobę) może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu razem z darunawirem z rytonawirem, należy zastosować schemat dawkowania darunawiru z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

Etrawiryna 100 mg dwa razy na dobę

etrawiryna AUC ↓ 37% etrawiryna Cmin ↓ 49% etrawiryna Cmax ↓ 32% darunawir AUC ↑ 15% darunawir Cmin ↔ darunawir Cmax ↔

Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i etrawiryną w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie wymaga dostosowania dawki.

Newirapina 200 mg dwa razy na dobę

newirapina AUC ↑ 27% newirapina Cmin ↑ 47% newirapina Cmax ↑ 18% # stężenia darunawiru były zgodne z dawniejszymi danymi (↑ newirapiny na skutek hamowania CYP3A)

Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i newirapiną nie wymaga dostosowania dawki.

Rylpiwiryna 150 mg raz na dobę

rylpiwiryna AUC ↑ 130% rylpiwiryna Cmin ↑ 178% rylpiwiryna Cmax ↑ 79% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 11% darunawir Cmax ↔

Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i rylpiwiryną nie wymaga dostosowania dawki.

Inhibitory proteazy HIV (PI) –bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru† Atazanawir 300 mg jeden raz na dobę

atazanawir AUC ↔ atazanawir Cmin ↑ 52% atazanawir Cmax ↓ 11% # darunawir AUC ↔ # darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmax ↔

Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i atazanawirem nie wymaga dostosowania dawki.

Atazanawir: porównanie 300 mg atazanawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę vs. atazanawir 300 mg raz na dobę w połączeniu z 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę w połączeniu z atazanawirem 300 mg raz na dobę. Indynawir 800 mg dwa razy na dobę

indynawir AUC ↑ 23% indynawir Cmin ↑ 125% indynawir Cmax ↔ # darunawir AUC ↑ 24% # darunawir Cmin ↑ 44% # darunawir Cmax ↑ 11% Indynawir: porównanie 800 mg indynawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 800 mg indynawiru z 400 mg darunawiru i ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru w połączeniu z indynawirem 800 mg dwa razy na dobę.

Sakwinawir 1 000 mg dwa razy na dobę

darunawir AUC ↓ 26% darunawir Cmin ↓ 42% # darunawir Cmax ↓ 17% sakwinawir AUC ↓ 6% sakwinawir Cmin ↓ 18% sakwinawir Cmax ↓ 6% # #

Sakwinawir: porównanie 1000 mg sakwinawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 1000 mg sakwinawiru z 400 mg darunawiru i 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru w

Jeśli darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru podaje się jednocześnie z indynawirem, w przypadku pojawienia się objawów nietolerancji może być konieczna zmiana dawki dla indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na dobę.

Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i sakwinawirem.

połączeniu z sakwinawirem 1000 mg dwa razy na dobę. Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru † Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę

Lopinawir/rytonawir 533/133,3 mg dwa razy na dobę

lopinawir AUC ↑ 9% lopinawir Cmin ↑ 23% lopinawir Cmax ↓ 2% darunawir AUC ↓ 38%‡ darunawir Cmin ↓ 51%‡ darunawir Cmax ↓ 21%‡ lopinawir AUC ↔ lopinawir Cmin ↑ 13% lopinawir Cmax ↑ 11% darunawir AUC ↓ 41% darunawir Cmin ↓ 55% darunawir Cmax ↓ 21% ‡ w oparciu o wartości nieujednolicone względem dawek

Na skutek spadku ekspozycji na darunawir o 40% (AUC), ustalenie odpowiedniej dawki dla tego skojarzenia było niemożliwe. Dlatego skojarzenie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i produktami złożonymi zawierającymi lopinawir/rytonawir jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

marawirok AUC ↑ 305% marawirok Cmin ND marawirok Cmax ↑ 129% stężenia darunawiru, rytonawiru były zgodne z historycznymi wynikami.

Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę podczas podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru.

