Carvedilol Orion

4.1. Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze samoistne. Przewlekła, stabilna dławica piersiowa. Leczenie wspomagające w przewlekłej, stabilnej niewydolności serca o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Podawanie doustne. Nadciśnienie tętnicze samoistne: Carvedilol Orion może być stosowany w leczeniu nadciśnienia w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, szczególnie z tiazydowymi lekami moczopędnymi. Zalecane jest podawanie raz na dobę, jednak zalecana maksymalna dawka pojedyncza wynosi 25 mg, natomiast zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg. Dorośli: Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg jeden raz na dobę przez pierwsze dwie doby. Następnie leczenie kontynuuje się z zastosowaniem dawki 25 mg na dobę. W razie konieczności dawkę można stopniowo zwiększać co dwa tygodnie lub w dłuższych odstępach czasu. Pacjenci w podeszłym wieku: Zalecana dawka początkowa w nadciśnieniu tętniczym wynosi 12,5 mg raz na dobę; taka dawka może także być wystarczająca w dalszym leczeniu. Jeśli jednak podczas stosowania takiej dawki obserwuje się niedostateczną reakcję terapeutyczną, dawkę można stopniowo zwiększać co dwa tygodnie lub rzadziej. Przewlekła, stabilna dławica piersiowa: Zalecane jest przyjmowanie produktu leczniczego dwa razy na dobę. Dorośli: Dawka początkowa wynosi 12,5 mg dwa razy na dobę przez pierwsze dwie doby. Następnie leczenie kontynuuje się z zastosowaniem dawki 25 mg dwa razy na dobę. W razie konieczności dawkę można stopniowo zwiększać co dwa tygodnie lub w dłuższych odstępach czasu do zalecanej dawki maksymalnej wynoszącej 100 mg na dobę podzielonej na dwie dawki (dwa razy na dobę). Pacjenci w podeszłym wieku: Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg dwa razy na dobę przez dwie doby. Następnie leczenie kontynuuje się z zastosowaniem dawki 25 mg dwa razy na dobę, co jest zalecaną maksymalną dawką dobową. Niewydolność serca: Carvedilol Orion podawany jest w umiarkowanej do ciężkiej niewydolności serca, jako uzupełnienie konwencjonalnej terapii podstawowej z zastosowaniem leków moczopędnych, inhibitorów konwertazy angiotensyny, glikozydów naparstnicy i (lub) leków rozszerzających naczynia krwionośne. Pacjent powinien być w stabilnym stanie klinicznym (bez zmian w klasie NYHA, bez hospitalizacji z powodu niewydolności serca), a leczenie podstawowe musi być ustabilizowane w okresie co najmniej 4 tygodni przed rozpoczęciem stosowania leku. Dodatkowo, pacjent powinien mieć zmniejszoną frakcję wyrzutową lewej komory, tętno powinno wynosić > 50 na minutę, a ciśnienie skurczowe krwi > 85 mm Hg (patrz punkt 4.3). 2(14)

