Corr 20

4.1. Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia Leczenie hipercholesterolemii pierwotnej lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, gdy dieta i inne metody postępowania niefarmakologicznego (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) są niewystarczające. Leczenie rodzinnej hipercholesterolemii homozygotycznej, jako uzupełnienie diety i innego leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. aferezy LDL) lub gdy metody te są niewłaściwe. Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego Zmniejszenie umieralności i zachorowalności na choroby serca i naczyń u pacjentów z objawową miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub cukrzycą, z prawidłowym lub zwiększonym stężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka i uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).

DE/H/2045/003-004/IA/082

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zakres dawek doustnych symwastatyny wynosi od 5 do 80 mg na dobę jednorazowo, wieczorem. W razie konieczności dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni do maksymalnej pojedynczej dawki dobowej 80 mg przyjmowanej wieczorem. Dawkę 80 mg zaleca się tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie uzyskano celów terapeutycznych stosując mniejsze dawki i u których oczekuje się przewagi korzyści z leczenia nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.1). Hipercholesterolemia Pacjent powinien stosować standardową dietę niskocholesterolową i kontynuować ją w okresie leczenia symwastatyną. Dawka początkowa wynosi zazwyczaj od 10 do 20 mg na dobę, przyjmowana jednorazowo wieczorem. U pacjentów, u których konieczne jest znaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL (powyżej 45%), dawka początkowa może wynosić od 20 do 40 mg na dobę w dawce jednorazowej przyjmowanej wieczorem. W razie potrzeby dawkę należy zwiększać według zasad opisanych wyżej. Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna Na podstawie wyników kontrolowanego badania klinicznego zalecana początkowa dawka symwastatyny wynosi 40 mg na dobę w jednorazowej dawce wieczorem. W tej grupie pacjentów symwastatynę należy stosować jako leczenie uzupełniające jednocześnie z innymi metodami zmniejszającymi stężenie lipidów (np. aferezą LDL) lub wtedy, gdy metody te są niedostępne. U pacjentów otrzymujących lomitapid dawka jednocześnie przyjmowanej symwastatyny nie może być większa niż 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Zapobieganie chorobom serca i naczyń U pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (ang. CHD) z hiperlipidemią lub bez hiperlipidemii zazwyczaj stosuje się od 20 do 40 mg symwastatyny na dobę w pojedynczej dawce przyjmowanej wieczorem. Leczenie farmakologiczne można rozpocząć jednocześnie z dietą i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawki, należy postępować według zasad opisanych wyżej. Leczenie skojarzone Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii i w leczeniu skojarzonym z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Symwastatynę należy przyjmować na co najmniej 2 godziny przed przyjęciem leku wiążącego kwasy żółciowe lub po upływie co najmniej 4 godzin po jego podaniu. U pacjentów otrzymujących symwastatynę jednocześnie z fibratami innymi niż gemfibrozyl (patrz punkt 4.3) lub fenofibrat, dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg na dobę. U pacjentów przyjmujących amiodaron, amlodypinę, werapamil, diltiazem lub produkty lecznicze zawierające elbaswir albo grazoprewir, dawka jednocześnie stosowanej symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę. Patrz punkty 4.4 i 4.5. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zmiana dawki nie jest konieczna. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) należy starannie rozważyć stosowanie dawki dobowej większej niż 10 mg i w razie konieczności stosować ją ostrożnie. Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest konieczne.

DE/H/2045/003-004/IA/082

Dzieci i młodzież Dla dzieci i młodzieży (chłopców w fazie rozwoju co najmniej 2 wg skali Tannera i dziewcząt po upływie co najmniej 1 roku od pierwszej miesiączki, w wieku od 10 do 17 lat) z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg raz na dobę, wieczorem. Dzieci i młodzież powinny stosować standardową dietę niskocholesterolową przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną i kontynuować ją w trakcie leczenia. Zalecany zakres dawek wynosi od 10 do 40 mg/dobę, a zalecana dawka maksymalna 40 mg/dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia populacji pediatrycznej (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4-tygodniowych. Doświadczenie dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed okresem pokwitania jest ograniczone. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy CORR można podawać w dawce pojedynczej, wieczorem.