ANTAGONIŚCI CCR5 Marawirok 150 mg dwa razy na dobę

ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO Alfuzosyna

Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że darunawir będzie zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu (hamowanie CYP3A)

Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

LEKI /ZNIECZULAJĄCE Alfentanyl

Nie badano. Alfentanyl jest metabolizowany przy udziale CYP3A i dlatego może być hamowany przez darunawir stosowany z rytonawirem w małej dawce.

Jednoczesne stosowanie z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małej dawce może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylu i obserwacji pod kątem ryzyka wystąpienia przedłużającej się lub opóźnionej depresji.

LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/ PRZECIWARYTMICZNE Dyzopiramid Flekainid Lidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna Propafenon

Nie badano. Oczekuje się, że darunawir będzie zwiększał stężenia leków przeciwarytmicznych (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6.

Należy zachować ostrożność, w razie możliwości oceniać stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małej dawce.

Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny i darunawiru stosowanym z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Amiodaron Beprydyl Dronedaron Iwabradyna Chinidyna Ranolazyna Digoksyna 0,4 mg dawka pojedyncza

digoksyna AUC ↑ 61% digoksyna Cmin ND digoksyna Cmax ↑ 29% (↑ digoksyny prawdopodobnie na skutek hamowania aktywności glikoproteiny-P)

Digoksyna ma wąski indeks terapeutyczny i dlatego zaleca się, aby w początkowym okresie digoksynę przepisywać w możliwie najmniejszej dawce jeśli pacjent otrzymuje darunawir z rytonawirem. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, przy jednoczesnej ocenie ogólnego stanu klinicznego pacjenta.

klarytromycyna AUC ↑ 57% klarytromycyna Cmin ↑ 174% klarytromycyna Cmax ↑ 26% # darunawir AUC ↓ 13% # darunawir Cmin ↑ 1% # darunawir Cmax ↓ 17% Stężenia 14-OH-klarytromycyny były niewykrywalne, gdy była stosowana w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem. (↑ klarytromycyny na skutek hamowania CYP3A i prawdopodobnie glikoproteiny P)

Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynę w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małej dawce.

ANTYBIOTYKI Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z ChPL klarytromycyny w celu ustalenia dawki.

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK Apiksaban, Rywaroksaban

Nie badano. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać stężenia leków przeciwzakrzepowych (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny-P)

Nie zaleca się skojarzonego stosowania wzmocnionego darunawiru bezpośrednio z doustnym lekiem przeciwzakrzepowym (DOAC), który jest metabolizowany przez CYP3A4 i transportowany przez glikoproteinę P, ponieważ może to prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.

Eteksylan dabigatranu Edoksaban

Eteksylan dabigatranu (150 mg: darunawir/rytonawir 800/100 mg w dawce pojedynczej: dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę: dabigatran AUC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22%

Tikagrelor

Klopidogrel

Warfaryna

Na podstawie rozważań teoretycznych, jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z tikagrelorem może skutkować zwiększeniem stężenia tikagreloru (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P). Nie badano. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie klopidogrelu ze wzmocnionym darunawirem może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może zmniejszyć aktywność przeciwpłytkową klopidogrelu. Nie badano. Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru może wpływać na stężenie warfaryny.

Darunawir/rytonawir: Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub) zmniejszenie dawki DOAC, jeśli DOAC transportowany przez glikoproteinę P, ale nie metabolizowany przez CYP3A4, w tym eteksylan dabigatranu i edoksaban, jest podawany jednocześnie z darunawirem/rytonawirem.

Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu ze wzmocnionym darunawirem nie jest zalecane. Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie lub indukcja CYP (np. prasugrel). Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonego przyjmowania warfaryny z darunawirem z małymi dawkami rytonawiru.

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital Fenytoina

Nie badano. Oczekuje się, że fenobarbital i fenytoina będą zmniejszać stężenie darunawiru jego wzmacniacza farmakokinetyki. (indukcja enzymów CYP450)

Darunawiru z małymi dawkami rytonawiru nie należy stosować jednocześnie z tymi lekami.

