Calipra

4.1. Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia Produkt leczniczy Calipra jest stosowany jako uzupełnienie odpowiedniej diety w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu LDL (LDL-C), apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, u młodzieży i u dzieci w wieku od 10 lat z hipercholesterolemią pierwotną, w tym hipercholesterolemią rodzinną (wariant heterozygotyczny), lub hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (co odpowiada dyslipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredericksona) — w przypadku niewystarczającej skuteczności diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia. Produkt leczniczy Calipra jest też wskazany do stosowania w celu obniżenia stężenia TC i LDL-C u dorosłych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną pomocniczo w stosunku do innych sposobów mających na celu obniżenie stężenia lipidów (np. aferezy LDL) bądź jeśli nie ma możliwości zastosowania tego rodzaju interwencji. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Produkt leczniczy Calipra jest wskazany do stosowania w celu zapobiegania zdarzeniom sercowonaczyniowym u dorosłych pacjentów, u których szacowane ryzyko pierwszorazowego incydentu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1) jest wysokie — pomocniczo w stosunku do eliminacji innych czynników ryzyka.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Calipra pacjent powinien przejść na standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu, kontynuując jej stosowanie w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Calipra. Dawkę powinno się ustalać indywidualnie — w zależności od wyjściowego stężenia LDL-C, celu leczenia i reakcji pacjenta na leczenie. Zazwyczaj stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawkowania powinno się dokonywać w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. Dawka maksymalna to 80 mg raz na dobę. Hipercholesterolemia pierwotna i hiperlipidemia złożona (mieszana) U większości pacjentów udaje się uzyskać kontrolę przy dawkowaniu produktu leczniczego Calipra wynoszącym 10 mg raz na dobę. Reakcja na leczenie staje się widoczna w ciągu 2 tygodni, osiągając maksimum zwykle w ciągu 4 tygodni. Reakcja ta utrzymuje się następnie przez cały okres leczenia długotrwałego. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna W przypadku tych pacjentów stosowanie produktu leczniczego Calipra należy rozpoczynać od dawki 10 mg raz na dobę. Dawki powinno się ustalać indywidualnie i zwiększać co 4 tygodnie do osiągnięcia dawki 40 mg raz na dobę. Następnie można albo dawkę atorwastatyny zwiększyć maksymalnie do 80 mg raz na dobę, albo do atorwastatyny w dawce 40 mg raz na dobę dodać lek wiążący kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są jedynie ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów produkt leczniczy Calipra powinien być stosowany pomocniczo w stosunku do innych interwencji mających na celu obniżenie stężenia lipidów (np. aferezy LDL) bądź jeśli nie ma możliwości zastosowania tego rodzaju interwencji. Zapobieganie chorobom układu krążenia W badaniach nad profilaktyką pierwotną chorób układu krążenia stosowano dawkę 10 mg/dobę. Jednak w celu uzyskania stężenia cholesterolu (frakcji LDL) zgodnego z obowiązującymi wytycznymi może być konieczne zastosowanie większych dawek. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby produkt leczniczy Calipra należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Calipra jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Osoby w podeszłym wieku Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku powyżej 70 lat w przypadku stosowania dawek zalecanych są podobne do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w populacji ogólnej.

Dzieci i młodzież Hipercholesterolemia: Omawiany produkt leczniczy powinien być stosowany u dzieci i młodzieży wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu hiperlipidemii w tej grupie wiekowej, a pacjenci powinni być poddawani regularnym kontrolom w celu oceny postępów leczenia. U pacjentów w wieku od 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa atorwastatyny to 10 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1). Dawkę można zwiększyć do 80 mg na dobę w zależności od reakcji pacjenta i tolerancji produktu leczniczego. Powinno się ją ustalać indywidualnie, zależnie od celu leczenia. Dawkę powinno się zmieniać w odstępach nie krótszych niż co 4 tygodnie. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę jest poparte danymi z badań z udziałem dorosłych oraz ograniczonymi danymi klinicznymi z badań z udziałem dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dostępne są ograniczone dane z badań otwartych, dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Produkt leczniczy Calipra nie jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dla tej populacji bardziej właściwe mogą być inne postacie farmaceutyczne / inne moce. Sposób podawania Produkt leczniczy Calipra przeznaczony jest do stosowania doustnego. Dawkę dobową atorwastatyny należy przyjmować w całości jednorazowo i można ją przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