4.3. Przeciwwskazania

   

 

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 [takich, które zwiększają wartość AUC około pięciu lub więcej razy, np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat], patrz punkty 4.4 i 4.5. Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie lomitapidu z symwastatyną w dawkach >40 mg/dobę u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/rabdomioliza Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, czasami powoduje miopatię, objawiającą się bólem mięśni, tkliwością uciskową lub osłabieniem mięśni oraz zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK), 10-krotnie przekraczającej górną granicę wartości uznanych za prawidłowe (GGN). Miopatia czasami przybiera postać rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej, w bardzo rzadkich przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Ryzyko miopatii zwiększa się przy dużej aktywności inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu (tj. zwiększone stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu), co może być częściowo spowodowane przez wywołujące interakcje produkty lecznicze, które zakłócają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transporterów (patrz punkt 4.5). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zależne od dawki. W badaniach klinicznych, w których 41 413 pacjentów było leczonych symwastatyną, u 24 747 osób (co stanowi około 60%) włączonych do badań z okresem obserwacji trwającym średnio (mediana) co najmniej 4 lata, częstość miopatii wynosiła w przybliżeniu 0,03%, 0,08% i 0,61% po zastosowaniu dawki dobowej, odpowiednio, 20 mg, 40 mg i 80 mg. W badaniach tych pacjentów ściśle monitorowano i wykluczono pewne produkty lecznicze, które mogą wchodzić w interakcje z symwastatyną. W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie otrzymywali symwastatynę w dawce dobowej 80 mg (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość miopatii wynosiła

DE/H/2045/003-004/IA/082

około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/dobę. Około połowy przypadków miopatii miało miejsce w pierwszym roku leczenia. Częstość miopatii w każdym kolejnym roku terapii wynosiła około 0,1% (patrz punkty 4.8 i 5.1). Ryzyko miopatii jest większe podczas stosowania 80 mg symwastatyny w porównaniu z innymi schematami leczenia obejmującymi statynę, równie skutecznie zmniejszającymi stężenie cholesterolu LDL (LDL-C). Dlatego symwastatynę w dawce 80 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto celów leczenia stosując mniejsze dawki oraz tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem. U pacjentów, którzy otrzymują 80 mg symwastatyny i muszą przyjmować również inny produkt leczniczy wchodzący w interakcję z symwastatyną, należy zastosować albo mniejszą dawkę symwastatyny, albo inną statynę o mniejszych zdolnościach wchodzenia w interakcje z innymi produktami leczniczymi (patrz niżej „Postępowanie w celu zmniejszenia ryzyka miopatii wywołanej interakcjami produktów leczniczych” oraz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z wysokim ryzykiem rozwoju choroby sercowonaczyniowej otrzymywali symwastatynę w dawce dobowej 40 mg (mediana czasu obserwacji 3,9 roku), częstość miopatii u pacjentów rasy chińskiej (n=5468) wyniosła 0,24%, zaś u pacjentów innego pochodzenia (n=7367) 0,05%. Wprawdzie jedyną azjatycką populacją ocenianą w tym badaniu byli Chińczycy, ale pacjentom pochodzenia azjatyckiego należy przepisywać symwastatynę z zachowaniem ostrożności i tylko w najmniejszej koniecznej dawce. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu CORR. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Zaburzenia funkcji białek transportujących Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na kwas symwastatyny oraz zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może nastąpić w wyniku hamującego działania innych produktów leczniczych (np. cyklosporyny) lub wystąpić u pacjentów z genotypem SLCO1B1 c.521T>C. U pacjentów posiadających allel genu SLCO1B1 (c.521T>C), kodujący mniej aktywne białko OATP1B1, notuje się zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Bez przeprowadzenia badań genetycznych, ogólne ryzyko miopatii związanej ze stosowaniem dużej dawki symwastatyny (80 mg) wynosi około 1%. Wyniki badania SEARCH wskazują, że homozygotycznych nosicieli allelu C (tzw. CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg ryzyko miopatii wynosi 15% w ciągu roku, podczas gdy ryzyko takie u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) wynosi 1,5%. U pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeśli to możliwe, przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi należy rozważyć wykonanie badań genetycznych na obecność alleli C, jako elementu oceny stosunku korzyści do ryzyka. U pacjentów z genotypem CC należy unikać stosowania dużych dawek. Jednak nieobecność tych alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej (CK) Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po forsownym wysiłku lub gdy istnieje inna prawdopodobna przyczyna zwiększonej aktywności enzymu, gdyż utrudnia to interpretację wyniku. Jeśli wyjściowa aktywność CK znacząco przewyższa wartości uznane za prawidłowe (>5 x GGN), pomiar należy powtórzyć po upływie 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyniku. Przed rozpoczęciem leczenia Wszystkich pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie symwastatyną lub są w trakcie zwiększania jej dawki, należy poinformować o ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni.