Karbamazepina 200 mg dwa razy na dobę

Karbamazepina AUC ↑ 45% karbamazepina Cmin ↑ 54% karbamazepina Cmax ↑ 43% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 15% darunawir Cmax ↔

Nie zaleca się zmiany dawki dla darunawiru i rytonawiru. Jeśli istnieje konieczność skojarzonego przyjmowania darunawiru i rytonawiru z karbamazepiną, pacjentów należy monitorować celem wykrycia możliwych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem karbamazepiny. Należy

monitorować stężenie karbamazepiny i dostosować jej dawki do uzyskania zamierzonego efektu. Na podstawie badań ustalono, że dawka dla karbamazepiny może zmniejszyć się o 25% do 50% przy skojarzonym stosowaniu z darunawirem z rytonawirem. Klonazepam

Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru z klonazepamem może zwiększać stężenie klonazepamu. (hamowanie CYP3A)

Zaleca się obserwację kliniczną, podczas skojarzonego stosowania wzmocnionego darunawiru z klonazepamem.

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Paroksetyna 20 mg raz na dobę Sertralina 50 mg raz na dobę

Amitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon

paroksetyna AUC ↓ 39% paroksetyna Cmin ↓ 37% paroksetyna Cmax ↓ 36% # darunawir AUC ↔ # darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% # darunawir AUC ↔ # darunawir Cmin ↓ 6% # darunawir Cmax ↔ Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i tych leków przeciwdepresyjnych może zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych. (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A)

Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje się w skojarzeniu z darunawirem z rytonawirem w małej dawce zaleca się dobierane dawki leku przeciwdepresyjnego w oparciu o kliniczną ocenę działania przeciwdepresyjnego. Ponadto, pacjentów przyjmujących stałą dawkę tych leków przeciwdepresyjnych, którzy rozpoczynają leczenie darunawirem z rytonawirem w małej dawce należy monitorować klinicznie pod względem odpowiedzi przeciwdepresyjnej. W razie stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu z darunawirem z rytonawirem w małej dawce zaleca się obserwację kliniczną i może być konieczna zmiana dawkowania leku.

LEKI PRZECIWWYMIOTNE Domperydon

Nie badano.

Jednoczesne podawanie domperydonu i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane.

LEKI PRZECIWGRZYBICZE Worykonazol

Nie badano. Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (indukcja enzymów CYP450).

Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu z darunawirem z małymi dawkami rytonawiru, chyba, że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione w

oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Flukonazol Izawukonazol Itrakonazol Pozakonazol

Klotrymazol

Nie badano. Darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a pozakonazol, izawukonazol, itrakonazol lub flukonazol mogą zwiększać stężenie darunawiru. (hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)

Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, nie należy przekraczać dawki itrakonazolu 200 mg na dobę.

Nie badano. Skojarzone stosowanie klotrymazolu podawanego układowo idarunawiru z rytonawirem w małej dawce może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru i (lub) klotrymazolu w osoczu. darunawir AUC24h ↑ 33% (na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej)

LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ Kolchicyna

Nie badano. Skojarzone podawanie kolchicyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru może zwiększyć narażenie na kolchicynę. (hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)

Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek podawanie kolchicyny w skojarzeniu z darunawirem z małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

LEKI PRZECIWMALARYCZNE Artemeter/Lumefantry na 80/480 mg, 6 dawek w godzinie: 0, 8, 24, 36, 48 i

artemeter AUC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihydroartemizynina AUC ↓ 18% dihydroartemizynina Cmin ↔ dihydroartemizynina Cmax ↓ 18% lumefantryna AUC ↑ 175% lumefantryna Cmin ↑ 126% lumefantryna Cmax ↑ 65% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 13% darunawir Cmax ↔

Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i artemeteru/lumefantryny nie wymaga dostosowania dawki; jednakże, z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów.

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE Nie zaleca się skojarzonego stosowania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i ryfapentyny. Skojarzone podawanie ryfampicyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ryfampicyna Ryfapentyna

Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że powodują znaczny spadek stężenia innych inhibitorów proteazy, co może skutkować powstaniem oporności oraz brakiem skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania obniżonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, obserwowano wysoką częstość reakcji ze strony wątroby w przypadku ryfampicyny.

