Certican

4.1. Wskazania do stosowania

Transplantacja nerki lub serca Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzyko immunologiczne odrzucania. W przypadku transplantacji nerki lub serca Certican należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami. Transplantacja wątroby Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców przeszczepów wątroby. W przypadku transplantacji wątroby produkt leczniczy Certican należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Certican powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy doświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej.

Dawkowanie Dorośli U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę, podawana z cyklosporyną. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji. W populacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1,0 mg dwa razy na dobę, podawana z takrolismusem, a leczenie rozpoczyna się po około 4 tygodniach od transplantacji. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Certican może być konieczne dostosowanie zmiana dawkowania, w zależności od stężenia produktu leczniczego we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego. Zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach 4-5 dniowych (patrz: Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci rasy czarnej Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród czarnoskórych biorców przeszczepów nerki w porównaniu z pacjentami innych ras. Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.2). Obecnie, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt skąpe, by móc na ich podstawie sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeczepieniu nerki i wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Certican u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem produktu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Pomimo, że dane są ograniczone, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak konieczności modyfikacji dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich normalnej dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh), do około połowy normalnej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) i do około jednej trzeciej normalnej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh). Dalsze dostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). W poniższej tabeli przedstawiono zmniejszone dawki produktu leczniczego w zaokrągleniu do najbardziej zbliżonej do nich dawki tabletek:

Tabela 1

Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Transplantacja nerki lub serca Transplantacja wątroby

Prawidłowa czynność wątroby

Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A wg skali ChildPugh)

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali ChildPugh)

0,5 mg b.i.d

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) 0,5 mg b.i.d

0,75 mg b.i.d 1 mg b.i.d

0,75 mg b.i.d

0,5 mg b.i.d

0,5 mg b.i.d

0,25 mg b.i.d

b.i.d = dwa razy na dobę

Monitorowanie terapeutycznych stężeń produktu leczniczego Zaleca się stosowanie odpowiednio czułych metod oznaczania stężeń cyklosporyny lub takrolimusu w przypadku konieczności utrzymywania docelowych niskich stężeń terapeutycznych tych leków. Produkt leczniczy Certican posiada wąski indeks terapeutyczny, co może wymagać dostosowywania dawki celem zachowania odpowiedzi na leczenie. Zaleca się prowadzenie rutynowego monitorowania terapeutycznych stężeń ewerolimusu we krwi pełnej. Dane z analizy zależności AUC i skuteczności oraz AUC i bezpieczeństwa stosowania wskazują, że pacjenci, u których najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej były równe lub większe niż 3,0 ng/ml rzadziej doświadczali epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji, po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby, w porównaniu z pacjentami, u których najmniejsze stężenia były mniejsze niż 3,0 ng/ml. Zalecana górna granica stężeń terapeutycznych wynosi 8 ng/ml. Nie badano wartości powyżej 12 ng/ml. Zalecane zakresy stężeń zostały zdefiniowane w oparciu o metody chromatograficzne. Szczególne znaczenie ma monitorowanie stężenia ewerolimusu we krwi pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących jednocześnie leki o silnym działaniu pobudzającym lub hamującym CYP3A4, podczas zmiany leczenia na inną postać farmaceutyczną i (lub) po znacznym zmniejszeniu dawki cyklosporyny (patrz punkt 4.5). Stężenia ewerolimusu mogą ulec nieznacznemu zmniejszeniu po podaniu produktu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Najlepiej, aby dostosowanie dawkowania produktu leczniczego Certican było przeprowadzone na podstawie najmniejszego stężenia produktu leczniczego mierzonego po upływie ponad 4-5 dni po uprzedniej zmianie dawkowania. Cyklosporyna i ewerolimus wchodzą w interakcję i z tego względu stężenia ewerolimusu mogą ulec zmniejszeniu, jeśli AUC cyklosporyny znacznie się zmniejszy (np. gdy stężenie będzie mniejsze niż 50 ng/ml). Najlepiej, aby u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby najmniejsze stężenie mieściło się w górnych wartościach przedziału 3-8 ng/ml. Po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki należy kontrolować stężenie co 4 do 5 dni aż do chwili, gdy w 2 kolejnych oznaczeniach najmniejsze stężenia ewerolimusu będą stabilne, ponieważ wydłużony okres półtrwania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby opóźnia czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dostosowanie dawki należy przeprowadzać na podstawie stabilnego najmniejszego stężenia ewerolimusu. Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki Nie należy długotrwale stosować produktu leczniczego Certican z pełnymi dawkami cyklosporyny. Zmniejszona wielkość pola pod krzywą (AUC) cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych produktem Certican poprawia czynność nerek. Na podstawie doświadczeń z badania A2309, zmniejszanie ekspozycji na cyklosporynę należy rozpocząć natychmiast po dokonaniu przeszczepienia, przy następujących zalecanych zakresach najmniejszych stężeń we krwi pełnej:

