Celecoxib Accord

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie objawowe choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych. Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora cyklooksygenazy (COX-2) należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Ryzyko powikłań ze strony układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększeniem dawki i długością leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1). Choroba zwyrodnieniowa stawów Zwykle zalecana dawka wynosi 200 mg na dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, w przypadku nieuzyskania poprawy, zastosowanie dawki 200 mg dwa razy na dobę

może zwiększyć skuteczność. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności leczenia po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 200 mg w dwóch dawkach podzielonych. W razie potrzeby dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Najczęściej zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U pacjentów, u których złagodzenie objawów jest niewystarczające, bardziej skuteczne może być zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. W przypadku nieuzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg we wszystkich wskazaniach. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (>65 lat) Tak jak u osób dorosłych w wieku poniżej 65 lat, początkowo należy stosować dawkę 200 mg na dobę. W razie potrzeby można ją następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób w podeszłym wieku o masie ciała mniejszej niż 50 kg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Celekoksyb nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Zaburzenia metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 W związku z tym, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki wzrasta, należy zachować ostrożność podając celekoksyb pacjentom, u których stwierdzono lub, u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby, lub wywiadu zebranego od pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9. Należy rozważyć podanie dawki o połowę mniejszej od zalecanej (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których stężenie albumin w surowicy od 25 g/l do 35 g/l leczenie należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Dotychczasowe doświadczenia ograniczają się tylko do pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.3,

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone, dlatego w takich przypadkach należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Ten produkt leczniczy może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Pacjenci mający problemy z połykaniem kapsułek - zawartość kapsułki można wsypać do jogurtu, puddingu ryżowego, musu jabłowego lub rozgniecionego banana. Można schłodzić zawartość kapsułki na łyżece z półstałą żywnością (taką jak schłodzony lub zachowujący temperaturę pokojową jogurt, pudding ryżowy, rozgnieciony banan lub mus jabłowy). Natychmiast połknąć, popijając 240 ml wody. Zawartość kapsułki wysypana na jogurt, pudding ryżowy lub mus jabłowy po schłodzeniu (w temperaturze od 2°C do 8°C) zachowuje stabilność przez maksymalnie 6 godzin. Jeśli zawartości jest schłodzona na rozgniecionym bananie, nie może być przechowywana w lodówce i należy ją przyjąć niezwłocznie.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Występowanie w wywiadzie astmy, ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, polipów w jamie nosowej, obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki lub innej reakcji alergicznej po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym inhibitorów COX-2. Okres ciąży i stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Podczas przeprowadzonych badań na dwóch gatunkach zwierząt okazało się, że celekoksyb powodował wady rozwojowe (patrz punkty 4.6 i 5.3). Potencjalne ryzyko dla ciąży u ludzi nie jest znane, ale nie można go wykluczyć. Karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 w skali Child Pugh). Pacjenci z oznaczonym klirensem kreatyniny < 30 ml/min. Choroba zapalna jelit. Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II-IV). Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych, i (lub) choroba naczyń mózgowych. 4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na przewód pokarmowy U pacjentów leczonych celekoksybem występowały działania niepożądane w obrębie górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia lub krwawienia), niektóre z nich zakończone zgonem pacjenta. Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy największego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego wywołanych stosowaniem NLPZ: pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, glikokortykoidy, nadużywających alkoholu lub pacjentów z chorobami układu pokarmowego w wywiadzie, takimi jak owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie celekoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet, gdy jest przyjmowany w małych dawkach) powoduje dalsze zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenia przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądka i jelit). W długotrwałych badaniach klinicznych, nie wykazano istotnej różnicy pod względem bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do przewodu pokarmowego pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, a innymi NLPZ w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1). Jednoczesne stosowanie NLPZ Należy unikać jednoczesnego podawania celekoksybu i leków z grupy NLPZ innych niż kwas acetylosalicylowy.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu stwierdzono zwiększoną częstość występowania ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych, głównie zawału serca, u osób z rzadko występującymi polipami gruczolakowatymi jelita, leczonych celekoksybem w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1). Ryzyko działań niepożądanych w obrębie układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może zwiększać się wraz ze zwiększeniem dawki i długością okresu leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1). Pacjenci z istotnymi czynnikami wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące) mogą być leczeni celekoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Selektywne inhibitory COX-2 nie mogą być stosowane jako substytut kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu krążenia, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego. Z tego względu nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkt 5.1). Zatrzymanie płynów i obrzęki Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących syntezę prostaglandyn, obserwuje się zatrzymywanie płynów i obrzęki u pacjentów przyjmujących celekoksyb. Dlatego celekoksyb należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością mięśnia sercowego, zaburzeniami czynności lewej komory lub nadciśnieniem, oraz u pacjentów z istniejącymi uprzednio obrzękami z różnych przyczyn, ponieważ hamowanie prostaglandyn może pogorszyć czynność nerek i doprowadzić do zatrzymywania płynów. Z powodu ryzyka wystąpienia hipowolemii, wymagana jest ostrożność w leczeniu pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Nadciśnienie tętnicze Podobnie jak wszystkie leki z grupy NLPZ, celekoksyb może prowadzić do wystąpienia nieobecnego dotychczas nadciśnienia tętniczego lub spowodować nasilenie już obecnego nadciśnienia tętniczego, co może przyczynić się do zwiększonej częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Należy uważnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi w początkowym okresie stosowania celekoksybu oraz w trakcie leczenia tym produktem. Wpływ na wątrobę i nerki Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, a szczególnie serca są bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, których należy objąć odpowiednią opieką medyczną. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, mogą działać toksycznie na nerki. Badania kliniczne celekoksybu wykazały, że wywiera on podobne działanie na nerki, jak inne leki z grupy NLPZ, z którymi celekoksyb był porównywany. Do grupy największego ryzyka wystąpienia toksycznego działania na nerki należą pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, niewydolnością serca, zaburzeniem czynności wątroby, pacjenci stosujący diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II, oraz pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.5). Takich pacjentów należy uważnie kontrolować w trakcie leczenia celekoksybem. W czasie stosowania celekoksybu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby, obejmujące piorunujące zapalenie wątroby (niekiedy zakończone zgonem), martwicę wątroby, niewydolność wątroby (niekiedy zakończoną zgonem lub wymagającą przeszczepu wątroby). W tych przypadkach, w których znany był okres poprzedzający wystąpienie zdarzenia, większość ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby rozwijała się w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia celekoksybem (patrz punkt 4.8). Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów i (lub) narządów, należy podjąć właściwe leczenie lub rozważyć przerwanie leczenia celekoksybem.