Dawka początkowa wynosi 3,125 mg dwa razy na dobę przez dwa tygodnie. Jeśli dawka taka jest tolerowana, można ją powoli zwiększać w odstępach nie krótszych niż dwa tygodnie do dawki 6,25 mg dwa razy na dobę, następnie do 12,5 mg dwa razy na dobę i w końcu do dawki 25 mg dwa razy na dobę. Dawkę należy zwiększać do największej tolerowanej dawki. Zalecana maksymalna dawka wynosi 25 mg dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała mniejszej niż 85 kg, oraz 50 mg dwa razy na dobę dla pacjentów o masie ciała większej niż 85 kg, pod warunkiem, że niewydolność serca nie jest ciężka. Zwiększenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę należy przeprowadzać ostrożnie, pod ścisłą kontrolą lekarską. Na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki może wystąpić przejściowe nasilenie objawów niewydolności serca, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolność serca i (lub) otrzymujących duże dawki leków moczopędnych. Nie wymaga to zwykle przerwania leczenia, lecz nie należy zwiększać dawki. Po rozpoczęciu leczenia lub zwiększeniu dawki pacjent powinien pozostawać pod obserwacją lekarza/kardiologa przez dwie godziny. Przed każdym zwiększeniem dawki należy zbadać pacjenta pod kątem możliwych objawów nasilenia niewydolności serca lub objawów nadmiernego rozszerzenia naczyń krwionośnych (np. czynność nerek, masa ciała, ciśnienie krwi, częstość i miarowość akcji serca). Nasilenie niewydolności serca lub zatrzymanie płynów leczy się, zwiększając dawkę leku moczopędnego, ale dawki karwedylolu nie należy zwiększać, aż do ustabilizowania stanu pacjenta. W przypadku wystąpienia bradykardii lub wydłużenia czasu przewodzenia przedsionkowokomorowego, należy najpierw oznaczyć stężenie digoksyny. Czasami konieczne może być zmniejszenie dawki karwedylolu lub czasowe przerwanie leczenia. Nawet w takich przypadkach często można pomyślnie kontynuować dostosowywanie dawki karwedylolu. Podczas dostosowywania dawki należy regularnie kontrolować czynność nerek, liczbę płytek krwi oraz stężenie glukozy (w przypadku cukrzycy niezależnej od insuliny [ang. Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus, NIDDM] lub cukrzycy zależnej od insuliny [ang. Insulin Dependent Diabetes Mellitus, IDDM]). Jednak po dostosowaniu dawki można zmniejszyć częstość kontroli. Jeśli karwedylol został odstawiony na okres dłuższy niż dwa tygodnie, leczenie należy ponownie rozpocząć od dawki 3,125 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększać dawkę zgodnie z powyższymi zaleceniami. Niewydolność nerek: Dawkę należy określić dla każdego pacjenta indywidualnie, jednak zgodnie z parametrami farmakokinetycznymi brak dowodów na to, że konieczne jest dostosowanie dawki karwedylolu u pacjentów z niewydolnością nerek. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby: Konieczne może być dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież (< 18 lat): Nie zaleca się stosowania karwedylolu u dzieci poniżej 18 roku życia, ponieważ nie ma dostatecznych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania karwedylolu. Pacjenci w podeszłym wieku: Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na działanie karwedylolu i powinni być poddani bardziej uważnej kontroli. Podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków, szczególnie u pacjentów z chorobą wieńcową, odstawianie karwedylolu powinno odbywać się stopniowo (patrz punkt 4.4).

3(14)

Sposób podawania Tabletki należy zażywać z odpowiednią ilością płynu. Zalecane jest, by pacjenci z niewydolnością serca zażywali karwedylol z jedzeniem, aby spowolnić wchłanianie i zmniejszyć ryzyko niedociśnienia ortostatycznego.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przeciwwskazania Nadwrażliwość na karwedylol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niewydolność serca klasy IV wg NYHA ze znacznym zatrzymaniem płynów lub przeciążeniem, wymagająca dożylnego podawania leków o działaniu inotropowym. Ostra zatorowość płucna. Klinicznie istotne zaburzenia czynności wątroby. Astma oskrzelowa lub inne choroby układu oddechowego z komponentą bronchospastyczną (np. przewlekła obturacyjna choroba płuc). Blok przedsionkowo-komorowy 2. i 3. stopnia (o ile nie wszczepiono stałego stymulatora serca). Ciężka bradykardia (< 50 /min). Zespół chorego węzła zatokowego (w tym blok zatokowo-przedsionkowy). Wstrząs kardiogenny. Ciężkie niedociśnienie (ciśnienie skurczowe krwi < 85 mm Hg). Serce płucne. Dławica Prinzmetala. Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy. Kwasica metaboliczna. Ciężkie zaburzenia krążenia w tętnicach obwodowych. Jednoczesne leczenie inhibitorami MAO (za wyjątkiem inhibitorów MAO-B). Jednoczesne dożylne podawanie werapamilu lub diltiazemu (patrz punkt 4.5). Karmienie piersią. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia dotyczące szczególnie pacjentów z niewydolnością serca U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca karwedylol zaleca się podawać w skojarzeniu z diuretykami, inhibitorami ACE, glikozydami naparstnicy i (lub) środkami rozszerzającymi naczynia krwionośne. Rozpoczynanie leczenia powinno następować pod ścisłą kontrolą lekarską z zapleczem szpitalnym. Terapię można rozpocząć jedynie wtedy, gdy pacjenta ustabilizowano za pomocą terapii konwencjonalnej przez przynajmniej 4 tygodnie. Pacjentów z ciężką niewydolnością serca, niedoborem soli i objętości, w wieku podeszłym lub pacjentów z niskim wyjściowym ciśnieniem tętniczym krwi należy monitorować przez pierwsze dwie godziny od podania pierwszej dawki i każdorazowo po jej zwiększeniu ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia. Niedociśnieniu z powodu nadmiernego rozszerzenia naczyń krwionośnych można zapobiec poprzez zmniejszenie dawki diuretyków. Jeśli objawy nie ustąpią, można zmniejszyć dawkę któregokolwiek inhibitora ACE. Na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki karwedylolu może wystąpić pogorszenie niewydolności serca lub zatrzymanie płynów. Jeśli wystąpią takie objawy, należy zwiększyć dawki diuretyków. Niekiedy konieczne może być zmniejszenie dawki karwedylolu, a w rzadkich przypadkach – przerwanie jego stosowania. Dawki karwedylolu nie należy zwiększać do momentu uzyskania wyrównania objętości spowodowanej przez niewydolność serca lub obniżenia ciśnienia tętniczego z powodu rozszerzenia naczyń. Dotychczas, istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV wg NYHA, dlatego, w razie konieczności zastosowania karwedylolu u tych pacjentów, leczenie powinno odbywać się z zachowaniem szczególnej ostrożności. Zaleca się przestrzeganie wskazówek, podanych w tym punkcie. 4(14)