Ryfabutyna 150 mg jeden raz co drugą dobę

Zmniejszenie dawkowania ryfabutyny o 75% w odniesieniu do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (tj. ryfabutyna 150 mg jeden raz co drugą dobę) i nasilenie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny są zasadne u pacjentów przyjmujących skojarzenie z darunawirem z rytonawirem. W przypadkach dotyczących bezpieczeństwa, należy rozważyć Badanie interakcji wykazało dalsze wydłużenie przerw w porównywalną dzienną ekspozycję dawkowaniu ryfabutyny i (lub) ogólnoustrojową na ryfabutynę monitorowanie stężenia ryfabutyny. podczas leczenia samą ryfabutyną Należy wziąć pod uwagę oficjalne 300 mg jeden raz na dobę oraz 150 zalecenia odnośnie leczenia mg jeden raz co drugą dobę w gruźlicy u nosicieli wirusa HIV. Na skojarzeniu z darunawirem/ podstawie profilu bezpieczeństwa rytonawirem (600 mg/ 100 mg dwa razy na dobę), przy niemal 10-krotnie dla darunawiru z rytonawirem, wzrost ekspozycji na darunawir zwiększonej ekspozycji dziennej na w obecności ryfabutyny nie aktywny metabolit wymaga dostosowania dawkowania 25-O-deacetyloryfabutynę. Co dla skojarzenia darunawiru więcej, AUC dla sumy aktywnych z rytonawirem. cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + 25-O Opierając się na danych deacetylometabolit) wzrosło 1,6pochodzących z modeli krotnie, podczas gdy Cmax było farmakokinetycznych, zmniejszenie porównywalne. dawki o 75% ma zastosowanie również u pacjentów Brak jest danych odnośnie otrzymujących ryfabutynę porównania z dawką referencyjną w dawkach innych niż 300 mg na 150 mg jeden raz na dobę. dobę. (Ryfabutyna jest induktorem i substratem CYP3A4.) ryfabutyna AUC** ↑ 55% ryfabutyna Cmin ** ↑ ND ryfabutyna Cmax ** ↔ darunawir AUC ↑ 53% darunawir Cmin ↑ 68% darunawir Cmax ↑ 39% ** suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-Odeacetyl-metabolit)

Wzrost ogólnej ekspozycji na działanie darunawiru obserwowano przy skojarzonym przyjmowaniu darunawiru ze 100 mg rytonawiru wraz z ryfabutyną (150 mg jeden raz co drugą dobę). LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE Dasatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna

Nie badano. Oczekuje się, że darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie CYP3A)

Stężenia tych produktów leczniczych mogą zwiększać się gdy są podawane w skojarzeniu z darunawirem z małą dawką rytonawiru, co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle towarzyszących tym produktom leczniczym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednego z tych leków przeciwnowotworowych z darunawirem z małą dawką rytonawiru.

Ewerolimus Irynotekan

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu i darunawiru z małą dawką rytonawiru. LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI Kwetiapina

Nie badano. Oczekuje się, że darunawir będzie zwiększać stężenia tego leku przeciwpsychotycznego w osoczu. (hamowanie CYP3A)

Jednoczesne podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny. Zwiększenie stężeń kwetiapiny może prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3).

Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna

Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) P-gp)

Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowania z darunawirem z małą dawką rytonawiru.

Lurazydon Pimozyd Sertindol

Jednoczesne podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i lurazydonu, pimozydu lub sertindolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE Karwedilol Metoprolol Tymolol

Nie badano. Oczekuje się, że darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków beta- adrenolitycznych w osoczu. (hamowanie CYP2D6)

Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest stosowany jednocześnie z lekami betaadrenolitycznymi i zaleca się rozważyć mniejsze ich dawki.

ANTAGONIŚCI WAPNIA Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil

Nie badano. Oczekuje się, że darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru może zwiększać stężenie antagonistów wapnia w osoczu. (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6)

Zaleca się monitorowanie kliniczne terapeutycznych działań niepożądanych w przypadku, gdy leki te przyjmowane są jednocześnie z darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru.

