Corotrope

4.1. Wskazania do stosowania

COROTROPE jest przeznaczony do krótkotrwałej terapii dożylnej niewydolności krążenia, w tym zespołów małego rzutu po operacjach kardiochirurgicznych. U dzieci produkt leczniczy Corotrope jest wskazany w krótkotrwałym leczeniu (do 35 godzin) ciężkiej zastoinowej niewydolności serca niereagującej na konwencjonalne leczenie podtrzymujące (glikozydy, leki moczopędne, leki rozszerzające naczynia i (lub) inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)), oraz w krótkotrwałym leczeniu (do 35 godzin) u dzieci z ostrą niewydolnością serca, w tym w zespołach małego rzutu, po operacjach kardiochirurgicznych.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Leczenie milrynonem rozpoczyna się dawką nasycającą, podając następnie dawkę podtrzymującą w infuzji ciągłej według poniższego schematu. W razie konieczności, podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Corotrope z innym leczeniem przeciwnadciśnieniowym należy odpowiednio dostosować dawkowanie. Dorośli Dawka nasycająca: 50 g/kg mc. podane powoli dożylnie przez co najmniej 10 minut. W poniższej tabeli przedstawiono dawkę nasycającą milrynonu (dla stężenia 1 mg/ml) w mililitrach w przeliczeniu na masę ciała pacjenta (kg). DAWKA NASYCAJĄCA (ml) (dla stężenia 1 mg/ml) Masa ciała pacjenta (kg) a dawka nasycająca milrynonu (ml) kg ml 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0

4,5 · 5,0 · 5,5 · 6,0

Dawkę nasycającą można podawać w postaci nierozcieńczonej, jednak rozcieńczenie do zaokrąglonej objętości całkowitej wynoszącej 10 ml lub 20 ml może ułatwić obserwację natężenia infuzji (w czasie 10 minut). Do rozcieńczenia zawartości ampułki można użyć następujących roztworów: 0,45% chlorku sodu, 0,9% chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy. Produktu leczniczego Corotrope nie należy rozcieńczać wodorowęglanem sodu. Rozcieńczony roztwór należy zużyć w ciągu 24 godzin. Dawka podtrzymująca: 0,375 do 0,75 g/kg mc./min zgodnie z poniższą tabelą. Szybkość podawania należy dostosować do odpowiedzi hemodynamicznej i klinicznej. Nie należy stosować dawki dobowej większej niż 1,13 mg/kg mc. Można podawać roztwory o różnych stężeniach, w zależności od zapotrzebowania pacjenta na płyny. DAWKA PODTRZYMUJĄCA Szybkość podawania Minimum 0,375 g/kg mc./min Standardowo 0,50 g/kg mc./min Maksymalnie 0,75 g/kg mc./min

Całkowita dawka dobowa 0,59 mg/kg 0,77 mg/kg 1,13 mg/kg

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować dawkowanie produktu (patrz punkt 4.4.). Dane uzyskane na podstawie badań przeprowadzonych u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek ale bez cech niewydolności krążenia wykazały, że w przypadku niewydolności nerek okres półtrwania milrynonu w surowicy ulega znacznemu wydłużeniu. Nie ma potrzeby zmiany dawki początkowej, ale dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć zgodnie z poniższą tabelą: Klirens kreatyniny (ml/min/1,73m2)

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na milrynon lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka hipowolemia.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Specjalne ostrzeżenia Podczas leczenia milrynonem należy dokładnie monitorować ciśnienie krwi, częstość akcji serca, stan kliniczny, EKG, równowagę płynową, elektrolity i czynność nerek (np. stężenie kreatyniny w surowicy krwi). U pacjentów z ciężką postacią zwężenia zastawki aorty lub tętnicy płucnej oraz z przerostowym zwężeniem podzastawkowym aorty, milrynon nie może zastąpić chirurgicznego usunięcia zwężenia. Tak jak inne leki o działaniu inotropowym dodatnim i (lub) rozszerzającym naczynia krwionośne może nasilać objawy zwężenia drogi odpływu krwi u pacjentów z przerostowym zwężeniem podzastawkowym aorty. Stosowanie leku o działaniu inotropowym dodatnim, jakim jest milrynon, w ostrej fazie zawału mięśnia sercowego może prowadzić do niepożądanego zwiększenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy (MVO2). W związku z tym u pacjentów w ostrej fazie zawału serca należy zachować dużą ostrożność w podawaniu milrynonu. Milrynon nie zwiększa MVO2 u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Środki ostrożności dotyczące stosowania Milrynon może wywołać spadek ciśnienia tętniczego krwi na skutek rozszerzenia naczyń krwionośnych. W związku z tym, należy zachować ostrożność stosując milrynon u pacjentów, u których przed włączeniem leczenia stwierdza się obniżone ciśnienie tętnicze krwi. U pacjentów, u których w czasie leczenia milrynonem wystąpi nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, należy przerwać podawanie produktu leczniczego. Stosowanie produktu leczniczego należy wznowić z mniejszą częstością infuzji, po uzyskaniu prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi.