Przemijające pogorszenie czynności nerek obserwowano w czasie leczenia karwedylolem pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z niskim ciśnieniem tętniczym krwi (ciśnienie skurczowe < 100 mm Hg), chorobą niedokrwienną serca oraz uogólnioną miażdżycą naczyń i (lub) ze współistniejącą niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością serca oraz z powyższymi czynnikami ryzyka czynność nerek należy kontrolować podczas zwiększania dawki karwedylolu, terapię należy przerwać lub zmniejszyć dawkę produktu leczniczego w przypadku pogorszenia czynności nerek. Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego Przed rozpoczęciem leczenia karwedylolem konieczne jest, aby pacjent był stabilny klinicznie i otrzymywał lek z grupy inhibitorów ACE przez co najmniej 48 godzin, a dawka inhibitora ACE była stała przez ostatnie 24 godziny. W związku z ograniczonym doświadczeniem klinicznym dotyczącym stosowania karwedylolu u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują jej objawy. Karwedylol należy stosować ostrożnie u pacjenta z przewlekłą niewydolnością serca, w skojarzeniu z glikozydami naparstnicy, ponieważ oba leki mogą wydłużać czas przewodzenia przedsionkowokomorowego (patrz punkt 4.5). Inne ogólne ostrzeżenia podczas stosowania karwedylolu i beta-adrenolityków Leki o nieselektywnym działaniu antagonistycznym na receptory beta mogą wywołać ból w klatce piersiowej u pacjentów z dławicą piersiową Prinzmetala. Brak doświadczeń klinicznych w zakresie stosowania karwedylolu u tych pacjentów, jednakże wpływ karwedylolu na receptory alfa może zapobiec wystąpieniu tych objawów. Jednakże podczas podawania karwedylolu u pacjentów z podejrzeniem dławicy piersiowej Prinzmetala należy zachować ostrożność. Karwedylol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc i skłonnością do skurczu oskrzeli, nieleczonych lekami doustnymi lub wziewnymi, i tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem. U pacjentów ze skłonnością do stanów skurczowych oskrzeli może wystąpić niewydolność oddechowa jako skutek możliwego zwiększenia oporu w drogach oddechowych. Z tego względu, nie należy stosować karwedylolu w leczeniu pacjentów z chorobami układu oddechowego z komponentą bronchospastyczną (patrz punkt 4.3). Karwedylol może maskować lub łagodzić wczesne objawy ostrej hipoglikemii. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i cukrzycą stosowanie karwedylolu może powodować pogorszenie kontroli stężenia glukozy we krwi. Dlatego u pacjentów z cukrzycą konieczne jest regularne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi podczas rozpoczynania terapii karwedylolem lub zwiększania jego dawki oraz odpowiednia modyfikacja terapii hipoglikemicznej (patrz punkt 4.5). Stężenie glukozy we krwi należy także starannie kontrolować po dłuższych okresach głodzenia. Z drugiej strony liczne badania wykazały jednak, że beta-adrenolityki rozszerzające naczynia krwionośne, np. karwedylol, mają bardziej korzystny wpływ na profil glukozy i lipidów. Stwierdzono, że karwedylol może nieznacznie zwiększać wrażliwość na insulinę oraz łagodzić niektóre objawy zespołu metabolicznego. Karwedylol może maskować objawy podmiotowe i przedmiotowe nadczynności tarczycy. Karwedylol może wywołać bradykardię. Jeśli tętno pacjenta spadnie poniżej 55 na minutę i wystąpią objawy towarzyszące bradykardii dawkę karwedylolu należy zmniejszyć. U pacjentów leczonych jednocześnie blokerami kanału wapniowego, np. werapamilem lub diltiazemem, lub innymi lekami przeciwarytmicznymi, szczególnie amiodaronem, konieczne jest 5(14)