KORTYKOSTEROIDY Kortykosteroidy metabolizowane głównie przy udziale CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcynolon)

Flutikazon: w badaniu klinicznym, gdzie podawano kapsułki rytonawiru 100 mg dwa razy na dobę z donosowym propionianem flutikazonu w dawce 50 mikrogramów (cztery razy na dobę) przez 7 dni osobom zdrowym wykazano, że stężenie propionianu flutikazonu w osoczu wzrosło znacznie, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu spadło o około 86% (90% CI 82-89%). Oczekuje się, że flutikazon podany we wziewie zadziała jeszcze silniej. Zaobserwowano, że kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie rytonawir oraz flutikazon donosowo lub we wziewie, wywołują zespół Cushinga i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutikazonu na stężenie rytonawiru w osoczu. Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć przy jednoczesnym podawaniu z darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy.

Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i kortykosteroidów (wszystkie drogi podawania) metabolizowanych przy udziale CYP3A może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Jednoczesne podawanie z kortykosteroidami metabolizowanymi przy udziale CYP3A jest niezalecane chyba że możliwe korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent będzie obserwowany pod względem ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu CYP3A np. beklometazonu, szczególnie przy długotrwałej terapii.

Deksametazon (ogólnie)

Nie badano. Oczekuje się, że deksametazon zmniejszy stężenie darunawiru w osoczu. (indukcja CYP3A)

Przy skojarzonym stosowaniu deksametazonu ogólnie z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach, zaleca się zachowanie ostrożności.

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH Bozentan

Nie badano. Skojarzone podawanie bozentanu i darunawiru stosowanego z rytonawirem w małych dawkach, może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu.

Należy monitorować tolerancję pacjenta na bozentan podawany w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małych dawkach.

Oczekuje się, że bozentan będzie zmniejszać stężenia w osoczu darunawiru i (lub) jego wzmacniacza. (indukcja CYP3A) LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU inhibitory proteazy NS3-4A Elbaswir z grazoprewirem

Darunawir z rytonawirem w małych dawkach może zwiększać ekspozycję na grazoprewir. (hamowanie CYP3A i OATP1B)

Stosowanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i elbaswiru z grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Glekaprewir z pibrentaswirem

Na podstawie teoretycznych rozważań wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir. (hamowanie P-gp, BCRP i (lub) OATP1B1/3)

Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru i glekaprewiru z pibrentaswirem.

ROŚLINNE PRODUKTY LECZNICZE Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Nie badano. Oczekuje się, że ziele dziurawca zmniejszy stężenie darunawiru i rytonawiru w osoczu. (indukcja CYP450)

Nie wolno przyjmować darunawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, z produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy przerwać jego stosowanie i w razie możliwości sprawdzić poziom wirusów. Ekspozycja na darunawir (jak również na rytonawir) może zwiększyć się podczas odstawiania dziurawca. Indukujący wpływ dziurawca może utrzymywać się przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia.

INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A Lowastatyna Symwastatyna

Nie badano. Oczekuje się, że stężenia lowastatyny i symwastatyny są znacznie podwyższone, jeśli będą one podawane w skojarzeniu z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach. (hamowanie CYP3A)

Podwyższone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może uszkadzać mięśnie, prowadząc do rozpadu mięśni poprzecznieprążkowanych. Z tego powodu, skojarzone stosowanie darunawiru przyjmowanego z rytonawirem w małych dawkach z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Atorwastatyna 10 mg jeden raz na dobę

atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie atorwastatyna Cmin ↑ ≈5.5-10 krotnie atorwastatyna Cmax ↑ ≈2 krotnie # darunawir/rytonawir

Jeśli skojarzone stosowanie atorwastatyny z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 10 mg jeden raz na dobę dla atorwastatyny. Stopniowe zwiększanie dawki może być dostosowane do odpowiedzi klinicznej.

Prawastatyna 40 mg dawka pojedyncza

prawastatyna AUC ↑ 81%¶ prawastatyna Cmin ND prawastatyna Cmax ↑ 63% ¶ aż 5-krotny wzrost obserwowany był w ograniczonej grupie uczestników badania

Gdy wymagane jest skojarzone podawanie prawastatyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.

