DALZIOR Plus

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy DALZIOR Plus, skojarzenie sytagliptyny i dapagliflozyny o stałej dawce, jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych u dorosłych pacjentów w wieku 18 lat i starszych z cukrzycą typu 2: - w celu poprawy kontroli glikemii, gdy metformina i sytagliptyna nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii, - gdy pacjenci byli już leczeni sytagliptyną w skojarzeniu z dapagliflozyną, podawanymi jednocześnie w takiej samej dawce jak w skojarzeniu, ale w postaci oddzielnych tabletek.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego DALZIOR Plus to jedna tabletka podawana raz na dobę. Pominięcie dawki produktu leczniczego W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje ≥ 12 godzin, należy przyjąć dawkę. W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje < 12 godzin, należy opuścić dawkę; następnie należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ze względu na fakt, iż u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować dawkę sytagliptyny, przed rozpoczęciem stosowania DALZIOR Plus, a następnie okresowo w trakcie leczenia zaleca się przeprowadzenie oceny czynności nerek. W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [ang. glomerular filtration rate, GFR] ≥ 60 do < 90 mL/min) lub pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) nie jest wymagane dostosowanie dawki. Lek DALZIOR Plus nie powinien być stosowany u pacjentów z klirensem kłębuszkowym (GFR) utrzymującym się poniżej 45 mL/min ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Leku DALZIOR Plus nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do < 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Sposób podawania Lek DALZIOR Plus należy przyjmować doustnie, raz na dobę. Aby zapewnić dokładne dawkowanie i uniknąć nieprzyjemnego smaku, tabletki powlekane należy połykać w całości, w trakcie posiłku lub pomiędzy posiłkami.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne Produktu leczniczego DALZIOR Plus nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy (patrz „Kwasica ketonowa w przebiegu cukrzycy”).

Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu tego produktu leczniczego (z leczeniem wspomagającym lub bez niego) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i(lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego oraz innych potencjalnie budzących wątpliwości produktów leczniczych. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym produktem leczniczym. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia w przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych dotyczących stosowania sytagliptyny w monoterapii oraz w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i(lub) agonistą receptora PPARγ ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Zaburzenia czynności nerek DALZIOR Plus nie powinien być stosowany u pacjentów z utrzymującym się współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (GFR) < 45 mL/min lub u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Skuteczność dapagliflozyny w zmniejszaniu stężenia glukozy zależna jest od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 mL/min jej skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może być znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). W jednym z badań z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR < 60 mL/min) większy odsetek pacjentów leczonych dapagliflozyną wykazywał działania niepożądane w postaci wzrostu stężenia kreatyniny, fosforu, parathormonu (PTH) i hipotensji, w porównaniu z placebo. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmowały anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Reakcje te występowały w ciągu pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, a w niektórych przypadkach zgłoszono je już po podaniu pierwszej dawki. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego DALZIOR Plus. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia i zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy (patrz punkt 4.8). Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki występowania pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego DALZIOR Plus.

Zaburzenia czynności wątroby DALZIOR Plus nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie u pacjentów zagrożonych niedoborem płynów i(lub) niedociśnieniem Ze względu na mechanizm działania dapagliflozyny ten produkt leczniczy zwiększa diurezę, co może prowadzić do umiarkowanego obniżenia ciśnienia krwi obserwowanego w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Obniżenie ciśnienia krwi może być znaczniejsze u pacjentów z bardzo wysokim stężeniem glukozy we krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi spowodowane zastosowaniem dapagliflozyny może stanowić zagrożenie, np. u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, z hipotensją w wywiadzie, lub u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku wystąpienia współistniejących zaburzeń, które mogą prowadzić do niedoboru płynów w ustroju (np. choroby przewodu pokarmowego), zalecane jest uważne monitorowanie stanu nawodnienia organizmu (np. badanie przedmiotowe, pomiary ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym pomiar hematokrytu i elektrolitów). U pacjentów, u których dojdzie do zmniejszenia objętości płynów, zaleca się czasowe wstrzymanie leczenia tym produktem leczniczym do czasu przywrócenia prawidłowej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Kwasica ketonowa w przebiegu cukrzycy U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, a stężenie glukozy we krwi było tylko umiarkowanie podwyższone, poniżej wartości 14 mmol/L (250 mg/dL). Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, dezorientacja, nietypowe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie tym produktem leczniczym u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Leczenie należy przerwać u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych, ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Preferowane jest oznaczanie stężenia ciał ketonowych we krwi, a nie w moczu. Leczenie tym produktem leczniczym można wznowić, gdy stężenia ciał ketonowych będą prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym należy wziąć pod uwagę czynniki w wywiadzie, które mogą predysponować pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się pacjentów z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z niskim stężeniem peptydu C lub utajoną cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów z chorobami prowadzącymi do ograniczenia spożywanych pokarmów lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny, oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub

nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których podczas leczenia inhibitorami SGLT2 wystąpiła DKA, chyba że zidentyfikowano i wyeliminowano inną wyraźną przyczynę. Bezpieczeństwo i skuteczność stałych, połączonych dawek sytagliptyny i dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 1 nie zostały ustalone i nie należy stosować tego produktu leczniczego w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 1. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 z zastosowaniem dapagliflozyny zgłaszano przypadki DKA z częstością występowania „Często”. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego również jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Należy poinformować pacjentów, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak: ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub złym samopoczuciem. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. W przypadku podejrzenia zgorzeli Fourniera należy przerwać stosowanie produktu leczniczego DALZIOR Plus i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania tego produktu leczniczego. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów ustrojowych i częściej są oni leczeni diuretykami. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni na zaburzenia czynności nerek i(lub) leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi, które mogą powodować zmiany w czynności nerek, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora angiotensyny II typu 1 (ARB). W odniesieniu do czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku obowiązują te same zalecenia, co w przypadku pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1). Niewydolność serca Doświadczenie w stosowaniu dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca z grupy IV według NYHA (New York Heart Association) jest ograniczone. Kardiomiopatia w przebiegu chorób naciekowych Nie badano podawania dapagliflozyny pacjentom z kardiomiopatią w przebiegu chorób naciekowych. Zwiększony hematokryt Podczas leczenia dapagliflozyną obserwowano zwiększenie hematokrytu (patrz punkt 4.8).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne (diuretyki) Dapagliflozyna może nasilać działanie moczopędne diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię. Dlatego też w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii podczas ich stosowania w skojarzeniu z tym produktem leczniczym u pacjentów z cukrzycą typu 2 może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne U zdrowych osób po podaniu pojedynczej dawki dapagliflozyny i sytagliptyny wykazano brak interakcji farmakokinetycznych pomiędzy dapagliflozyną a sytagliptyną. Nie przeprowadzono badań interakcji farmakokinetycznych z produktem leczniczym DALZIOR Plus; jednakże badania takie przeprowadzono z poszczególnymi substancjami czynnymi, sytagliptyną i dapagliflozyną. Sytagliptyna Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. Dapagliflozyna Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym, z udziałem UDP-glukuronozylotransferazy 1A9 (UGT1A9). Badania in vitro wykazały, że dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450

(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. W związku z tym nie oczekuje się, aby dapagliflozyna zmieniała klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę Opisane poniżej dane kliniczne wskazują, że ryzyko wystąpienia klinicznie znaczących interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może odgrywać bardziej znaczącą rolę w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). Z tego względu istnieje możliwość, że silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3 był hamowany w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg metforminy dwa razy na dobę wraz z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki doustnej sytagliptyny wynoszącej 100 mg i pojedynczej dawki doustnej cyklosporyny wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC i Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, głównie z zastosowaniem schematu jednodawkowego, sugerują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie ulega zmianie przez metforminę, pioglitazon, glimepiryd, woglibozę, hydrochlorotiazyd, bumetanidynę, walsartan lub symwastatynę. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) zaobserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się, aby stosowanie dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem) miało znaczenie kliniczne. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem

UGT1A9) zaobserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną. Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. organic cation transporter, OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Dapagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania dapagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem schematu jednodawkowego sugerują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu, sytagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, co zbadano za pomocą INR (ang. International Normalized Ratio, międzynarodowy współczynnik znormalizowany). Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce 20 mg i symwastatyny (substrat CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC aktywnej postaci symwastatyny (kwasu). Zwiększenia ekspozycji na symwastatynę i aktywną postać symwastatyny (kwasu) nie rozpatruje się jako znaczącego klinicznie. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród osób dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak jest adekwatnych danych dotyczących stosowania sytagliptyny i dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach z użyciem sytagliptyny wykazały szkodliwy wpływ na rozród po podaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Badania z zastosowaniem dapagliflozyny u szczurów wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Ze względu na brak danych dotyczących ludzi nie zaleca się stosowania produktu leczniczego DALZIOR Plus w okresie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży u pacjentki, należy przerwać leczenie produktem leczniczym DALZIOR Plus. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sytagliptyna i dapagliflozyna i(lub) metabolity przenikają do mleka karmiących kobiet. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie sytagliptyny do mleka. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych/toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że na karmione mlekiem matki potomstwo wywierają wpływ, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Produktu leczniczego DALZIOR Plus nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu sytagliptyny i dapagliflozyny na płodność u ludzi. Dane dotyczące zwierząt nie wskazują na wpływ leczenia sytagliptyną lub dapagliflozyną na płodność mężczyzn czy kobiet.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy DALZIOR Plus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny należy wziąć pod uwagę, że w trakcie stosowania sytagliptyny zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania leku w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Produkt leczniczy złożony zawierający sytagliptynę i dapagliflozynę Wykazano, że produkt leczniczy DALZIOR Plus jest biorównoważny wobec sytagliptyny i dapagliflozyny podawanych jednocześnie (patrz punkt 2.5.2). Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania tabletek powlekanych DALZIOR Plus. Sytagliptyna: Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7%–13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Dapagliflozyna: W badaniach klinicznych dotyczących cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie zdefiniowanej sumarycznej analizie 13 krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 ochotników leczonych

dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną w cukrzycy typu 2 (badanie DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo. Mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych. Przewlekła choroba nerek W badaniu skutków leczenia dapagliflozyną na czynność nerek u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) 2149 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2149 pacjentów placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała pacjentów z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy, z eGFR (ang. estimated GFR, szacunkowy GFR) ≥ 25 do ≤ 75 mL/min/1,73 m2 oraz albuminurią (stosunek albuminy do kreatyniny w moczu [UACR] ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g). Leczenie było kontynuowane, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 mL/min/1,73 m2. Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa jest oparty na badaniach klinicznych i doświadczeniach po wprowadzeniu do obrotu poszczególnych składników. Działania niepożądane zostały podane poniżej (Tabela 1) według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo a oraz zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu w odniesieniu do poszczególnych składników Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Częstość występowania działań niepożądanych Bardzo Często Niezbyt Rzadko często często Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych1,*,b Zakażenia układu moczowego*,c

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zakażenie grzybicze

Bardzo rzadko

Częstość nieznana

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)1

1,**

Trombocytopenia 2 Reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne

Zaburzenia układu odpornościowego

2,3

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość występowania działań niepożądanych Bardzo Często Niezbyt Rzadko często często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipoglikemia (podczas stosowania łącznie z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną)1,2

Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Niedobór płynów1,d Pragnienie1,**

Bardzo rzadko

Cukrzycowa kwasica ketonowa (przy stosowaniu w T2DM)1,i

Ból głowy2 , zawroty głowy1,2 Śródmiąższowa choroba płuc3

Zaparcia 1,2,**

Suchość w ustach 1,**

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka 1,h,2,3

Zaburzenia układu mięśniowoszkieletowego i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i układu moczowego

Ból pleców 1,2,3,*

Dysuria Wielomocz 1,*,e

Świąd 2,3

Obrzęk naczynioru chowy 1

Nykturia

Cewkowośródmiąższowe zapalenie nerek 1

1,**

Świąd sromu i pochwy 1,** Świąd narządów płciowych

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

1,**

Badania laboratoryjne

Częstość nieznana

Zwiększenie wartości

Zwiększenie

Wymioty 2,3 Ostre zapalenie trzustki 2,3 krwotoczne lub martwicze zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez 2,3 Pokrzywka 2,3 Zapalenie naczyń skóry 2,3 Złuszczające choroby skóry, w tym zespół StevensaJohnsona 2,3 Pemfigoid pęcherzowy 2,3 Bóle stawów 2,3 Bóle mięśni 2,3 Artropatia 2,3

Zaburzenia czynności nerek 2,3

Ostra niewydolność nerek 2,3

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość występowania działań niepożądanych Bardzo Często Niezbyt Rzadko często często hematokrytu 1,f Zmniejszenie nerkowego klirensu kreatyniny na początku leczenia 1 Dyslipidemia 1,g