DE/H/2045/003-004/IA/082

Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu wyznaczenia referencyjnej aktywności wyjściowej, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność CK u następujących pacjentów:  w podeszłym wieku (powyżej 65 lat),  płci żeńskiej,  z zaburzeniami czynności nerek,  z niewyrównaną niedoczynnością tarczycy,  z dziedzicznymi chorobami mięśni w wywiadzie (również rodzinnym),  u których podanie statyn lub fibratów spowodowało działania niepożądane ze strony mięśni,  nadużywających alkoholu. W takich przypadkach należy rozważyć stosunek ryzyka terapii do możliwych korzyści. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Jeśli u pacjenta wystąpiły wcześniej zaburzenia mięśni spowodowane stosowaniem fibratu lub statyny, leczenie innym produktem leczniczym z tych grup należy rozpoczynać ostrożnie. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli wyjściowa aktywność CK ponad 5 razy przekracza górną granicę wartości uznanych za prawidłowe (GGN). Podczas leczenia Jeśli u pacjenta leczonego statynami wystąpi ból, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność enzymu (przy braku intensywnego wysiłku) jest znacznie zwiększona (>5 x GGN). Przerwanie leczenia należy również rozważyć, jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i stają się przyczyną codziennego dyskomfortu, nawet jeśli aktywność CK jest mniejsza niż 5-krotna wartość GGN. W razie podejrzewania miopatii z jakiejkolwiek innej przyczyny, leczenie należy przerwać. Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o rozwoju martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po leczeniu niektórymi statynami. IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej, utrzymującym się mimo odstawienia statyny (patrz punkt 4.8). Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć wznowienie leczenia symwastatyną lub rozpoczęcie leczenia inną statyną. Zaleca się wtedy zastosowanie najmniejszej dawki produktu i staranne kontrolowanie stanu pacjenta. Szybszy rozwój miopatii obserwowano u pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe pomiary aktywności CK, gdyż mogą one służyć rozpoznaniu subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak gwarancji, że taka kontrola zapobiegnie rozwojowi miopatii. Leczenie symwastatyną należy czasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku nagłych zdarzeń wymagających podjęcia leczenia internistycznego lub chirurgicznego. Postępowanie w celu zmniejszenia ryzyka miopatii wywołanej interakcjami produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5) Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się istotnie podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 [takich jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat], a także gemfibrozylu, cyklosporyny i danazolu. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych dawek symwastatyny z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5). U pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Do wystąpienia potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują aktywność niektórych enzymów (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu oraz prowadzić do zwiększenia ryzyka miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy zapoznać się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych w celu uzyskania dalszych danych na temat możliwych interakcji z symwastatyną