4.3. Przeciwwskazania

Stosowanie produktu leczniczego Calipra jest przeciwwskazane: – u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, – u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy powyżej trzykrotności górnej granicy normy (GGN), – u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem, – u kobiet w ciąży, kobiet karmiących piersią i kobiet zdolnych do posiadania potomstwa, lecz niestosujących odpowiedniej metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenie czynności wątroby Przed rozpoczęciem stosowania omawianego produktu leczniczego należy wykonać badania czynnościowe wątroby, które w trakcie jego stosowania należy okresowo powtarzać. Badania czynnościowe wątroby należy ponadto wykonać, jeśli u pacjenta pojawią się jakiekolwiek objawy podmiotowe lub przedmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których stwierdza się podwyższoną aktywność aminotransferaz, powinno się monitorować do chwili ustąpienia tych odchyleń. W przypadku utrzymywania się aktywności aminotransferaz powyżej trzykrotności GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Calipra bądź jego odstawienie (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy Calipra należy stosowany z zachowaniem ostrożności u osób spożywających znaczne ilości alkoholu oraz u osób z dodatnim wywiadem w kierunku chorób wątroby. Badanie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) W analizie post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, u których niedawno wystąpił udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia mózgu (TIA, transient ischaemic attack), stwierdzono większą w stosunku do grupy placebo częstość występowania udaru krwotocznego u tych pacjentów, u których stosowanie atorwastatyny rozpoczęto od dawki 80 mg. Owo podwyższone ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z udarem krwotocznym lub zawałem zatokowym (lakunarnym) w wywiadzie w momencie włączania do badania. W przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zawałem zatokowym w wywiadzie nie ma pewności co do bilansu zagrożeń

i korzyści związanych ze stosowaniem atorwastatyny w dawce 80 mg, w związku z czym przy rozpoczynaniu stosowania tego produktu leczniczego należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1). Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie atorwastatyny. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Wpływ omawianego produktu leczniczego na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak wszystkie inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe, powodując bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, które mogą prowadzić do rabdomiolizy — stanu potencjalne zagrażającego życiu charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) (powyżej dziesięciokrotności GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, która może prowadzić do niewydolności nerek. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immunemediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. Przed zastosowaniem omawianego produktu leczniczego Należy zachować ostrożność zapisując atorwastatynę pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem statyn należy oznaczyć aktywność CK w następujących sytuacjach: – u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, – u pacjentów z niedoczynnością tarczycy, – u pacjentów z dodatnim wywiadem indywidualnym lub rodzinnym w kierunku dziedzicznych chorób mięśni, – u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiły działania toksyczne po przyjęciu statyny lub fibratu, – u pacjentów chorobami wątroby w wywiadzie i/lub spożywających znaczne ilości alkoholu, – u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku powyżej 70 lat) — u tych pacjentów powinno się rozważyć oznaczenie aktywności CK w zależności od obecności innych czynników predysponujących do rabdomiolizy, – w sytuacjach, w których może dojść do zwiększenia stężenia, np. w wyniku interakcji (patrz punkt 4.5) oraz w szczególnych populacjach pacjentów, w tym w subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2). W wymienionych sytuacjach należy starannie rozważyć zagrożenia związane ze stosowaniem omawianego produktu leczniczego w kontekście możliwych korzyści; zaleca się również monitorowanie stanu klinicznego. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia zostanie stwierdzone znaczne zwiększenie aktywności CK (powyżej pięciokrotności GGN), produktu leczniczego nie należy włączać. Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej Aktywności CK nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku istnienia innych prawdopodobnych przyczyn zwiększenia aktywności tego enzymu, gdyż utrudnia to interpretację wyników. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia zostanie stwierdzone znaczne zwiększenie aktywności CK (powyżej pięciokrotności GGN), wówczas w celu potwierdzenia wyników oznaczenie aktywności tego enzymu należy powtórzyć za 5 do 7 dni.