W czasie leczenia u pacjentów z grupy dużego ryzyka obserwowano komorowe i nadkomorowe zaburzenia rytmu serca. U niektórych pacjentów milrynon zwiększał częstość komorowych skurczów dodatkowych, w tym częstoskurczu komorowego. Ponieważ skłonność do zaburzeń rytmu spowodowana niewydolnością krążenia może być zwiększona podczas stosowania wielu produktów leczniczych lub ich skojarzeń, pacjenci leczeni milrynonem powinni być w czasie podawania produktu dokładnie monitorowani (częstość akcji serca, objawy kliniczne, EKG, gospodarka wodno-elektrolitowa i czynność nerek). Milrynon powoduje zwiększenie przewodnictwa przedsionkowo – komorowego. U pacjentów z trzepotaniem i migotaniem przedsionków milrynon może zwiększyć częstość rytmu komór. U tych pacjentów należy rozważyć wstępne podanie naparstnicy lub innych leków wydłużających czas przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym. W przypadku, gdy przyczyną znacznego obniżenia ciśnienia napływu krwi do komór może być stosowane ostatnio intensywne leczenie moczopędne, milrynon należy podawać ostrożnie, kontrolując ciśnienie tętnicze, częstość rytmu serca i objawy kliniczne. W czasie leczenia milrynonem należy kontrolować gospodarkę wodno-elektrolitową i stężenie kreatyniny w surowicy krwi. Nasilenie diurezy spowodowane zwiększeniem objętości minutowej serca może spowodować konieczność zmniejszenia dawek środków moczopędnych. Utrata potasu związana z nasileniem diurezy może predysponować pacjentów, szczególnie - leczonych glikozydami naparstnicy do zaburzeń rytmu serca. Dlatego, hipokaliemię należy wyrównywać przed i w trakcie leczenia milrynonem. U pacjentów z niewydolnością serca często obserwuje się obniżony poziom hemoglobiny, również niedokrwistość. W związku z ryzykiem wystąpienia trombocytopenii lub niedokrwistości, należy ściśle monitorować odpowiednie wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z obniżonym stężeniem płytek krwi lub hemoglobiny. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy dostosować dawkowanie produktu (patrz punkt 4.2.). Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących stosowania milrynonu w infuzji przez okres dłuższy niż 48 godzin. Obserwowano przypadki odczynów w miejscu podania (patrz punkt 4.8). Dlatego należy starannie obserwować miejsce podania, aby unikać podania pozanaczyniowego. Nie ma specjalnych zaleceń dla pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaobserwowano związku między częstością występowania objawów niepożądanych a wiekiem pacjenta. Kontrolowane badania farmakokinetyczne nie ujawniły związanych z wiekiem różnic w dystrybucji i wydalaniu milrynonu. Dzieci i młodzież Następujące ostrzeżenia i środki ostrożności należy wziąć pod uwagę dodatkowo, oprócz tych opisanych u dorosłych. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci, milrynon wydawał się opóźniać zamykanie przewodu tętniczego. Dlatego, należy ocenić stosunek korzyści terapeutycznych do potencjalnego ryzyka (patrz punkt 4.8). U noworodków po operacjach na otwartym sercu w czasie leczenia produktem leczniczym Corotrope, monitorowanie powinno obejmować ocenę tętna i rytmu serca, ciśnienia tętniczego w krążeniu