DE/H/2045/003-004/IA/082

i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Interakcje farmakodynamiczne Interakcje ze zmniejszającymi stężenie lipidów produktami leczniczymi, które stosowane w monoterapii mogą powodować miopatię Ryzyko miopatii, łącznie z rabdomiolizą, zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami. Ponadto stężenie symwastatyny w osoczu zwiększa się na skutek interakcji farmakokinetycznej z gemfibrozylem (patrz niżej Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Nie dowiedziono większego ryzyka miopatii podczas skojarzonego leczenia symwastatyną i fenofibratem niż łączne ryzyko dla każdego z preparatów stosowanych w monoterapii. Brak odpowiednich danych dotyczących monitorowania bezpieczeństwa i farmakokinetyki innych fibratów. Rzadkie przypadki miopatii lub rabdomiolizy wiązały się ze stosowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (>1 g na dobę), patrz punkt 4.4. Interakcje farmakokinetyczne Zalecenia dotyczące przepisywania leków wchodzących w interakcje z symwastatyną podsumowano w poniższej tabeli (dalsze szczegóły znajdują się w tekście: patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Interakcje z produktami leczniczymi związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy Lek wchodzący w interakcje Silne inhibitory CYP3A4, np.: Itrakonazol Ketokonazol Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna Inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Kobicystat Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl Inne fibraty (poza fenofibratem) Kwas fusydowy Niacyna (kwas nikotynowy) ≥1 g/dobę Amiodaron Amlodypina Werapamil Diltiazem Elbaswir Grazoprewir Daptomycyna

Zalecenia dotyczące przepisywania

Stosowanie z symwastatyną jest przeciwwskazane

Nie przekraczać dawki 10 mg symwastatyny na dobę Jednoczesne stosowanie z symwastatyną nie jest zalecane Jednoczesne stosowanie z symwastatyną u Azjatów nie jest zalecane

Nie przekraczać dawki 20 mg symwastatyny na dobę

Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). DE/H/2045/003-004/IA/082

Lomitapid Sok grejpfrutowy

U pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną nie przekraczać dawki symwastatyny 40 mg na dobę. Podczas leczenia symwastatyną unikać picia soku grejpfrutowego

Wpływ innych produktów leczniczych na symwastatynę Interakcje dotyczące inhibitorów CYP3A4 Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Podczas leczenia symwastatyną silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy przez zwiększenie aktywności inhibitora reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów należą itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu zwiększało ponad 10 razy, a telitromycyny 11 razy ekspozycję na kwas symwastatyny (aktywny metabolit beta-hydroksykwas). Jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat, a także gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (lekami, które zwiększają wartość AUC około pięciu lub więcej razy) jest konieczne, podawanie symwastatyny trzeba na ten czas przerwać (i rozważyć zastosowanie innej statyny). Ponadto zaleca się ostrożność w przypadku skojarzonego leczenia symwastatyną i słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Flukonazol Opisywano rzadkie przypadki rabdomiolizy związanej z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny i symwastatyny, dlatego ich skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Choć mechanizm nie został w pełni poznany, ale wykazano, że cyklosporyna zwiększa wartość AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny jest przypuszczalnie spowodowane częściowo hamowaniem enzymu CYP3A4 i (lub) OATP1B1. Danazol Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania danazolu i symwastatyny, dlatego ich skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Gemfibrozyl Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku hamowania szlaku glukuronidacji i (lub) OATP1B1 (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane. Kwas fusydowy Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnym i statyn może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy obie) nie został dotychczas wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (również przypadkach zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Połączenie kwasu fusydowego o działaniu ogólnym i symwastatyny może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu obu substancji czynnych. Jeśli stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie symwastatyny należy na ten czas przerwać. Patrz również punkt 4.4.