dokładne monitorowanie EKG i ciśnienia tętniczego krwi. Należy unikać równoczesnego podawania dożylnego (patrz punkt 4.5). Cymetydynę należy podawać równocześnie z karwedylolem ostrożnie, ponieważ działanie karwedylolu może ulec wzmocnieniu (patrz punkt 4.5). Pacjentów noszących soczewki kontaktowe należy poinformować o możliwym zmniejszeniu wydzielania łez. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania karwedylolu pacjentom z poważnymi reakcjami nadwrażliwości w wywiadzie oraz poddawanych leczeniu odczulającemu, ponieważ leki betaadrenolityczne mogą zwiększać wrażliwość na alergeny oraz nasilać reakcje anafilaktyczne. Należy zachować ostrożność przepisując leki beta-adrenolityczne pacjentom z łuszczycą, gdyż może to spowodować nasilenie reakcji skórnych. Ciężkie niepożądane reakcje skórne: Podczas leczenia karwedylolem obserwowano bardzo rzadkie przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) oraz zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS) (patrz punkt 4.8). Karwedylol należy na stałe odstawić u pacjentów, u których wystąpiły ciężkie niepożądane reakcje skórne, które można powiązać ze stosowaniem karwedylolu. Interakcje z innymi produktami leczniczymi: Istnieje szereg ważnych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych z innymi produktami leczniczymi (np. digoksyna, cyklosporyna, ryfampicyna, środki znieczulające, leki przeciwarytmiczne. Patrz punkt 4.5). Karwedylol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą naczyń obwodowych, ponieważ leki beta-adrenolityczne mogą przyspieszyć lub pogorszyć objawy niewydolności tętniczej. Podobne zalecenie dotyczy postępowania z pacjentami z zespołem Raynauda, gdyż może wystąpić nasilenie objawów choroby. Pacjenci, u których stwierdzono słaby metabolizm debryzochiny, powinni być poddani ścisłej obserwacji podczas rozpoczynania leczenia (patrz punkt 5.2). Z powodu braku wystarczających doświadczeń, karwedylol nie powinien być stosowany u pacjentów z niestabilnym lub wtórnym nadciśnieniem tętniczym, z całkowitym blokiem którejś z odnóg pęczka Hisa, ze skłonnością do spadków ciśnienia tętniczego krwi w związku ze zmianami postawy ciała (niedociśnienie ortostatyczne), ostrym zapaleniem mięśnia sercowego, hemodynamicznie znaczną niedrożnością zastawek serca lub dróg odpływu z serca, w schyłkowej fazie choroby naczyń obwodowych, w leczeniu skojarzonym z antagonistami receptorów alfa 1 i agonistami receptorów alfa 2. U pacjentów z guzem chromochłonnym leczenie alfa-adrenolitykiem należy rozpocząć przed wprowadzeniem beta-adrenolityku. Mimo, że karwedylol wykazuje aktywność farmakologiczną alfai beta-adrenolityku, brak wystarczających danych dotyczących stosowania karwedylolu w przypadku tej choroby. Dlatego podczas stosowania karwedylolu u pacjentów z guzem chromochłonnym należy zachować ostrożność. U pacjentów z blokiem serca 1. stopnia karwedylol należy stosować ostrożnie ze względu na jego ujemne działanie dromotropowe. Beta-adrenolityki zmniejszają ryzyko arytmii podczas anestezji, jednakże jednocześnie zwiększają ryzyko niedociśnienia. Należy zachować ostrożność, stosując pewne leki znieczulające. Nowsze badania wskazują jednakże na korzyści związane ze stosowaniem beta-adrenolityków w zapobieganiu śmiertelności okołooperacyjnej z powodów kardiologicznych i zmniejszenie komplikacji ze strony układu krążenia. 6(14)

Podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków, leczenia karwedylolem nie należy przerywać w sposób nagły, zwłaszcza u pacjentów z niedokrwienną chorobą serca. Odstawianie karwedylolu powinno odbywać się stopniowo w ciągu 2 tygodni np. przez zmniejszenie dawki dobowej o połowę co kolejne trzy doby. Jeśli konieczne, w tym samym czasie należy zastosować terapię zastępczą, aby zapobiec nasileniu dławicy piersiowej. Produkt leczniczy z karwedylolem zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy lub fruktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub z niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni stosować tego leku.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki przeciw arytmii serca Zgłaszano pojedyncze przypadki zaburzenia przewodzenia (w rzadkich przypadkach zaburzoną hemodynamikę), kiedy karwedylol i doustny diltiazem, werapamil i (lub) amiodaron są podawane razem. Tak jak w przypadku innych beta-adrenolityków, należy monitorować ECG i ciśnienie krwi, kiedy podaje się antagonistów kanału wapniowego w rodzaju werapamilu i diltiazemu ze względu na ryzyko zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, albo ryzyko niewydolności serca (efekt synergiczny). Wymagane jest dokładne monitorowanie w przypadku jednoczesnego podawania karwedylolu oraz leczenia amiodaronem (doustnie) lub lekami przeciwarytmicznymi klasy I. Stwierdzono bradykardię, zatrzymanie akcji serca i migotanie komór krótko po rozpoczęciu leczenia beta-adrenolitykami u pacjentów biorących amiodaron. Występuje ryzyko niewydolności serca w przypadku jednoczesnego leczenia lekami przeciwarytmicznymi z klasy Ia lub Ic podawanymi dożylnie. Jednoczesne stosowanie w leczeniu rezerpiny, guanetydyny, metyldopy, guanfacyny oraz inhibitorów monoaminooksydazy (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B) może prowadzić do dalszego zmniejszenia tętna i niedociśnienia. Zaleca się monitorowanie parametrów podstawowych czynności życiowych. Leki z grupy pochodnych dihydropirydyny Leki z grupy pochodnych dihydropirydyny razem z karwedylolem należy podawać pod ścisłą kontrolą, ponieważ może wystąpić niewydolność serca i poważne niedociśnienie. Azotany Zwiększone działanie obniżające ciśnienie. Glikozydy nasercowe Wzrost ustalonego stężenia digoksyny o około 16% oraz stężenia digotoksyny o około 13% odnotowano u nadwrażliwych pacjentów w przypadku równoczesnego stosowania karwedylolu i digoksyny. Zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy przy rozpoczęciu, przerwaniu lub dostosowywaniu leczenia przy użyciu karwedylolu. Inne leki przeciwnadciśnieniowe Karwedylol może nasilać działanie innych równocześnie podawanych produktów leczniczych przeciwnadciśnieniowych (np. antagonistów receptorów α1) oraz takich, jak barbiturany, pochodne fenotiazyny, trójpierścieniowe przeciwdepresyjne, środki rozszerzające naczynia krwionośne oraz po spożyciu alkoholu, których to działanie niepożądane obejmuje nasilenie działania leków przeciwnadciśnieniowych. Cyklosporyna i takrolimus Zaobserwowano łagodny wzrost stężenia minimalnego cyklosporyny po rozpoczęciu leczenia karwedylolem u 21 pacjentów po przeszczepieniu nerek, którzy cierpieli na odrzucanie przewlekłe naczyniowe. U około 30% pacjentów musiano zmniejszyć dawkę cyklosporyny, aby utrzymać stężenie cyklosporyny w zakresie terapeutycznym, natomiast u pozostałych pacjentów zmienianie 7(14)