Bardzo rzadko

Częstość nieznana

stężenia kreatyniny we krwi na początku leczenia 1,**

Zwiększenie stężenia mocznika we krwi 1,**

Zmniejszenie masy ciała 1,**

Związane z dapagliflozyną (DAPA) Związane z sytagliptyną (SITA) Działania niepożądane zostały zidentyfikowane w ramach nadzoru po wprowadzeniu SITA do obrotu. a Tabela przedstawia dane z okresu do 24 tygodni (krótkotrwałe) bez względu na ochronę glikemiczną w przypadku działań niepożądanych DAPA. b Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych dotyczą wcześniej zdefiniowanych preferowanych określeń: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia wywołane przez Candida, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zapalenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu. Zakażenie dróg moczowych obejmuje następujące preferowane określenia, wymienione w kolejności według częstości zgłaszania: zakażenie dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, zakażenie dróg moczowych wywołane przez Escherichia coli, zakażenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zakażenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego. d Niedobór płynów obejmuje następujące preferowane określenia: odwodnienie, hipowolemia, hipotensja. e Poliuria obejmuje następujące preferowane terminy: częstomocz, wielomocz, zwiększona ilość oddawanego moczu. f Średnia zmiana wartości hematokrytu w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 2,30% dla dawki 10 mg DAPA w porównaniu z -0,33% dla placebo. Wartości hematokrytu >55% odnotowano u 1,3% pacjentów leczonych dawką 10 mg DAPA w porównaniu z 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. g Średnia zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej dla DAPA w dawce wynoszącej 10 mg w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio: cholesterol całkowity 2,5% w porównaniu z 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% w porównaniu z 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% w porównaniu z -1,0%; triglicerydy -2,7% w porównaniu z -0,7%. h Działania niepożądane zidentyfikowano w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii po wprowadzeniu do obrotu. Wysypka obejmuje następujące preferowane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek i placebo (DAPA, N = 5936, wszystkie grupy kontrolne, N = 3403) częstość występowania wysypki była zbliżona dla DAPA (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). Zgłaszane w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. * Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej

3 ochotników więcej niż w grupie placebo. ** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% ochotników i o ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg w porównaniu z placebo.

Opis wybranych działań niepożądanych Sytagliptyna Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym i występujące u co najmniej 5% pacjentów, a częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną, obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia częstości 5%, ale występujące z częstością > 0,5% wyższą w przypadku sytagliptyny niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn. Niektóre działania niepożądane obserwowano częściej w badaniach dotyczących stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi niż w badaniach dotyczących sytagliptyny stosowanej w monoterapii. Należały do nich hipoglikemia (bardzo często występująca w przypadku skojarzonego stosowania pochodnych sulfonylomocznika i metforminy), grypa (często występująca w przypadku stosowania insuliny (z metforminą lub bez niej), nudności i wymioty (często występujące w przypadku stosowania z metforminą), wzdęcia (często występujące w przypadku stosowania z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często występujące w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (częste w przypadku stosowania z pioglitazonem lub w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunka (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą jak i bez niej)). Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS W badaniu TECOS (ang. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) wzięło udział 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wyjściowa wartość eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów otrzymujących placebo z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem. Obie metody leczenia zostały dodane do zazwyczaj stosowanej terapii ukierunkowanej na regionalne standardy dotyczące HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do częstości występowania obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem, wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i(lub) pochodne sulfonylomocznika w momencie rozpoczęcia badania, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,7% u pacjentów leczonych sytagliptyną i 2,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy nie stosowali insuliny i(lub) pochodnych sulfonylomocznika na początku badania, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 1,0% u pacjentów leczonych sytagliptyną i 0,7% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki wyniosła 0,3% u pacjentów leczonych sytagliptyną i 0,2% u pacjentów otrzymujących placebo.

Dapagliflozyna Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań, zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników otrzymujących placebo. Większość zakażeń miała przebieg łagodny do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny. Zakażenia te występowały częściej u kobiet (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osoby, które miały podobne zakażenia w wywiadzie były bardziej narażone na zakażenia nawracające. W badaniu DECLARE liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka i rozłożona równomiernie: 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i 2 pacjentów w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DAPA-CKD u 3 (0,1%) pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane związane z zakażeniami narządów płciowych w grupie otrzymującej dapagliflozynę, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie odnotowano żadnych takich zdarzeń. U 3 (0,1%) pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń narządów płciowych, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie odnotowano żadnego takiego przypadku. Nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z zakażeniami narządów płciowych, ani zdarzeń niepożądanych prowadzących do zakończenia leczenia z powodu zakażeń narządów płciowych u żadnego pacjenta bez cukrzycy. Jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych zgłaszano przypadki stulejki lub stulejki nabytej podczas stosowania dapagliflozyny, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było wykonanie zabiegu obrzezania. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i medianą czasu ekspozycji wynoszącą 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych z cukrzycą. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sytagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo do 102 tygodni leczenia. We wszystkich badaniach klinicznych zdarzenia ciężkiej hipoglikemii występowały niezbyt często, a częstość ta była porównywalna we wszystkich grupach leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodną sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo glimepiryd, w tygodniach 24 i 48,