DE/H/2045/003-004/IA/082

Amiodaron Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest większe podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu i symwastatyny (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym miopatia wystąpiła u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego u pacjentów przyjmujących jednocześnie amiodaron dobowa dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg. Antagoniści kanałów wapniowych  Werapamil Ryzyko miopatii lub rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania werapamilu i symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniu farmakokinetycznym werapamil podawany jednocześnie z symwastatyną powodował 2,3-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny, częściowo prawdopodobnie w wyniku hamowania aktywności CYP3A4. Dlatego dawka dobowa symwastatyny u pacjentów otrzymujących werapamil nie powinna być większa niż 20 mg.  Diltiazem Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawce 80 mg i diltiazemu (patrz punkt 4.4). W badaniu farmakokinetyki jednoczesne podawanie diltiazemu powodowało 2,7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny, częściowo prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Dlatego u pacjentów przyjmujących jednocześnie diltiazem dobowa dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg.  Amlodypina U pacjentów leczonych amlodypiną i otrzymujących jednocześnie symwastatynę w dawce 80 mg ryzyko miopatii jest zwiększone. W badaniu farmakokinetycznym amlodypina podawana jednocześnie z symwastatyną powodowała 1,6-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego dawka dobowa symwastatyny u pacjentów otrzymujących amlodypinę nie powinna być większa niż 20 mg. Lomitapid Podczas jednoczesnego stosowania lomitapidu i symwastatyny może być zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dlatego u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną otrzymujących lomitapid dawka dobowa symwastatyny nie może być większa niż 40 mg. Tikagrelor Jednoczesne podawanie tikagreloru z symwastatyną zwiększało Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- lub 3-krotnego. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę mogłoby spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i dlatego należy je rozważyć względem potencjalnych korzyści. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 U pacjentów otrzymujących razem z symwastatyną (zwłaszcza w większych dawkach) inne produkty lecznicze o znanym umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4 ryzyko miopatii może być zwiększone (patrz punkt 4.4). Inhibitory białka transportującego OATP1B1 Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportującego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących inhibitorami OATP1B1 może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu symwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4).

DE/H/2045/003-004/IA/082

Inhibitory transportującego białka oporności raka piersi (BCRP) Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami BCRP (w tym produktów zawierających elbaswir lub grazoprewir), może prowadzić do zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu ze zwiększeniem ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Niacyna (kwas nikotynowy) Rzadkie przypadki miopatii lub rabdomiolizy wiązały się z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). W badaniu farmakokinetycznym kwas nikotynowy o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 g podawany jednocześnie z symwastatyną w dawce 20 mg powodował niewielkie zwiększenie wartości AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz Cmax kwasu symwastatyny w osoczu. Sok grejpfrutowy Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litra dziennie) powodowało 7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny. Wypicie rano 240 ml soku grejpfrutowego i zażycie symwastatyny wieczorem również powodowało 1,9-krotne zwiększenie ekspozycji. Należy więc unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną. Kolchicyna Istnieją doniesienia o przypadkach miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas leczenia skojarzonego należy ściśle monitorować stan kliniczny tych pacjentów. Daptomycyna Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna Ze względu na to, że ryfampicyna jest silnym induktorem izoenzymu CYP3A4, symwastatyna może utracić swą skuteczność u pacjentów leczonych długotrwale ryfampicyną (np. z powodu gruźlicy). W badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne podanie ryfampicyny zmniejszało o 93% wartość pola powierzchni pod krzywą AUC dla kwasu symwastatyny. Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Symwastatyna nie hamuje aktywności cytochromu P450 3A4, więc nie powinna wpływać na stężenie substancji metabolizowanych przy udziale tego cytochromu. Doustne leki przeciwzakrzepowe W dwóch badaniach klinicznych, z których jedno prowadzono u zdrowych ochotników, a drugie u pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dobowej dawce od 20 do 40 mg umiarkowanie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryn. Czas protrombinowy, przedstawiany jako międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (ang. INR – International Normalized Ratio) zwiększał się z wartości wyjściowej 1,7 do 1,8 w grupie ochotników i z 2,6 do 3,4 w grupie pacjentów. Informowano o bardzo rzadkich przypadkach zwiększenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących kumarynowe leki przeciwzakrzepowe czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną i często powtarzać pomiary na początku leczenia w celu upewnienia się, czy nie występują znaczące zmiany tego parametru. Po osiągnięciu stabilnych wartości czasu protrombinowego pomiary można powtarzać w odstępach czasu zalecanych u pacjentów leczonych kumaryną. Powyższą procedurę należy powtórzyć przy zmianie dawki symwastatyny lub jej odstawieniu. Symwastatyna nie wywoływała krwawień lub zmiany wartości czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmowali leków przeciwzakrzepowych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