Hamowanie cytochromu CYP2D6 Celekoksyb hamuje cytochrom CYP2D6. Mimo, że nie jest on silnym inhibitorem tego enzymu, może okazać się konieczne zmniejszenie indywidualnie ustalanej dawki produktów metabolizowanych przez CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się zmniejszoną aktywność cytochromu CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Objawy skórne i reakcje nadwrażliwości układowej Bardzo rzadko zgłaszano ciężkie, niektóre zakończone zgonem pacjenta, objawy skórne, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, jako objawy związane z przyjmowaniem celekoksybu (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii: większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. U pacjentów przyjmujących celekoksyb obserwowano objawy ciężkiej nadwrażliwości (w tym reakcję anafilaktyczną, obrzęk naczynioruchowy i wysypkę polekową z eozynofilią i objawami uogólnionymi (ang. DRESS lub zespół nadwrażliwości) (patrz punkt 4.8). U pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy lub inne leki w wywiadzie, może występować większe ryzyko wystąpienia ciężkich objawów skórnych lub reakcji uczuleniowej (patrz punkt 4.3). Należy przerwać stosowanie celekoksybu w przypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Informacje ogólne Celekoksyb może maskować gorączkę lub inne objawy stanu zapalnego. Stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi U pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną zgłaszano przypadki poważnych krwawień, niekiedy prowadzących do zgonu. W przypadkach jednoczesnego leczenia warfaryną zgłaszano zwiększenie czasu protrombinowego (INR). Z tego powodu należy uważnie obserwować wskaźnik INR u pacjentów przyjmujących warfarynę lub doustne leki przeciwzakrzepowe będące pochodnymi kumaryny, zwłaszcza w momencie rozpoczęcia leczenia celekoksybem lub zmiany dawki celekoksybu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z lekami z grupy NLPZ może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania celekoksybu jednocześnie z warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi, w tym lekami przeciwzakrzepowymi nowej generacji (np. apiksabanem, dabigatranem i rywaroksabanem). Substancja pomocnicza Produkt Celecoxib Accord, 100 mg i 200 mg, kapsułki, twarde zawiera laktozę (odpowienio 23,56 mg i 47,12 mg). Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Celecoxib Accord zawiera sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne Leki przeciwzakrzepowe Należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe, szczególnie w okresie pierwszych kilku dni po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki celekoksybu, u pacjentów otrzymujących warfarynę lub inne leki o działaniu antyagregacyjnym, ponieważ u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy kontrolować czas

protrombinowy INR, szczególnie podczas pierwszych kilku dni po rozpoczęciu terapii lub po zmianie dawki (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki krwawień związanych z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów (głównie w podeszłym wieku), przyjmujących jednocześnie warfarynę i celekoksyb. Niektóre z nich były zakończone zgonem. Leki przeciwnadciśnieniowe NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków moczopędnych i przeciwnadciśnieniowych. Podobnie jak w przypadku NLPZ, ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj odwracalna, może być zwiększone u niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów odwodnionych, leczonych diuretykami lub w podeszłym wieku) podczas stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II w skojarzeniu z NLPZ, w tym z celekoksybem (patrz punkt 4.4). Dlatego leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy pamiętać o kontrolowaniu czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i powtarzać je okresowo. W 28-dniowym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stopnia I lub II otrzymujących lizynopryl, podawanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie spowodowało istotnego klinicznie wzrostu średniego dobowego ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego, ustalonego w trakcie 24-godzinnego pomiaru ambulatoryjnego, w porównaniu do grupy placebo. Podczas badania 48% pacjentów przyjmujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę, uznano za opornych na lizynopryl (oporność definiowano jako ciśnienie rozkurczowe mierzone mankietem ciśnieniowym > 90 mmHg lub wzrost tego parametru o >10% w stosunku do wartości początkowych) w porównaniu do 27% pacjentów w grupie placebo; różnica między grupami była istotna statystycznie. Cyklosporyna i takrolimus Sugeruje się, że jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ i cyklosporyny lub takrolimusu może zwiększać działanie uszkadzające nerki cyklosporyny i takrolimusu. Należy monitorować czynność nerek w przypadku jednoczesnego stosowania celekoksybu i któregokolwiek z tych leków. Kwas acetylosalicylowy Celekoksyb może być podawany razem z małą dawką kwasu acetylosalicylowego (patrz punkt 4.4), nie może być jednak stosowany zamiast kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano, że tak jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, podczas stosowania celekoksybu w skojarzeniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego ryzyko wystąpinia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest większe niż podczas stosowania celekoksybu w monoterapii (patrz punkt 5.1). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ celekoksybu na inne leki Hamowanie CYP2D6 Celekoksyb jest inhibitorem cytochromu CYP2D6. Stężenia w osoczu leków, które są substratami tego enzymu, mogą zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania celekoksybu. Przykładami leków będących substratami tego enzymu są leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyki i leki przeciwarytmiczne. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia indywidualnie ustalonej dawki substratów CYP2D6 po rozpoczęciu leczenia celekoksybem lub zwiększenia jej po zakończeniu terapii celekoksybem. Jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę powodowało 2,6-krotne i 1,5-krotne zwiększenie stężenia odpowiednio dekstrometorfanu i metoprololu (substratów CYP2D6) w osoczu. Ten wzrost jest wynikiem hamowania metabolizmu substratów CYP2D6 przez celekoksyb. Hamowanie CYP2C19 W badaniach in vitro wykazano zdolność celekoksybu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez

cytochrom CYP2C19. Kliniczne znaczenie tych badań nie jest znane. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 są diazepam, cytalopram i imipramina. Metotreksat U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono, aby celekoksyb istotnie klinicznie wpływał na farmakokinetykę (osoczowy lub nerkowy klirens) metotreksatu (w dawkach stosowanych w reumatologii). W przypadku stosowania obu produktów leczniczych jednocześnie, należy jednak rozważyć odpowiednią kontrolę toksycznego działania metotreksatu. Lit U zdrowych osób, jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę z 450 mg litu dwa razy na dobę powodowało średnie zwiększenie Cmax litu o 16% i pola powierzchni pod krzywą (AUC) litu o 18%. Dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów przyjmujących związki litu, podczas rozpoczynania lub przerwania leczenia celekoksybem. Doustne leki antykoncepcyjne W badaniu interakcji celekoksyb nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (1 mg noretysteronu/35 mcg etynyloestradiolu). Glibenklamid/tolbutamid Celekoksyb nie zaburza, w zakresie istotnym klinicznie farmakokinetyki tolbutamidu (substrat CYP2C9) lub glibenklamidu. Wpływ innych produktów leczniczych na celekoksyb Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 U pacjentów z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 oraz u których występuje zwiększone narażenie na celekoksyb, jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP2C9, takich jak flukonazol, może prowadzić do dalszego jego nasilenia. U pacjentów z upośledzeniem metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 należy unikać takiego leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.2 i 5.2). Inhibitory i induktory CYP2C9 Ponieważ celekoksyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C9, należy zmniejszyć o połowę jego dawkę u pacjentów otrzymujących flukonazol. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki 200 mg celekoksybu i 200 mg raz na dobę flukonazolu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9, powodowało średnie zwiększenie Cmax celekoksybu o 60% i AUC o 130%. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, może zmniejszać stężenie celekoksybu w osoczu. Ketokonazol i leki zobojętniające Nie zaobserwowano, aby ketokonazol lub produkty zobojętniające wywierały wpływ na farmakokinetykę celekoksybu.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża W badaniach na zwierzętach (szczury i króliki) wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe (patrz punkty 4.3 i 5.3). Hamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg ciąży. Dane z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko samoistnego poronienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym etapie ciąży. Potencjalne ryzyko dla przebiegu ciąży u ludzi nie jest znane, nie można go jednak wykluczyć. Celekoksyb, tak jak inne leki hamujące syntezę prostaglandyn, może wywoływać atonię macicy i przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego w ostatnim trymestrze ciąży. Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, stosowane w drugim lub trzecim trymestrze ciąży mogą powodować zaburzenia czynności nerek u płodu, które mogą przyczyniać się do zmniejszenia ilości płynu owodniowego