częściej obserwowano lekką hipoglikemię w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z dapagliflozyną w dawce 10 mg (6,0% i odpowiednio 7,9%), niż w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z placebo (2,1% i odpowiednio 2,1%). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę, w 24. i 104. tygodniu obserwowano zdarzenia ciężkiej hipoglikemii odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. W 24. i 104. tygodniu obserwowano zdarzenia lekkiej hipoglikemii odpowiednio u 40,3% i 53,1% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 34,0% i 41,6% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. W badaniu, w którym stosowano dapagliflozynę jako terapię dodaną do leczenia metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika przez okres do 24 tygodni nie odnotowano ciężkiej hipoglikemii. Lekką hipoglikemię stwierdzono u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika oraz u 3,7% pacjentów, którzy otrzymywali placebo w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika. W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. W badaniu DAPA-CKD zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 14 (0,7%) pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę i u 28 (1,3%) pacjentów z grupy placebo; zdarzenia te były obserwowane tylko u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym, odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% pacjentów stosujących 10 mg dapagliflozyny i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów i były zrównoważone w obydwu grupach, z dapagliflozyną i z placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I) / antagonistów receptora angiotensyny II typu 1 (ARB). U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 120 (5,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 84 (3,9%) w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 16 (0,7%) pacjentów wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane z objawami sugerującymi niedobór płynów, a w grupie placebo zdarzenia te wystąpiły u 15 (0,7%) pacjentów. Cukrzycowa kwasica ketonowa w przebiegu cukrzycy typu 2 W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia DKA (ang. diabetes ketoacidosis, DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo.

Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania. Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). W badaniu DAPA-CKD u żadnego pacjenta z grupy leczonej dapagliflozyną nie zgłoszono zdarzeń DKA, a w grupie otrzymującej placebo zdarzenia te zgłoszono u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2. Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań, zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a ochotnicy zareagowali na standardowe leczenie. Zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a ochotnicy z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi zakażeń układu moczowego wyniosła 29 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 18 (0,8%) w grupie placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 8 (0,4%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego, a w grupie placebo były 3 (0,1%) takie przypadki. Liczba pacjentów bez cukrzycy zgłaszających ciężkie zdarzenia niepożądane zakażeń układu moczowego lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego była podobna w grupach terapeutycznych (6 [0,9%] w por. z 4 [0,6%] dla ciężkich zdarzeń niepożądanych oraz 1 [0,1%] w porównaniu z 0 zdarzeń niepożądanych prowadzących do zakończenia leczenia odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo). Wzrost stężenia kreatyniny Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. zmniejszenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i zmniejszone tempo przesączania kłębuszkowego). W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 mL/min/1,73 m2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy o ≤ 44 mikromole/L (≤ 0,5 mg/dL) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE, obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 mL/min/1,73 m2), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco

mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo. W badaniu DAPA-CKD wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie otrzymującej dapagliflozynę, jak i w grupie placebo. Początkowe (dzień 14.) zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,0 mL/min/1,73 m2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -0,8 mL/min/1,73 m2 w grupie otrzymującej placebo. Po 28 miesiącach zmiana w eGFR względem wartości wyjściowych wyniosła -7,4 mL/min/1,73 m2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -8,6 mL/min/1,73 m2 w grupie placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie ma dostępnych informacji dotyczących przedawkowania złożonego produktu leczniczego zawierającego sytagliptynę z dapagliflozyną. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, rozpoczęcie leczenia podtrzymującego. Sytagliptyna W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. Sytagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

Dapagliflozyna Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub nierównowagi elektrolitowej, jak również klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QTc. Częstość występowania hipoglikemii była taka sama, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników i ochotników z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie była zależna od dawki. Odsetek działań niepożądanych, w tym odwodnienie lub hipotensja, był taki sam jak w grupie stosującej placebo. Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym stężenie elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny za pomocą hemodializy.