Podczas stosowania omawianego produktu leczniczego – Pacjentom należy bezwzględnie zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza, jeśli wystąpią u nich bóle mięśniowe, bolesne kurcze mięśni lub osłabienie siły mięśniowej, szczególnie jeśli objawom tym będzie towarzyszyło złe samopoczucie lub gorączka. – Jeśli wymienione objawy pojawią się u pacjenta w trakcie stosowania atorwastatyny, konieczne jest oznaczenie u nich aktywności CK. Jeśli zostanie stwierdzone znaczne zwiększenie aktywności CK (powyżej pięciokrotności GGN), omawiany produkt leczniczy należy odstawić. – Jeśli objawy ze strony mięśni będą na tyle nasilone, że będą powodowały codzienny dyskomfort, należy rozważyć przerwanie stosowania omawianego produktu leczniczego, nawet jeśli aktywność CK nie będzie przekraczała pięciokrotności GGN. – Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK ulegnie normalizacji, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny bądź zastosowanie innej statyny w minimalnej dawce pod warunkiem ścisłego monitorowania stanu pacjenta. – Atorwastatynę należy bezwzględnie odstawić, jeśli dojdzie do klinicznie istotnego zwiększenia aktywności CK (powyżej dziesięciokrotności GGN) bądź jeśli stwierdzi się lub podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy. Jednoczesne stosowanie omawianego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy jest większe, jeśli atorwastatynę stosuje się łącznie z pewnymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, np. silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyną, telitromycyną, klarytromycyną, delawirdyną, styrypentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, pozakonazolem, letermowirem oraz inhibitorami proteazy HIV, takimi jak rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może też być zwiększone w przypadku stosowania omawianego produktu leczniczego łącznie z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyną, niacyną lub ezetymibem. Jeśli możliwe, należy rozważyć stosowanie innych (niewchodzących w interakcje) produktów leczniczych aniżeli wyżej wymienione. W przypadku konieczności stosowania wyżej wymienionych produktów leczniczych z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia związane z leczeniem skojarzonym. Kiedy pacjenci otrzymują produkty lecznicze powodujące zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, wówczas zaleca się stosowanie niższej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w przypadku silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Calipra nie należy przyjmować jednocześnie z kwasem fusydowym przeznaczonym do układowego stosowania ani w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest niezbędne, należy przerwać podawanie statyn na czas leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów otrzymujących kwas fusydowy jednocześnie ze statynami zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia siły mięśniowej, bólu mięśni lub bolesności niezwłocznie zasięgnął porady lekarza. Leczenie statynami można wznowić po siedmiu dniach od przyjęcia przez pacjenta ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe układowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Calipra z kwasem fusydowym należy rozważyć indywidualnie i pod ścisłą kontrolą lekarza. Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Calipra u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, aktywność CK należy mierzyć 2–3 razy w tygodniu i uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy mogące świadczyć o miopatii.

Dzieci i młodzież W trwającym 3 lata badaniu dotyczącym dojrzewania i rozwoju w ujęciu całościowym, oceny dojrzałości płciowej wg skali Tannera oraz pomiaru wzrostu i masy ciała nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu badanego leku na rozwój i dojrzewanie płciowe (patrz punkt 4.8). Śródmiąższowa choroba płuc Istnieją doniesienia o wyjątkowych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, szczególnie w przypadku przewlekłego stosowania (patrz punkt 4.8). Objawy, z którymi pacjenci mogą się zgłaszać do lekarza, mogą obejmować duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się śródmiąższową chorobę płuc, należy odstawić statyny. Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Calipra zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującymi zaburzeniami dziedzicznymi w postaci nietolerancji galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących inhibitorami aktywności CYP3A5 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu, a co za tym idzie, zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii. Ryzyko to może też być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi mogącymi indukować miopatię, np. z pochodnymi kwasu fibrowego i z ezetymibem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory aktywności CYP3A4 Wykazano, że silne inhibitory aktywności CYP3A4 prowadzą do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i informacje na ten temat poniżej). Należy unikać, jeśli to możliwe, jednoczesnego stosowania z atorwastatyną silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy HIV, takich jak rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir itp.). Jeśli nie da się uniknąć stosowania wymienionych wyżej produktów leczniczych łącznie z atorwastatyną, wówczas należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów (patrz tabela 1). Umiarkowanie silne inhibitory aktywności CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Przy