ogólnym poprzez cewnik w tętnicy pępowinowej lub cewnik obwodowy, centralnego ciśnienia żylnego, wskaźnika sercowego, rzutu serca, oporu naczyniowego w krążeniu ogólnym, ciśnienia w tętnicy płucnej oraz ciśnienia w przedsionkach serca. Należy wykonać następujące badania laboratoryjne: liczba płytek krwi, stężenie potasu w surowicy, badania czynnościowe wątroby i nerek. Częstotliwość oceny zależy od wartości wyjściowych; konieczna jest ocena reakcji noworodka na zmiany w terapii. W literaturze fachowej opisano, że u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek klirens milrynonu był w istotny sposób zmniejszony i występowały klinicznie istotne działania niepożądane, jednakże nie została określona konkretna wartość klirensu kreatyniny, przy której należy dokonać modyfikacji dawkowania u tych pacjentów. W związku z tym stosowanie milrynonu w tej populacji nie jest zalecane (patrz punkt 4.2). U dzieci i młodzieży należy rozpocząć stosowanie milrynonu tylko wtedy, gdy pacjent jest stabilny hemodynamicznie. Należy zachować ostrożność u noworodków z czynnikami ryzyka krwawienia dokomorowego (tj. u wcześniaków, noworodków o niskiej masie urodzeniowej), ponieważ milrynon może powodować trombocytopenię. W badaniach klinicznych w populacji dzieci i młodzieży, ryzyko trombocytopenii istotnie wzrastało wraz z czasem trwania infuzji. Dane kliniczne sugerują, że trombocytopenia związana ze stosowaniem milrynonu występuje częściej u dzieci niż u dorosłych (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych milrynon wydawał się zwalniać zamykanie przewodu tętniczego w populacji dzieci. Dlatego w przypadkach, gdy pożądane jest zastosowanie milrynonu u wcześniaków i noworodków z przetrwałym przewodem tętniczym lub zagrożonych wystąpieniem przetrwałego przewodu tętniczego, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka wynikające z zastosowania produktu leczniczego Corotrope (patrz punkt 4.2, 4.8, 5.2 i 5.3). Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w ampułce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wstrzyknięcie furosemidu lub bumetanidu i milrynonu do tego samego zestawu do wstrzykiwań dożylnych powoduje wytrącenie osadu. Tak więc furosemidu ani bumetanidu nie należy podawać z milrynonem tym samym zestawem kroplówkowym. Nie należy rozcieńczać milrynonu w roztworze wodorowęglanu sodu (patrz punkt 6.2.). Ze względu na ograniczone dane dotyczące interakcji nie należy mieszać produktu leczniczego Corotrope z innymi lekami. Podczas podawania milrynonu należy ściśle monitorować zaburzenia wodno-elektrolitowe oraz stężenie kreatyniny w surowicy krwi. Poprawa rzutu serca i w konsekwencji diurezy może wymagać zmniejszenia dawkowania leku moczopędnego. Utrata potasu spowodowana wzmożoną diurezą, może predysponować pacjentów leczonych glikozydami naparstnicy do występowania zaburzeń rytmu serca. W związku z tym, przed włączeniem produktu leczniczego Corotrope lub w trakcie jego stosowania należy uzupełniać potas. Równoczesne stosowanie innych leków o działaniu inotropowym nasila dodatni efekt inotropowy.

4.7. Wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Corotrope na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, a częstość ich występowania jest określona przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: trombocytopenia* Częstość nieznana: zmniejszenie stężenia czerwonych krwinek i (lub) hemoglobiny * U niemowląt i dzieci, ryzyko wystąpienia trombocytopenii istotnie wzrastało wraz z czasem trwania infuzji. Dane kliniczne sugerują, że związana ze stosowaniem milrynonu trombocytopenia występuje częściej u dzieci niż u dorosłych (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: hipokaliemia Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy, na ogół łagodne lub o umiarkowanym nasileniu. Niezbyt często: drżenia Zaburzenia serca Często: Niezbyt często: Bardzo rzadko:

komorowe skurcze dodatkowe, nieutrwalony lub utrwalony częstoskurcz komorowy (patrz punkt 4.4), nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie tętnicze migotanie komór, dławica piersiowa - bóle w klatce piersiowej zaburzenia typu torsade de pointes

Częstość występowania zarówno komorowych jak i nadkomorowych zaburzeń rytmu serca nie była związana z dawką produktu i stężeniem milrynonu we krwi. Zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca są często związane z pewnymi stanami, takimi jak występujące wcześniej zaburzenia rytmu serca, zaburzenia metaboliczne (np. hipokaliemia), nieprawidłowe stężenie digoksyny we krwi i założenie cewnika. Wyniki badań klinicznych wskazują na to, że zaburzenia rytmu serca związane ze stosowaniem milrynonu występują rzadziej u dzieci niż u dorosłych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: skurcz oskrzeli

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: reakcje skórne, takie jak wysypka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek, wtórna do współistniejącego niedociśnienia tętniczego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana: odczyn w miejscu podania infuzji Bardzo rzadko: wstrząs anafilaktyczny Dzieci i młodzież Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: krwawienie dokomorowe (patrz punkt 4.4) Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Częstość nieznana: przetrwały przewód tętniczy *** (patrz punkt 4.2, 4.4, 5.2 i 5.3) *** Ciężkie następstwa przetrwałego przewodu tętniczego są związane z występującym jednocześnie nadmiernym przepływem krwi przez płuca, powodującym obrzęk płuc i krwotok, oraz zmniejszoną perfuzją narządów, powodującą krwawienie dokomorowe i martwicze zapalenie jelit, co, jak opisano w literaturze, może kończyć się zgonem. Nie są jeszcze dostępne długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Corotrope u dzieci i młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02 - 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9. Przedawkowanie

Stosowanie dużych dawek milrynonu może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego i zaburzenia rytmu serca. W takich przypadkach podawanie milrynonu należy przerwać aż do ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta. Specyficzne antidotum nie jest znane. Należy zastosować leczenie objawowe oraz stosować środki wspomagające układ krążenia.