dawki nie było konieczne. Przeciętnie u tych pacjentów dawkę cyklosporyny zmniejszono o około 20%. Ze względu na duże różnice występujące pomiędzy pacjentami w przypadku dopasowywania dawki, zaleca się monitorowanie stężenia cyklosporyny po rozpoczęciu leczenia karwedylolem i dopasowanie właściwej dawki cyklosporyny. Nie oczekuje się interakcji z karwedylolem w przypadku, gdy cyklosporyna jest podawana dożylnie. Ponadto, istnieją dowody na udział CYP3A4 w metabolizmie karwedylolu. Ponieważ takrolimus jest substratem glikoproteiny P i CYP3A4, karwedylol może również wpływać na jego farmakokinetykę poprzez te mechanizmy interakcji. Inhibitory i induktory CYP2D6 i CYP2C9 mogą zmieniać stereoselektywnie metabolizm układowy i (lub) przedukładowy karwedylolu, powodując zwiększenie lub zmniejszenie stężenia R- i Skarwedylolu w surowicy krwi (patrz punkt 5.2). Poniżej podano niektóre przykłady obserwowane u pacjentów lub zdrowych osób, lecz lista ta nie jest wyczerpująca. Amiodaron Badanie in vitro z mikrosomami wątroby ludzkiej wykazało, że amiodaron i deetyloamiodaron hamują oksydację R- i S-enancjomeru karwedylolu. Stężenie minimalne R- i S-enancjomeru karwedylolu było znacząco, o 2,2 razy, większe u pacjentów z niewydolnością serca przyjmujących jednocześnie karwedylol i amiodaron, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi karwedylol w monoterapii. Wpływ na S-enancjomer karwedylolu przypisano deetyloamiodaronowi - metabolitowi amiodaronu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9. Zaleca się kontrolowanie skuteczności leczenia betaadrenolitycznego u pacjentów leczonych karwedylolem w skojarzeniu z amiodaronem. Fluoksetyna i paroksetyna W randomizowanym, krzyżowym badaniu z udziałem 10 pacjentów z niewydolnością serca, podanie karwedylolu w skojarzeniu z fluoksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, spowodowało stereoselektywną inhibicję metabolizmu karwedylolu z 77% zwiększeniem średniego AUC enancjomeru R(+) i nieistotnym statystycznie 35% zwiększeniem AUC enancjomeru S(-) w porównaniu do grupy placebo. Pomimo tego, pomiędzy grupami terapeutycznymi, nie zaobserwowano żadnych różnic w działaniach niepożądanych, ciśnieniu tętniczym lub częstości rytmu serca. W badaniu z udziałem 12 zdrowych osób oceniano wpływ pojedynczej dawki paroksetyny - silnego inhibitora CYP2D6 na farmakokinetykę karwedylolu po jednokrotnym podaniu doustnym. Pomimo istotnego zwiększenia narażenia na R- i S-enancjomer karwedylolu, u zdrowych uczestników nie stwierdzono żadnych skutków klinicznych. Alkohol: Wykazano, że picie alkoholu ma silne działanie hipotensyjne, które prawdopodobnie powiększa obniżenie ciśnienia krwi spowodowane przez karwedylol. Ponieważ karwedylol jest rozpuszczalny w etanolu, obecność alkoholu może wpływać na szybkość i (lub) stopień wchłaniania karwedylolu w jelitach poprzez zwiększenie jego rozpuszczalności. Ponadto, wykazano, że karwedylol jest częściowo metabolizowany przez CYP2E1, enzym, o którym wiadomo, że jest zarówno indukowany, jak i hamowany przez alkohol. Sok grejpfrutowy: Spożycie pojedynczej dawki 300 ml soku grejpfrutowego powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC karwedylolu w porównaniu z wodą. Chociaż znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest jasne, zaleca się, aby pacjenci unikali jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego przynajmniej do czasu ustalenia stabilnej zależności dawka-odpowiedź. Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina Może nastąpić nasilenie działania insuliny i doustnych leków przeciwcukrzycowych. Objawy hipoglikemii mogą nie być widoczne. U pacjentów cierpiących na cukrzycę konieczne jest regularne sprawdzanie stężenia glukozy we krwi. Klonidyna Stosowanie klonidyny jednocześnie z produktami o działaniu beta-adrenolitycznym może nasilać działanie hipotensyjne oraz spowalniające czynność serca. Jeżeli planowane jest przerwanie leczenia 8(14)