Tabela 2

Przeszczepienie nerki: zalecane docelowe zakresy najmniejszych stężeń cyklosporyny we krwi

Docelowe stężenie C0 cyklosporyny (ng/ml) Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Certican

Miesiąc 1.

Miesiące 2.-3.

Miesiące 4.-5.

Miesiąc 6.-12.

100-200 · 75-150 · 50-100 · 25-50

(Oznaczone stężenia C0 i C2 przedstawiono w punkcie 5.1). Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej, w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml. Dane dotyczące dawkowania produktu leczniczego Certican przy stężeniach cyklosporyny C0 mniejszych niż 50 ng/ml lub stężeniach C2 mniejszych niż 350 ng/ml w fazie terapii podtrzymującej są ograniczone. Jeśli pacjent nie toleruje zmniejszenia AUC cyklosporyny, należy rozważyć celowość dalszego podawania produktu leczniczego Certican. Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu serca U pacjentów po przeszczepieniu serca w fazie terapii podtrzymującej należy zmniejszać dawkę cyklosporyny w celu poprawy czynności nerek. Jeśli zaburzenie czynności nerek postępuje lub jeśli obliczony klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min, należy dostosować schemat leczenia. W przypadku pacjentów po przeszczepieniu serca, dawkę cyklosporyny należy ustalić na podstawie najmniejszego stężenia cyklosporyny we krwi. Patrz punkt 5.1 – dane dotyczące badania ze zmniejszonymi stężeniami cyklosporyny we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu serca, dostępne są ograniczone dane dotyczące dawkowania produktu leczniczego Certican przy minimalnych stężeniach cyklosporyny z zakresu 50-100 ng/ml po 12 miesiącach. Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej, w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml. Zalecane dawkowanie takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wątroby U pacjentów po przeszczepieniu wątroby należy ograniczać ekspozycję na takrolimus, aby zminimalizować toksyczne działania na nerki związane z podawaniem inhibitora kalcyneuryny. Dawkę takrolimusu należy zmniejszyć, począwszy od około 3 tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania produktu leczniczego Certican, na podstawie docelowego minimalnego stężenia takrolimusu we krwi (C0), wynoszącego 3-5 ng/ml. W kontrolowanym badaniu klinicznym całkowite przerwanie leczenia takrolimusem było związane ze zwiększonym ryzykiem ostrego odrzucania. Działanie produktu leczniczego Certican w skojarzeniu z pełną dawką takrolimusu nie było oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Sposób podawania Certican jest przeznaczony wyłącznie do podawania doustnego. Dobową dawkę produktu leczniczego Certican należy zawsze podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z jedzeniem lub bez (patrz punkt 5.2) i w tym samym czasie, co cyklosporynę w postaci mikroemulsji lub takrolimus (patrz Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku). Produkt leczniczy Certican w postaci tabletek należy zawsze połykać w całości, popijając szklanką wody, tabletek nie należy rozdrabniać przed zażyciem. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki produkt leczniczy Certican jest również dostępny w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Certican tabletki do sporządzania zawiesiny).