DE/H/2045/003-004/IA/082

Stosowanie symwastatyny jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania symwastatyny i nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży. Istnieją rzadkie doniesienia na temat wad wrodzonych w wyniku wewnątrzmacicznego narażenia na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Jednak analiza prospektywnych badań około 200 przypadków kobiet w ciąży otrzymujących w pierwszym trymestrze symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA wykazała, że częstość wad wrodzonych była porównywalna do obserwowanej w normalnej populacji. Ta ilość przypadków była wystarczająca dla statystycznej oceny i wykluczenia 2,5-krotnie większej częstości wad wrodzonych niż częstość wyjściowa. Wprawdzie nie ma dowodu na to, że częstość wad rozwojowych potomstwa matek leczonych symwastatyną lub innym pokrewnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA różni się od obserwowanej w ogólnej populacji, leczenie kobiety w ciąży symwastatyną może zmniejszać u płodu stężenie mewalonianu – prekursora biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym, dlatego odstawienie leków zmniejszających stężenie lipidów podczas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długotrwałe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Z tego względu stosowanie symwastatyny jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży, usiłujących zajść w ciążę lub podejrzewających, że są w ciąży. Leczenie symwastatyną należy wstrzymać na czas trwania ciąży lub do czasu jej wykluczenia (patrz punkty 4.3 i 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ponieważ wiele leków przenika do mleka kobiecego, a symwastatyna może powodować poważne działania niepożądane u niemowląt, kobiety leczone symwastatyną nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u ludzi. Nie stwierdzono, aby miała wpływ na płodność samic i samców szczura (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Symwastatyna nie wywiera lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn. Jednak należy pamiętać o rzadkich przypadkach zawrotów głowy, które zgłaszano po wprowadzeniu symwastatyny na rynek.

4.8. Działania niepożądane

Częstość działań niepożądanych, które zgłaszano podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu symwastatyny na rynek, uszeregowano w oparciu o dane z obszernych, długotrwałych, kontrolowanych placebo badań klinicznych, obejmujących badania HPS i 4S z udziałem, odpowiednio, 20 536 i 4 444 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS odnotowano tylko ciężkie działania niepożądane oraz mialgię i zwiększoną aktywność aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S zanotowano wszystkie wymienione niżej działania niepożądane. Jeśli działania niepożądane związane z zastosowaniem symwastatyny występowały rzadziej lub z częstością zbliżoną do grupy placebo, a raporty ze zgłoszeń spontanicznych podawały podobny związek przyczynowy, kwalifikowano je jako „rzadkie”. W badaniu HPS (patrz punkt 5.1) obejmującym 20 536 pacjentów, którym podawano symwastatynę w dawce dobowej 40 mg (n=10 269) lub placebo (n=10 267), profile bezpieczeństwa w obu grupach uzyskiwane w ciągu około 5 lat trwania badania były porównywalne. Ilość przypadków przerwania leczenia, spowodowanego wystąpieniem działań niepożądanych, była porównywalna (4,8% u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg w porównaniu z 5,1% u pacjentów otrzymujących placebo). Częstość miopatii u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg była mniejsza niż 0,1%. Zwiększona aktywność aminotransferaz (>3 x GGN, potwierdzona powtórnym badaniem) występowała u 0,21% (n=21) pacjentów leczonych symwastatyną w porównaniu z 0,09%

DE/H/2045/003-004/IA/082

(n=9) pacjentów otrzymujących placebo. Częstości działań niepożądanych zostały uszeregowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: niedokrwistość Bardzo rzadko: anafilaksja