skojarzonego lekiem o działaniu beta-adrenolitycznym i klonidyną, lek o działaniu betaadrenolitycznym należy odstawić pierwszy, a następnie w ciągu kilku dni klonidynę, stopniowo zmniejszając jej dawkę. Wziewne środki anestetyczne Zaleca się ostrożność przy podawaniu środków anestetycznych ze względu na synergiczne, działanie karwedylolu i niektórych środków anestetycznych powodujące ujemny efekt inotropowy i niedociśnienie. Niesteroidowe leki przeciwzapalne, estrogeny i kortykosteroidy Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i leków o działaniu beta-adrenolitycznym może spowodować zwiększenie ciśnienia tętniczego i pogorszenie kontroli ciśnienia. Przeciwnadciśnieniowe działanie karwedylolu zostaje zmniejszone na skutek zatrzymania wody i sodu w organizmie. Leki zwiększające lub hamujące czynność cytochromu P450 Należy monitorować pacjentów otrzymujących leki, które zwiększają (np. ryfampicyna i barbiturany) lub hamują (np. cymetydyna, ketokonazol, fluoksetyna, haloperydol, werapamil, erytromycyna) czynności cytochromu P450 podczas równoczesnego leczenia karwedylolem, ponieważ stężenie karwedylolu w surowicy może zostać obniżone przez leki zwiększające czynności tego enzymu, a podwyższone przez leki hamujące czynność P450. Ryfampicyna zmniejszyła stężenie karwedylolu w surowicy o około 70%. Cymetydyna zwiększyła pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu o około 30%, ale nie zmieniła Cmax. Zaleca się ostrożność w przypadku pacjentów otrzymujących leki zwiększające działanie wieloczynnościowych oksydaz, np. ryfampicynę, ponieważ stężenie karwedylolu w surowicy może się obniżyć, lub inhibitory wieloczynnościowych oksydaz, np. cymetydynę, ponieważ stężenie w surowicy może się podnieść. Jednakże, biorąc pod uwagę stosunkowo mały wpływ cymetydyny na stężenie karwedylolu we krwi, prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji o klinicznym znaczeniu jest znikome. Sympatykomimetyki o działaniu alfa-mimetycznym i beta-mimetycznym Występuje ryzyko nadciśnienia i znacznej bradykardii. Ergotamina Objawy zwężenia naczyń mogą się nasilić. Środki powodujące blokadę połączenia nerwowo-mięśniowego Nasilone działanie blokady połączenia nerwowo-mięśniowego. Beta-agoniści o działaniu rozszerzającym oskrzela Niekardioselektywne beta-adrenolityki znoszą działanie bronchodylatacyjne beta-adrenomimetyków rozszerzających oskrzela. Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak wystarczającego doświadczenia klinicznego w stosowaniu karwedylolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Leki beta-adrenolityczne zmniejszają przepływ krwi przez łożysko, co może spowodować wewnątrzmaciczną śmierć płodu oraz niewczesne lub przedwczesne porody. Dodatkowo, u płodu i noworodka mogą wystąpić działania niepożądane (zwłaszcza hipoglikemia, niedociśnienie, 9(14)

bradykardia, depresja układu oddechowego i hipotermia). Ryzyko powikłań sercowych i płucnych u noworodków w okresie poporodowym może ulec zwiększeniu. Karwedylolu nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne (potencjalne korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu/noworodka). Leczenie należy przerwać 2–3 dni przed spodziewanym porodem. Jeśli nie jest to możliwe, noworodka należy monitorować przez pierwsze 2– 3 dni po urodzeniu. Karmienie piersią Karwedylol jest lipofilny. Badania na zwierzętach wykazały, że karwedylol lub jego metabolity przenikają do mleka matki, dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas przyjmowania karwedylolu. Nie ustalono, czy karwedylol przenika do mleka ludzkiego.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ten produkt leczniczy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów może wystąpić zmniejszona czujność zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia lub zwiększania dawki. Dotyczy to zwłaszcza okresu rozpoczynania leczenia, zwiększenia dawki lub zmiany leczenia, jak również jednoczesnego spożywania alkoholu.

4.8. Działania niepożądane

(a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych nie zależy od dawki, z wyjątkiem zawrotów głowy, zaburzeń widzenia i bradykardii. (b) Lista działań niepożądanych Ryzyko większości działań niepożądanych związanych z karwedylolem jest podobne w przypadku jego stosowania we wszystkich wskazaniach. Wyjątki opisano w podpunkcie (c). Częstość występowania działań niepożądanych: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Rzadko: Trombocytopenia Bardzo rzadko: Leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: Nadwrażliwość (reakcja alergiczna) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zwiększenie masy ciała, hipercholesterolemia, nieodpowiednie wyrównanie stężenia glukozy we krwi (hiperglikemia, hipoglikemia) u pacjentów z istniejącą cukrzycą

10(14)

Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, obniżony nastrój Niezbyt często: Zaburzenia snu, splątanie, koszmary senne, omamy (halucynacje) Rzadko: Psychozy Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zawroty głowy, ból głowy Niezbyt często: Stan przedomdleniowy, omdlenie, parestezja Zaburzenia oka Często: Zaburzenia widzenia, zmniejszone wytwarzanie łez (suche oko), podrażnienie oczu Zaburzenia serca Bardzo często: Niewydolność serca Często: Bradykardia, obrzęk, hiperwolemia, przewodnienie Niezbyt często: Blok przedsionkowo-komorowy, dławica piersiowa Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Niedociśnienie Często: Niedociśnienie ortostatyczne, zaburzenia krążenia obwodowego (zimne kończyny, choroba naczyń obwodowych, zaostrzenie chromania przestankowego i zespołu Raynauda), nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność, obrzęk płuc, astma u pacjentów predestynowanych Rzadko: Obrzęk błony śluzowej nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha Niezbyt często: Zaparcie Rzadko: Suchość błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: Zwiększone aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i gamma-glutamylotransferazy (GGT) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Reakcje skórne (np. wysypka alergiczna, zapalenie skóry, pokrzywka, świąd, łuszczycowe i liszajowate zmiany skórne), nadmierne pocenie się, łysienie Bardzo rzadko: ciężkie niepożądane reakcje skórne (np.: rumień wielopostaciowy, zespół StevensaJohnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek u pacjentów z uogólnioną miażdżycą naczyń i (lub) ze współistniejącą niewydolnością nerek, zaburzenia oddawania moczu Bardzo rzadko: Nietrzymanie moczu u kobiet Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Astenia (zmęczenie) Często: Ból, obrzęk 11(14)

(c) Opis wybranych działań niepożądanych Zawroty głowy, omdlenia, ból głowy i astenia są zwykle łagodne i występują częściej na początku leczenia. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca podczas zwiększania dawki karwedylolu może wystąpić pogorszenie niewydolności serca lub zatrzymanie płynów (patrz punkt 4.4). Niewydolność serca jest często zgłaszanym działaniem niepożądanym zarówno u pacjentów otrzymujących placebo jak i u pacjentów przyjmujących karwedylol (odpowiednio 14,5% i 15,4% u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego). Przemijające pogorszenie czynności nerek obserwowano w przypadku leczenia karwedylolem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z niskim ciśnieniem tętniczym krwi, chorobą niedokrwienną serca oraz uogólnioną miażdżycą naczyń i (lub) ze współistniejącą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Poniższe działania niepożądane zaobserwowano po wprowadzeniu karwedylolu do obrotu. Ponieważ zgłaszane zdarzenia dotyczą populacji o nieokreślonej liczebności, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania i (lub) ustalenie związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem produktu. Blokery receptora beta-adrenergicznego, jako klasa leków, może powodować ujawnienie się cukrzycy utajonej, nasilenie ujawnionej cukrzycy lub hamowanie regulacji stężenia glukozy we krwi. Zaburzenia serca Zahamowanie zatokowe może wystąpić u pacjentów predysponowanych (np. pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów z wcześniej występującą bradykardią, dysfunkcją węzła zatokowego lub blokiem przedsionkowo-komorowym). Karwedylol może powodować nietrzymanie moczu u kobiet, które ustępuje po przerwaniu leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe W przypadku przedawkowania może wystąpić ciężkie niedociśnienie, bradykardia, niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, zahamowanie zatokowe oraz zatrzymanie akcji serca. Wystąpić mogą także zaburzenia oddechowe, skurcz oskrzeli, wymioty, zaburzenia świadomości i uogólnione drgawki. Leczenie Oprócz ogólnego leczenia podtrzymującego, należy kontrolować, i w razie konieczności, podtrzymywać czynności życiowe na oddziale intensywnej terapii. 12(14)

W przypadku nasilonej bradykardii można podać atropinę. W celu podtrzymania czynności komór zalecane jest podanie glukagonu lub leków sympatykomimetycznych (dobutamina, izoprenalina). Jeśli pożądany jest dodatni efekt inotropowy należy rozważyć zastosowanie inhibitorów fosfodiesterazy. Jeśli rozszerzenie naczyń obwodowych dominuje w profilu intoksykacji, należy podać noradrenalinę lub norfenefrynę z ciągłym monitorowaniem krążenia. W przypadku bradykardii opornej na leczenie należy rozpocząć terapię za pomocą stymulatora serca. W przypadku skurczu oskrzeli należy podać beta-sympatykomimetyki (w postaci aerozolu lub dożylnie) lub można podać aminofilinę lub teofilinę dożylnie lub we wlewie (powoli). W przypadku drgawek zaleca się powolne dożylne podanie diazepamu lub klonazepamu. Karwedylol w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego nie można go usunąć za pomocą dializy. Płukanie żołądka lub wywołanie wymiotów może być skuteczne w ciągu pierwszych kilku godzin po spożyciu. W przypadku ciężkiego przedawkowania z objawami wstrząsu należy kontynuować opisane leczenie podtrzymujące przez odpowiednio długi czas, tj. do momentu ustabilizowania się stanu pacjenta, ponieważ eliminacja i redystrybucja karwedylolu z głębszych kompartmentów może być wolniejsza niż zwykle.