lub w ciężkich przypadkach do małowodzia. Takie efekty mogą pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle są odwracalne po jego zakończeniu. Stosowanie celekoksybu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie leczenia, należy przerwać podawanie celekoksybu. Karmienie piersią Celekoksyb przenika do mleka karmiących szczurów w stężeniach podobnych do stężeń produktu w osoczu. Po podaniu celekoksybu karmiącym kobietom zaobserwowano, że produkt w bardzo niewielkim stopniu przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Kobiety przyjmujące Celecoxib Accord nie powinny karmić piersią. Płodność Ze względu na mechanizm działania stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, może opóźniać lub uniemożliwiać pękanie pęcherzyków Graffa, co u niektórych kobiet wiąże się z odwracalną niepłodnością.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Celekoksyb może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których podczas stosowania celekoksybu występują zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Działania niepożądane zostały uporządkowane w Tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Odzwierciedlają dane z następujących źródeł:  Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów, z częstotliwością większą niż 0,01% i zaobserwowane częściej niż po podaniu placebo, podczas trwających do 12 tygodni 12 badań klinicznych kontrolowanych placebo i (lub) substancją czynną w dawkach dobowych od 100 mg do 800 mg. W dodatkowych badaniach klinicznych z wykorzystaniem innych nieselektywnych produktów z grupy NLPZ, około 7400 pacjentów z zapaleniem stawów było leczonych celekoksybem w dawkach dobowych do 800 mg, z czego około 2300 pacjentów przyjmowało celekoksyb przez rok lub dłużej. W badaniach tych odnotowano takie same działania niepożądane, jakie występowały u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów oraz reumatoidalnym zapaleniem stawów, które wymieniono w Tabeli 1.  Działania niepożądane, o częstości występowania większej niż w przypadku placebo, zaobserwowane w długoterminowych badaniach nad zapobieganiem polipom gruczolakowatym, trwających do 3 lat, w których podawano celekoksyb w dawkach 400 mg na dobę (badania APC i PreSAP; patrz punkt 5.1, Właściwości farmakodynamiczne: Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – Długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi).  Działania niepożądane spontanicznie zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu w okresie, w którym szacuje się, że > 70 milionów pacjentów otrzymywało celekoksyb (w różnych dawkach, różnym czasie trwania leczenia oraz różnych wskazaniach). Mimo, że były to działania niepożądane zgłaszane po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, do oszacowania częstości ich występowania wykorzystano dane z badań klinicznych. Częstości określono w oparciu o wyniki metaanalizy skumulowanych danych z badań, w których produkt leczniczy stosowało ogółem 38 102 pacjentów. Działania niepożądane Działania niepożądane zgłaszane jako więcej niż pojedyncze przypadki są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Kategorie częstości występowania są definiowane zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10)

niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Działania niepożądane produktu w badaniach klinicznych celekoksybu oraz zgłaszane w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii (wg MedDRA)1,2,3 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zapalenie zatok, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, zakażenia dróg moczowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Niedokrwistość Rzadko Leukopenia, małopłytkowość Częstość nieznana Pancytopenia4 Zaburzenia układu immunologicznego Często Nasilenie alergii Częstość nieznana Wstrząs anafilaktyczny4, anafilaksja4 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Hiperkaliemia Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Niezbyt często Niepokój, depresja, zmęczenie Rzadko Dezorientacja, omamy4 Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy, pobudzenie, ból głowy4 Niezbyt często Udar mózgu1, parestezja, senność Rzadko Ataksja, zaburzenia smaku Częstość nieznana Krwotok wewnątrzczaszkowy zakończony zgonem4, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jałowe4, pogorszenie przebiegu padaczki4, utrata smaku4, utrata węchu4 Zaburzenia oka Niezbyt często Niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek4 Rzadko Krwotok do wnętrza oka4 Częstość nieznana Zamknięcie tętnicy lub żyły siatkówkowej Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne, niedosłuch1 Zaburzenia serca Często Zawał mięśnia sercowego1 Niezbyt często Zastoinowa niewydolność serca, kołatanie, częstoskurcz Częstość nieznana Arytmia Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nasilenie nadciśnienia tętniczego1 Rzadko Zatorowość płucna4, uderzenia gorąca4 Częstość nieznana Zapalenie naczyń4 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Zapalenie błony śluzowej nosa, kaszel, duszność1 Niezbyt często Skurcz oskrzeli4 Rzadko Zapalenie płuc4 Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności, ból brzucha, biegunka, niestrawność, wzdęcia, wymioty1, dysfagia1 Niezbyt często Zaparcia, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, pogorszenie przebiegu zapalenia w obrębie żołądka i jelit, odbijanie Rzadko Krwotok z przewodu