Zaburzenia psychiczne

Bardzo rzadko: bezsenność Częstość nieznana: depresja Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci* Częstość nieznana: miastenia Rzadko: niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia# Częstość nieznana: miastenia oczna Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4) Rzadko: zaparcie, ból brzucha, zdęcia, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka Bardzo rzadko: niewydolność wątroby zakończona i niezakończona zgonem Rzadko: wysypka, świąd, łysienie Bardzo rzadko: polekowe zmiany liszajowate# Rzadko: miopatia** (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej (patrz punkt 4.4), ból mięśni, kurcze mięśni Bardzo rzadko: zerwanie mięśnia# Częstość nieznana: choroba ścięgna, niekiedy powikłana jego zerwaniem, immunozależna miopatia martwicza (IMNM)*** (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: ginekomastia# Częstość nieznana: zaburzenia wzwodu Rzadko: astenia, zespół nadwrażliwości****

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia oka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne

Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy) (patrz punkt 4.4 „Działanie na wątrobę”), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i kinazy kreatynowej (patrz punkt 4.4) *****

*

Istnieją rzadkie doniesienia z okresu po wprowadzeniu statyn do obrotu o zaburzeniach poznawczych (tj. utrata pamięci, zapominanie, niepamięć, zaburzenia pamięci, splątanie) związanych ze stosowaniem statyn, w tym symwastatyny. Zgłaszane działania były zazwyczaj nieciężkie i ustępowały po odstawieniu statyny, zaś zmienny był czas do wystąpienia objawów (od 1 dnia do kilku lat) oraz do ich ustąpienia (mediana 3 tygodnie).

**

W badaniu klinicznym miopatia występowała często u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce dobowej 80 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 20 mg/dobę (odpowiednio 1,0% vs 0,02%), patrz punkty 4.4 i 4.5.

***

Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o wystąpieniu immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM), miopatii o podłożu autoimmunologicznym, w trakcie lub po leczeniu niektórymi statynami. Klinicznie IMNM charakteryzuje się

DE/H/2045/003-004/IA/082

utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które nie zmniejsza się mimo przerwania leczenia statyną; miopatią martwiczą bez wyraźnego stanu zapalnego widoczną w biopsji mięśni; poprawą po zastosowaniu produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym (patrz punkt 4.4). ****

Rzadko opisywano zespół rzekomej nadwrażliwości, który obejmował niektóre z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, polimialgia reumatyczna, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, przyspieszone OB, zapalenie stawów i bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, zaczerwienienie skóry, duszność i złe samopoczucie.

***** Podczas stosowania statyn (w tym symwastatyny) notowano zwiększenie wartości HbA1c i stężenia glukozy na czczo we krwi. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Dodatkowe działania niepożądane odnotowano po wprowadzeniu ezetymibu z symwastatyną do obrotu lub podczas badań klinicznych, lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu jednej z substancji czynnych. #

Następujące dodatkowe zdarzenia niepożądane opisywano podczas stosowania niektórych statyn:  zaburzenia snu, w tym koszmary senne  zaburzenia funkcji seksualnych  cukrzyca (jej częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka, tj. stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, wartość BMI>30kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie). Dzieci i młodzież W trwającym 48 tygodni badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (chłopców w fazie rozwoju co najmniej 2 w skali Tannera oraz dziewcząt po co najmniej 1 roku od pierwszej miesiączki) z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią (n=175) profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji w grupie leczonej symwastatyną i otrzymującej placebo był zasadniczo podobny. Nieznany jest wpływ leczenia na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe. Dostateczne dane dotyczące leczenia trwającego dłużej niż 1 rok nie są obecnie dostępne (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Do tej pory opisano nieliczne przypadki przedawkowania. Największa przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez istotnych następstw. Nie ma specyficznych metod leczenia przedawkowania symwastatyny. Należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.