4.3. Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Certican jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Postępowanie w immunosupresji W badaniach klinicznych produkt leczniczy Certican podawano jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem lub z takrolimusem i kortykosteroidami. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących podawania produktu leczniczego Certican w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym. Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym. Skojarzenie z indukcją tymoglobuliną Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną antytymocytarną) i schematów leczenia produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidem. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepieniu serca (badanie A2310, patrz punkt 5.1), obserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń, w tym zakończonych zgonem, w ciągu pierwszych trzech miesięcy po przeszczepieniu serca w podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną. Ciężkie zakażenia oraz zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi U pacjentów przyjmujący produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym, w tym produkt Certican, występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych). Do takich powikłań należą, m.in. nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML, ang. progressive multiple leukoencephalopathy) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem powikłań, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogorszenie czynności nerek lub objawami neurologicznymi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican zgłaszano przypadki zakażeń i posocznicy zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Certican, po przeszczepieniu zalecano profilaktyczne podawanie antybiotyków przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) i wirusowi cytomegalii (CMV, ang. Cytomegalovirus), zwłaszcza u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej (C0) oraz dostosowanie dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.2). Z uwagi na dłuższy okres półtrwania ewerolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2), należy kontrolować terapeutyczne stężenie ewerolimusu po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki, aż do uzyskania stabilizacji tych stężeń. Interakcje z doustnymi substratami CYP3A4 Należy zachować ostrożność, gdy Certican jest przyjmowany w skojarzeniu z doustnie podawanymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji między lekami. Jeśli Certican jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ewerolimus jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4 w wątrobie, a także w pewnym stopniu w ścianie jelita. Ewerolimus jest substratem dla glikoproteiny P (PgP) - pompy wypływowej (efflux pump) dla wielu leków. Z tego względu, wchłanianie, a następnie wydalanie ewerolimusu po podaniu układowym może ulegać zaburzeniu przez inne leki, wpływające na CYP3A4 i (lub) glikoproteinę P. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Certican oraz leków o silnym działaniu hamującym bądź pobudzającym CYP3A4. Inhibitory glikoproteiny P mogą zmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i zwiększać stężenie tego związku we krwi. W badaniach in vitro ewerolimus był kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W żadnym z badań in vivo dotyczących interakcji nie stosowano jednocześnie cyklosporyny. Tabela 3

Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

Substancja czynna w zależności od interakcji

Interakcja – zmiana w stosunku średnich geometrycznych AUC/Cmax ewerolimusu (obserwowany zakres)

Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol AUC ↑15,3-krotnie (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-krotnie (zakres 2,6-7,0) Itrakonazol, Nie badano. Należy spodziewać posakonazol, się dużego zwiększenia stężenia worikonazol ewerolimusu. Telitromycyna, klarytromycyna Nefazodon Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indinawir, nelfinawir Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna AUC ↑4,4-krotnie (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-krotnie (zakres 0,9-3,5) Imatynib AUC ↑3,7-krotnie Cmax ↑2,2-krotnie Werapamil

AUC ↑3.5-krotnie (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑2,3-krotnie (zakres 1,3-3,8)

Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.

Podczas jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4/PgP i po przerwaniu leczenia takimi inhibitorami należy monitorować stężenie minimalne ewerolimusu we krwi pełnej. Należy zachować ostrożność, jeśli nie można uniknąć

AUC ↑2,7-krotnie (zakres 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-krotnie (zakres 1,3-2,6) Kannabidiol (inhibitor P- AUC ↑ 2,5-krotnie gp) Cmax ↑ 2,5-krotnie Flukonazol Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt Diltiazem leczniczy. Nikardypina Dronedaron Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy. Amprenawir, Nie badano. Należy spodziewać fosamprenawir się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy. Cyklosporyna doustnie

Sok z grejpfruta lub inne Nie badano. Należy spodziewać się pokarmy wpływające na zwiększonej ekspozycji na produkt CYP3A4/PgP leczniczy (znaczne zróżnicowanie wpływu). Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna AUC ↓63% (zakres 0-80%) Cmax ↓58% (zakres 10-70%) Ryfabutyna Nie badano. Należy spodziewać się zmniejszonej ekspozycji na produkt leczniczy. Karbamazepina

Nie badano. Należy spodziewać się zmniejszonej ekspozycji na produkt leczniczy.

Fenytoina

Nie badano. Należy spodziewać się zmniejszonej ekspozycji na produkt leczniczy.

Fenobarbital

Nie badano. Należy spodziewać się zmniejszonej ekspozycji na produkt leczniczy.

Efawirenz, newirapina

Nie badano. Należy spodziewać się zmniejszonej ekspozycji na produkt leczniczy.

Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Nie badano. Należy spodziewać się znacznego zmniejszenia ekspozycji na produkt leczniczy.

jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów PgP. Należy ściśle obserwować pacjenta pod względem działań niepożądanych i w razie konieczności dostosować dawkę ewerolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Należy unikać jednoczesnego przyjmowania.

Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.

Za każdym razem, kiedy inhibitory CYP3A4/PgP są stosowane jednocześnie oraz po ich odstawieniu należy monitorować najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca.

Środki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu: Oktreotyd Jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało 1,47 krotne zwiększenie Cmin oktreotydu w stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo).

Cyklosporyna Produkt leczniczy Certican wywierał nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji. Atorwastatyna (substrat CYP3A4) i prawastatyna (substrat PgP) Podanie pojedynczej dawki produktu leczniczego Certican z atorwastatyną lub prawastatyną zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatyny i ewerolimusu, ani też na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyniki te nie są wiążące dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Należy monitorować pacjentów w kierunku ewentualnego rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych i innych działań niepożądanych, opisanych w tekstach Charakterystyk Produktu Leczniczego inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Doustne substraty CYP3A4A Na podstawie badań in vitro, stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek 10 mg nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji prowadzone u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podawanie doustnych dawek midazolamu, czułego znacznika dla substratu CYP3A4 i ewerolimusu spowodowało 25% zwiększenie stężenia Cmax midazolamu oraz 30% zwiększenie AUC midazolamu. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem aktywności jelitowego CYP3A4 przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną substratów CYP3A4 podawanych doustnie. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na AUC substratów CYP3A4 podawanych ogólnoustrojowo. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnie podawanych substratów CYP3A4. Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie i szczepienie w czasie leczenia produktem leczniczym Certican może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u pacjentów dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących zastosowania produktu leczniczego Certican u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym toksyczny wpływ na zarodek i płód badanych zwierząt (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba, że potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Certican oraz do 8 tygodni po zakończeniu terapii. Karmienie piersią Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do ludzkiego mleka. W badaniach na zwierzętach wykazano, że ewerolimus i (lub) jego metabolity przenikały do mleka samic szczura w okresie laktacji. Z tego względu kobiety przyjmujące produkt leczniczy Certican nie powinny karmić piersią. Płodność Istnieją doniesienia w piśmiennictwie o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u pacjentów obu płci, jednak obserwowano niepłodność u mężczyzn i przypadki wtórnego braku miesiączki.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Certican nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej została opracowana na podstawie analizy częstości zdarzeń występujących w ciągu 12 miesięcy w trakcie wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych, w których badano Certican w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny (CNI) i kortykosteroidami u dorosłych biorców przeszczepów. We wszystkich badaniach z wyjątkiem dwóch (z udziałem biorców przeszczepów nerki) występowały grupy otrzymujące standardową terapię CNI, bez produktu leczniczego Certican. Certican w skojarzeniu z cyklosporyną analizowano w ramach pięciu badań z udziałem biorców przeszczepu nerki – w sumie 2497 pacjentów (w tym w dwóch badaniach bez grupy kontrolnej nieprzyjmującej produktu leczniczego Certican), oraz trzech badań z udziałem biorców przeszczepu serca – w sumie 1 531 pacjentów (populacje z zaplanowanym leczeniem – ITT, ang. intent to treat; patrz punkt 5.1). Leczenie skojarzone produktem leczniczym Certican i takrolimusem było przedmiotem jednego badania z udziałem 719 biorców przeszczepów wątroby (populacja ITT, patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: zakażenia, niedokrwistość, hiperlipidemia, wystąpienie cukrzycy po raz pierwszy, bezsenność, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zaparcie, nudności, obrzęk obwodowy, zaburzenia gojenia (w tym wysięk opłucnowy i osierdziowy). Występowanie działań niepożądanych może zależeć od schematu leczenia immunosupresyjnego (tzn. od stopnia i czasu trwania immunosupresji). W badaniach z leczeniem skojarzonym produktem leczniczym Certican i cyklosporyną, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących Certican w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów z grupy kontrolnej. Ogółem częstość występowania działań niepożądanych była mniejsza wśród pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Certican, podawanego wraz z cyklosporyną w zmniejszonej dawce było podobne do profilu bezpieczeństwa opisanego w 3 badaniach rejestracyjnych, z wyjątkiem faktu, że zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało rzadziej, a wartości średnie i mediana stężenia kreatyniny w surowicy była mniejsza niż w badaniach III fazy. b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 4 zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z leczeniem produktem leczniczym Certican, obserwowane w badaniach klinicznych III fazy. O ile nie zaznaczono inaczej, zaburzenia te zidentyfikowano na podstawie zwiększonej częstości występowania w badaniach III fazy porównujących pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Certican z pacjentami leczonymi według standardowych schematów bez produktu leczniczego Certican lub na podstawie takiej samej częstości występowania, jeśli dane zdarzenie jest znanym działaniem niepożądanym porównawczego leku MPA w badaniach z przeszczepianiem nerek i serca (patrz punkt 5.1). Jeśli nie zaznaczono inaczej, profil działań niepożądanych jest względnie stały we wszystkich wskazaniach transplantacyjnych. Działania niepożądane zestawiono w formacie zgodnym ze standardową klasyfikacją układów i narządów MedDRA: Działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 4 Działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku z produktem leczniczym Certican Układ/Narząd