stosowaniu erytromycyny łącznie ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Nie przeprowadzono badań nad interakcjami między amiodaronem i werapamilem a atorwastatyną. Zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4, w związku z czym stosowanie ich łącznie z atorwastatyną może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. W związku z powyższym w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanie silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie niższej dawki maksymalnej atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów. Odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów zalecane jest też po włączeniu lub zmianie dawkowania inhibitora aktywności CYP3A4. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca) może prowadzić do różnie nasilonego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na dwojaki mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie aktywności wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1) zaleca się jednoczasowe podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, gdyż podanie atorwastatyny jakiś czas po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Nie wiadomo jednak, jaki wpływ wywiera ryfampicyna na stężenie atorwastatyny w hepatocytach, w związku z czym, jeśli nie można uniknąć łącznego stosowania tych dwóch produktów leczniczych, pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem skuteczności. Inhibitory transporterów Inhibitory białek transportowych mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz tabela 1). Nie wiadomo, jaki wpływ na ekspozycję atorwastatyny w hepatocytach ma hamowanie wątrobowych transporterów wychwytujących. Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, wówczas zaleca się obniżenie dawki i monitorowanie pod kątem skuteczności (patrz tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrowego Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie prowadzi do wystąpienia zdarzeń niepożądanych w obrębie mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być zwiększone w przypadku łącznego stosowania pochodnych kwasu fibrowego i atorwastatyny. Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, wówczas należy stosować najniższą dawkę atorwastatyny umożliwiającą osiągnięcie celu leczniczego, a pacjentów należy odpowiednio monitorować (patrz punkt 4.4). Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z występowaniem zdarzeń niepożądanych w obrębie mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być zwiększone w przypadku łącznego stosowania pochodnych ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie tych pacjentów. Kolestypol Kiedy kolestypol stosowano wraz z produktem leczniczym Calipra, stwierdzano niższe stężenie w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Wpływ na lipidy był natomiast większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol były stosowane łącznie, niż kiedy każdy z tych produktów leczniczych był stosowany osobno. Kwas fusydowy Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn może zwiększyć ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm odpowiedzialny za tę interakcję

(farmakodynamiczny, farmakokinetyczny bądź oba) jest nadal nieznany. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te produkty lecznicze zgłoszono przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne). Jeżeli konieczne jest układowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna Mimo że nie przeprowadzano żadnych badań nad interakcjami między atorwastatyną a kolchicyną, odnotowano przypadki miopatii podczas ich jednoczesnego stosowania. W związku z tym, należy zachować ostrożność, zapisując pacjentom atorwastatynę z kolchicyną. Daptomycyna Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną (patrz punkt 4.4). Wpływ atorwastatyny na inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze Digoksyna Kiedy digoksynę i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę stosowano w dawkach wielokrotnych, stwierdzano nieznaczne zwiększenie stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym. Stan pacjentów przyjmujących digoksynę należy zatem odpowiednio monitorować. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Calipra i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów przyjmujących przewlekle warfarynę jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę prowadziło do niewielkiego skrócenia, o około 1,7 sekundy, czasu protrombinowego w okresie pierwszych 4 dni stosowania atorwastatyny, przy czym wartość tego parametru ulegała normalizacji w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Mimo iż przypadki klinicznie istotnych interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi opisywano bardzo rzadko, to u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny czas protrombinowy należy oznaczyć przed włączeniem atorwastatyny, a następnie parametr ten należy oznaczać z wystarczająco dużą częstością w początkowym okresie stosowania atorwastatyny, aby mieć pewność, że nie dochodzi do istotnych zmian jego wartości. Po udokumentowaniu stabilizacji wartości czasu protrombinowego parametr ten można kontrolować w odstępach czasu zwykle zalecanych w przypadku pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona bądź atorwastatyna zostanie odstawiona, wówczas należy powtórzyć opisaną procedurę. U pacjentów niestosujących leków przeciwzakrzepowych stosowanie atorwastatyny nie wiązało się z krwawieniami ani zmianami czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania nad interakcjami międzylekowymi wykonywano tylko z udziałem dorosłych. Nie wiadomo, jaki jest zakres interakcji u dzieci i młodzieży. U dzieci i młodzieży należy brać pod uwagę interakcje opisane powyżej dla populacji dorosłych, a także ostrzeżenia podane w punkcie 4.4. Interakcje z lekami Tabela 1: Wpływ innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

Produkt leczniczy stosowany jednocześnie z atorwastatyną oraz schemat jego dawkowania

Atorwastatyna Dawka (mg)

Zmiana AUC1

Zalecenia kliniczne2

Typranawir 500 mg 2 razy na dobę plus rytonawir 200 mg 2 razy na dobę, przez 8 dni (od 14. do 21. dnia)

40 mg w 1. dniu, 10 mg w 20. dniu

9,4

Cyklosporyna 5,2 mg/kg mc./dobę przy ustabilizowanym dawkowaniu

10 mg raz na dobę przez 28 dni

8,7

Jeśli łączne podawanie tego produktu leczniczego z atorwastatyną jest konieczne, nie należy przekraczać dawki atorwastatyny 10 mg/dobę. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów.