pokarmowego4, owrzodzenie dwunastnicy, żołądka, przełyku, jelit i okrężnicy, perforacja jelit, zapalenie przełyku, smoliste stolce, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy4 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Nieprawidłowa czynność wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i AlAT) Rzadko Zapalenie wątroby4 Bardzo rzadko Niewydolność wątroby (czasami zakończona zgonem lub wymagająca przeszczepu), piorunujące zapalenie wątroby4 (niektóre zakończone zgonem), martwica wątroby4, cholestaza4, cholestatyczne zapalenie wątroby, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka, świąd Niezbyt często Pokrzywka, wybroczyny4 Rzadko Obrzęk naczynioruchowy4, łysienie, nadwrażliwość na światło Bardzo rzadko Zapalenie skóry złuszczające4, rumień wielopostaciowy4, zespół StevensaJohnsona4, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka4, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami uogólnionymi (DRESS), ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)4, pęcherzowe zapalenie skóry4 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Bóle stawów4 Niezbyt często Kurcze nóg (skurcze mięśni) Częstość nieznana Zapalenie mięśni4 Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia mocznika (test BUN) Rzadko Ostra niewydolność nerek4, niedobór sodu we krwi4 Bardzo rzadko Śródmiąższowe zapalenie nerek4, zespół nerczycowy4, kłębuszkowe zapalenie nerek z minimalnymi zmianami4 Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko Zaburzenia menstruacyjne4 Częstość nieznana Niepłodność kobiet (zmniejszenie płodności u kobiet)3 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Objawy grypopodobne, obrzęk obwodowy/zatrzymanie płynów Niezbyt często Obrzęk twarzy, ból w klatce piersiowej4 Częstość nieznana Uraz 1 Działania niepożądane, obserwowane w 2 badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania polipom gruczolakowatym, trwających do 3 lat, w których podawano celekoksyb w dawce dobowej 400 mg (badania APC – ang. Adenoma Prevention with Celecoxib; Celekoksyb w zapobieganiu występującym sporadycznie gruczolakom okrężnicy i odbytnicy i PreSAP, ang. Prevention of Spontaneus Adenomatous Polyps Zapobieganie występującym sporadycznie polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy). Działania niepożądane leku wymienione powyżej występujące w badaniach dotyczących zapobieganiu polipom gruczolakowatym to wyłącznie działania, które zostały wcześniej stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu, lub występowały częściej niż w badaniach zapalenia stawów. 2 Ponadto, wcześniej nieznane działania niepożądane, obserwowane w badaniach zapobiegania polipom gruczolakowatym, u pacjentów otrzymujących celekoksyb w dawce dobowej 400 mg w 2 badaniach klinicznych trwających do 3 lat (badania APC i PreSAP): Często: dławica piersiowa, zespół jelita drażliwego, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, łagodny rozrost gruczołu krokowego, zwiększenie masy ciała. Niezbyt często: zakażenie bakterią Helicobacter, półpasiec, róża, odoskrzelowe zapalenie płuc, zapalenie Często

błędnika, infekcje dziąseł, tłuszczaki, męt w ciele szklistym, krwotok spojówkowy, zakrzepica żył głębokich, dysfonia, krwotok hemoroidalny, częste oddawanie stolca, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, alergiczne zapalenie skóry, torbiele galaretowate, oddawanie moczu w nocy, krwotok z dróg rodnych, tkliwość piersi, złamania kończyn dolnych, zwiększone stężenie sodu we krwi. 3 Kobiety, które zamierzają zajść w ciążę, zostały wykluczone ze wszystkich badań, dlatego sprawdzanie bazy danych pod kątem częstości tego działania niepożądanego jest bezcelowe. 4 Częstości określono w oparciu o wyniki metaanalizy skumulowanych danych z badań, w których produkt leczniczy stosowało ogółem 38 102 pacjentów. W ostatecznych danych (po zweryfikowaniu) z badań APC i PreSAP u pacjentów otrzymujących celekoksyb w dawce 400 mg na dobę przez okres do 3 lat (połączone dane z obu badań; wyniki z poszczególnych badań patrz punkt 5.1) liczba zawałów mięśnia sercowego w porównaniu z placebo wynosiła 7,6 przypadków na 1000 pacjentów (niezbyt często). Udary (niezróżnicowane na typy) nie zostały odnotowane z większą częstością w porównaniu z placebo. Zgłaszanie podejrzenia działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania. Pojedyncze dawki do 1200 mg i wielokrotne dawki do 1200 mg dwa razy na dobę były podawane zdrowym ochotnikom przez okres 9 dni, bez istotnych klinicznie działań niepożądanych. W przypadku podejrzewania przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie wspomagające, np. usunięcie treści żołądkowej, nadzór lekarski i, w razie konieczności, wdrożenie leczenia objawowego. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami, dializa nie wydaje się być skuteczną metodą usuwania produktu z organizmu.