Rozuwastatyna 10 mg jeden raz na dobę

rozuwastyna AUC ↑ 48%║ rozuwastyna Cmax ↑ 144%║ ║ na podstawie opublikowanych danych z darunawirem z rytonawirem

Gdy wymagane jest skojarzone podawanie rozuwastatyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.

INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY Lomitapid

Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany wzmocniony darunawir będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid. (hamowanie CYP3A)

Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2 Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę

darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmax ↔ # #

Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i antagonistami receptora H2 nie wymaga dostosowania dawki.

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus

Nie badano. Narażenie na te immunosupresanty zwiększy się podczas jednoczesnego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru. (hamowanie CYP3A)

Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie leków immunosupresyjnych, gdy stosuje się je jednocześnie.

Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i ewerolimusu.

Ewerolimus

AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE Salmeterol

Nie badano. Skojarzone podawanie salmeterolu i darunawiru stosowanego z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu.

Nie zaleca się podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru w skojarzeniu z salmeterolem. To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowonaczyniowych zdarzeń niepożądanych salmeterolu, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem serca itachykardią zatokową.

NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Metadon dawkowanie indywidualne w zakresie od 55 mg do 150 mg jeden raz na dobę

R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24%

Buprenorfina z naloksonem 8/2 mg - 16/4 mg jeden raz na dobę

buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% nalokson AUC ↔ nalokson Cmin ND

Skojarzone podawanie darunawiru z rytonawirem i metadonu nie wymaga dostosowania dawki metadonu. Jednakże, w przypadku długotrwałego podawania może być konieczne zwiększenie dawki metadonu, ponieważ rytonawir nasila metabolizm metadonu. W związku z tym, zaleca się stosowanie monitorowania klinicznego, aby w razie konieczności dostosować prowadzoną terapię do stanu zdrowia pacjenta. Nie określono klinicznego znaczenia podwyższonych parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny. Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne podczas skojarzonego podawania z darunawirem z rytonawirem, lecz

nalokson Cmax ↔ Fentanyl Oksykodon Tramadol

Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwbólowych w osoczu. (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A)

zaleca się staranne monitorowanie celem wykrycia objawów zatrucia opioidami. Zaleca się obserwację kliniczną, w przypadku skojarzonego podawania wzmocnionego darunawiru z tymi lekami przeciwbólowymi.

ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY Brak badań z darunawirem Podczas skojarzonego stosowania Drospirenon z rytonawirem. darunawiru z produktem Etynyloestradiol zawierającym drospirenon, zaleca (3 mg/0,02 mg raz na się obserwację kliniczną z powodu dobę) możliwości wystąpienia hiperkaliemii. Etynyloestradiol Noretyndron 35 µg/1 mg raz na dobę

etynyloestradiol AUC ↓ 44%β etynyloestradiol Cmin ↓ 62%β etynyloestradiol Cmax ↓ 32%β noretyndron AUC ↓ 14%β noretyndron Cmin ↓ 30%β noretyndron Cmax ↔β β z darunawirem z rytonawirem

Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli razem z darunawirem i z małą dawką rytonawiru stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen. Pacjentki stosujące estrogen w ramach hormonalnej terapii zastępczej należy monitorować klinicznie w poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów.

ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO Naloksegol

Nie badano.

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) Leczenie zaburzeń W badaniu dotyczącym interakcji #, erekcji zaobserwowano, że ogólne narażenie na działanie syldenafilu było Awanafil porównywalne, zarówno w Syldenafil przypadku przyjmowania Tadalafil pojedynczej dawki 100 mg samego Wardenafil syldenafilu, jak i 25 mg syldenafilu podawanego w skojarzeniu z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru.