Telaprewir 750 mg co 8 godzin przez 10 dni

20 mg jednorazowo

7,9

Glekaprewir 400 mg raz na dobę + pibrentaswir 120 mg raz na dobę, 7 dni

10 mg raz na dobę przez 7 dni

8,3

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającym glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3).

Lopinawir 400 mg 2 razy na dobę plus rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, przez 14 dni

20 mg raz na dobę przez 4 dni

5,9

Klarytromycyna 500 mg 2 razy na dobę przez 9 dni

80 mg raz na dobę przez 8 dni

4,5

Jeśli łączne podawanie tego produktu leczniczego z atorwastatyną jest konieczne, zaleca się stosowanie niższych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Przy dawkach atorwastatyny przekraczających 20 mg zaleca się monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów.

Sakwinawir 400 mg 2 razy na dobę plus 40 mg raz na rytonawir (300 mg 2 razy na dobę w dniach dobę przez od 5. do 7., a następnie od 8. dnia 400 mg 4 dni 2 razy na dobę), w dniach od 4. do 18., 30 min po podaniu atorwastatyny

3,9

Darunawir 300 mg 2 razy na dobę plus rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, przez 9 dni

10 mg raz na dobę przez 4 dni

3,4

Itrakonazol 200 mg raz na dobę przez 4 dni 40 mg jednorazowo

3,3

Fosamprenawir 700 mg 2 razy na dobę plus 10 mg raz na rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, przez dobę przez 14 dni 4 dni

2,5

Fosamprenawir 1400 mg 2 razy na dobę przez 14 dni

10 mg raz na dobę przez 4 dni

2,3

Elbaswir 50 mg raz na dobę + grazoprewir 200 mg raz na dobę, 13 dni

10 mg w dawce 1,95 jednorazowej

Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę.

Letermowir 480 mg OD, 10 dni

20 mg w dawce 3,29 jednorazowej

Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi letermowir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę.

Nelfinawir 1250 mg 2 razy na dobę przez 14 dni

10 mg raz na dobę przez 28 dni

Brak szczególnych zaleceń.

1,74

Jeśli łączne podawanie tych produktów leczniczych z atorwastatyną jest konieczne, zaleca się stosowanie niższych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Przy dawkach atorwastatyny przekraczających 40 mg zaleca się monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów.

Produkt leczniczy stosowany jednocześnie z atorwastatyną oraz schemat jego dawkowania

Atorwastatyna Dawka (mg)

Zmiana AUC1

Zalecenia kliniczne2

40 mg jednorazowo

1,37

Nie zaleca się spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego podczas stosowania atorwastatyny.

Diltiazem 240 mg raz na dobę przez 28 dni 40 mg jednorazowo

1,51

Po włączeniu lub zmianie dawkowania diltiazemu zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

Erytromycyna 500 mg 4 razy na dobę przez 10 mg 7 dni jednorazowo

1,33

Zaleca się stosowanie niższej dawki maksymalnej i monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów.

Amlodypina 10 mg jednorazowo

80 mg jednorazowo

1,18

Brak szczególnych zaleceń.

Cymetydyna 300 mg 4 razy na dobę przez 2 tygodnie

10 mg raz na dobę przez 2 tygodnie

1,00

Brak szczególnych zaleceń.

Kolestypol 10 g 2 razy na dobę przez 24 tygodnie

40 mg raz na dobę przez 8 tygodni

0,744

Brak szczególnych zaleceń.

Zawiesina neutralizująca kwas żołądkowy 10 mg raz na złożona z wodorotlenku magnezu dobę przez 15 i wodorotlenku glinu, 30 ml 4 razy dziennie dni przez 17 dni

0,66

Brak szczególnych zaleceń.

Efawirenz 600 mg raz na dobę przez 14 dni 10 mg przez 3 dni

0,59

Brak szczególnych zaleceń.