Częstość występowania Bardzo często

Działanie niepożądane

Często

Posocznica, zakażenia ran

Często

Guzy złośliwe lub nieokreślone, złośliwe i nieokreślone nowotwory skóry

Niezbyt często

Chłoniaki/ potransplantacyjne zaburzenia limfoproliferacyjne (ang. post-transplant lymphoproliferative disorders, PTLD)

Bardzo często

Leukopenia4, niedokrwistość/erytropenia, trombocytopenia1

Często

Pancytopenia, mikroangiopatie zakrzepowe (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa /zespół hemolityczno-mocznicowy)

Zaburzenia endokrynologiczne

Niezbyt często

Niedoczynność gonad u mężczyzn (zmniejszenie stężenia testosteronu, zwiększenie stężenia FSH i LH)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często

Hiperlipidemia (cholesterol i trójglicerydy), nowe przypadki cukrzycy9, hipokaliemia

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często

Bezsenność, lęk

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Ból głowy

Zaburzenia serca

Bardzo często

Wysięk osierdziowy3

Często

Tachykardia

Bardzo często

Nadciśnienie tętnicze, zaburzenia zakrzepowozatorowe żył

Często

Torbiel limfatyczna4, krwawienie z nosa, zakrzepica przeszczepu nerki

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często

Wysięk opłucnowy1, kaszel1, duszności1

Niezbyt często

Choroby śródmiąższowe płuc5

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty

Często

Zapalenie trzustki, zapalenie jamy ustnej/owrzodzenia w jamie ustnej, ból jamy ustnej

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia naczyniowe

Zakażenia (wirusowe, bakteryjne, grzybicze), zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dolnych dróg oddechowych i zakażenia płuc (w tym zapalenie płuc)1, zakażenia układu moczowego2

i gardła Zaburzenia wątroby i dróg Niezbyt często żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

Zaburzenia mięśniowoCzęsto szkieletowe i tkanki łącznej

Niezakaźne zapalenie wątroby, żółtaczka Obrzęk naczynioruchowy6, trądzik, wysypka Bóle mięśni, bóle stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często

Białkomocz2, martwica kanalików nerkowych7

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często

Zaburzenia erekcji, zaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki i nadmierne krwawienie miesiączkowe)

Niezbyt często

Torbiel jajnika

Bardzo często

Obrzęki obwodowe, ból, zaburzenia gojenia, gorączka

Często

Przepuklina pooperacyjna

Często

Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych8

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Badania diagnostyczne

często w transplantacji nerki i wątroby często w transplantacji serca i wątroby w transplantacji serca w transplantacji nerki i serca

4.9. Przedawkowanie

W badaniach na zwierzętach, ewerolimus wykazywał małą zdolność wywoływania ostrych reakcji toksycznych. Nie stwierdzono przypadków zgonu lub ciężkiej toksyczności po podaniu pojedynczych dawek w wysokości 2000 mg/kg mc. (dawka graniczna testu) myszom i szczurom. Doświadczenie kliniczne z przedawkowaniem produktu leczniczego Certican u ludzi jest bardzo ograniczone. Znane jest pojedyncze doniesienie o przypadkowym zażyciu 1,5 mg ewerolimusu przez 2-letnie dziecko, po którym nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Pacjentom po przeszczepieniu narządu podawano pojedyncze dawki do 25 mg, które były dobrze tolerowane. W przypadkach przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.