Jednoczesne podawanie naloksegolu i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane. Skojarzone leczenie awanafilem i darunawirem z małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania innych inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji, z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru. Jeśli wskazane jest, aby darunawir z małymi dawkami rytonawiru stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie

Tętnicze nadciśnienie płucne Syldenafil Tadalafil

Nie badano. Skojarzone podawanie syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu. (hamowanie CYP3A)

INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ Omeprazol #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ 20 mg jeden raz na # darunawir Cmax ↔ dobę LEKI USPKAJAJĄCE/NASENNE Buspiron Nie badano. Leki sedatywne/nasenne Klorazepat są intensywnie metabolizowane przy Diazepam udziale CYP3A. Jednoczesne Estazolam podawanie z darunawirem i małymi Flurazepam dawkami rytonawiru może Midazolam powodować znaczne zwiększenie (parenteralnie) stężenia tych leków. Zolpidem Jeśli podaje się parenteralną postać midazolamu jednocześnie z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru, może to skutkować znacznym zwiększeniem stężenia tej benzodiazepiny. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania parenteralnej postaci midazolamu z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu.

przekraczała 25 mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w skojarzeniu z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, niedociśnienie, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzone podawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Nie zaleca się skojarzonego podawania tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru . Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i inhibitorów pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki. Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir z małymi dawkami rytonawiru jest jednocześnie podawany z tymi lekami sedatywnymi lub nasennymi, i rozważyć mniejsze ich dawki. Jeśli darunawir z małymi dawkami rytonawiru jest przyjmowany z midazolamem podawanym pozajelitowo, powinno to odbywać się tylko na oddziałach intensywnej terapii bądź w podobnych miejscach, które zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku zatrzymania oddychania i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie w przypadku, gdy podaje się więcej

niż jedną dawkę midazolamu. Midazolam (doustnie) Triazolam

Stosowanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z triazolamem lub podawanym doustnie midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI Dapoksetyna

Nie badano.

LEKI UROLOGICZNE Fezoterodyna Nie badano. Solifenacyna

Jednoczesne podawanie domperydonu i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane. Stosować z ostrożnością. Obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych fezoterodyny lub solifenacyny. Może być konieczne zmniejszenie dawki fezoterodyny lub solifenacyny

Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). † Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI [np.: (fos)amprenawir i typranawir] nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana. ‡ Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dysoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę. #

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane z badań dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu darunawiru u kobiet ciężarnych na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produkt Darunavir Accord w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Karmienie piersią Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.

Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi wbadaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które miały lekkie nasilenie. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działanie niepożądane Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze niezbyt często wirus opryszczki Zaburzenia krwi i układu chłonnego niezbyt często małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia rzadko zwiększenie liczby eozynofili we krwi Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt często zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek)

Zaburzenia endokrynologiczne niezbyt często

niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia niezbyt często

Zaburzenia psychiczne często niezbyt często rzadko Zaburzenia układu nerwowego często niezbyt często rzadko Zaburzenia oka niezbyt często rzadko Zaburzenia ucha i błędnika niezbyt często Zaburzenia serca niezbyt często rzadko

dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone stężenie HDL, zwiększony apetyt, polidypsja (nadmierne pragnienie), zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi bezsenność depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny patologiczne, koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu aktywności dobowej przekrwienie spojówek, suchość oka zaburzenia widzenia zawroty głowy zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, palpitacje

Zaburzenia naczyniowe niezbyt często nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Respiratory, thoracic and mediastinal disorders niezbyt często duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła rzadko Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często często niezbyt często

wyciek wodnisty z nosa biegunka wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia i oddawanie wiatrów zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowoprzełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w jamie ustnej

rzadko

zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni warg, suchość warg, obłożony język Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej niezbyt często zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd niezbyt często obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, odkładanie się pigmentu w paznokciach rzadko zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata nieznana martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej niezbyt często bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi rzadko sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych niezbyt często ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz rzadko zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, nefropatia kryształowa§ Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często astenia, zmęczenie niezbyt często gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból rzadko dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”. §

Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych

dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W klinicznym programie rozwoju raltegrawiru u leczonych wcześniej pacjentów występowanie wysypki niezależnie od przyczyny obserwowano częściej po zastosowaniu schematów leczenia zawierających darunawir z rytonawirem i raltegrawir niż po podaniu darunawiru z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawiru bez darunawiru z rytonawirem. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):

• 80 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
• 21 pacjentów w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników z masą od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
• 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych

wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1). Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darynavir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Brak swoistego antidotum w przypadku przedawkowania darunawiru. Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.