Ryfampicyna 600 mg raz na dobę przez 7 dni (podawana jednoczasowo z atorwastatyną)

40 mg jednorazowo

1,12

Ryfampicyna 600 mg raz na dobę przez 5 dni (oba produkty lecznicze podawane o innych porach)

40 mg jednorazowo

0,20

Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego stosowania atorwastatyny i ryfampicyny, wówczas zaleca się przyjmowanie obu produktów leczniczych jednoczasowo i monitorowanie stanu klinicznego pacjenta.

Gemfibrozyl 600 mg 2 razy na dobę przez 7 dni

40 mg jednorazowo

1,35

Zaleca się stosowanie niższej dawki początkowej i monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów.

Fenofibrat 160 mg raz na dobę przez 7 dni

40 mg jednorazowo

1,03

Zaleca się stosowanie niższej dawki początkowej i monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów.

Boceprewir 800 mg 3 razy dziennie przez 7 40 mg dni jednorazowo

2,3

Zaleca się stosowanie niższej dawki początkowej i monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów. Podczas jednoczesnego stosowania z boceprewirem dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać dawki dobowej 20 mg.

Sok grejpfrutowy, 240 ml raz na dobę3

Oznacza stosunek wartości uzyskanych dla leków (wartość uzyskana w przypadku leku podawanego jednocześnie z atorwastatyną do wartości uzyskanej dla samej atorwastatyny). Znaczenie kliniczne — patrz punkty 4.4 i 4.5. Zawiera przynajmniej jeden składnik hamujący aktywność CYP34A i może powodować zwiększenie stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez ten izoenzym. Spożycie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego o-hydroksylowego metabolitu o 20,4%. Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobę przez 5 dni) prowadziło do zwiększenia wartości AUC atorwastatyny 2,5 razy, a także wartości AUC aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyny i jej metabolitów) 1,3 razy.

Stosunek wartości na podstawie pojedynczej próbki pobranej po 8-16 godz. od przyjęcia dawki.

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych Dawka i schemat dawkowania atorwastatyny

Produkt leczniczy stosowany jednocześnie z atorwastatyną

80 mg raz na dobę przez 10 dni

Digoksyna 0,25 mg raz na dobę przez 20 dni

40 mg raz na dobę przez 22 dni

Doustne środki antykoncepcyjne stosowane raz na dobę przez 2 miesiące - noretyndron 1 mg 1,28 - etynyloestradiol 35 µg 1,19

Brak szczególnych zaleceń.

80 mg raz na dobę przez 15 dni

Fenazon 600 mg jednorazowo2

1,03

Brak szczególnych zaleceń.

10 jednorazowo

Typranawir 500 mg 2 razy na dobę/rytonawir 200 mg 2 razy na dobę przez 7 dni

1,08

Brak szczególnych zaleceń.

10 mg raz na dobę przez 4 dni

Fosamprenawir 1400 mg 2 razy na dobę przez 14 dni

0,73

Brak szczególnych zaleceń.

Nazwa i dawka (mg) produktu leczniczego Stosunek Zalecenia kliniczne AUC1 1,15

Stan pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.

10 mg raz na dobę przez 4 dni

Fosamprenawir 700 mg 2 razy na 0,99 Brak szczególnych zaleceń. dobę/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę przez 14 dni Oznacza stosunek wartości uzyskanych dla leków (wartość uzyskana w przypadku leku podawanego jednocześnie z atorwastatyną do wartości uzyskanej dla samej atorwastatyny). Jednoczesne stosowanie dawek wielokrotnych atorwastatyny i fenazonu prowadziło do niewielkiego lub wręcz niewykrywalnego wpływu na klirens fenazonu.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety zdolne do posiadania potomstwa Kobiety zdolne do posiadania potomstwa powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji podczas stosowania omawianego produktu leczniczego (patrz punkt 4.3). Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Calipra jest przeciwwskazane podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono, czy stosowanie omawianego produktu leczniczego u kobiet w ciąży jest bezpieczne. Nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych nad stosowaniem atorwastatyny u kobiet w ciąży. Opisywano rzadkie przypadki wad wrodzonych po narażeniu wewnątrzmacicznym na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny przez matkę może w organizmie płodu prowadzić do zmniejszenia stężenia mewalonianu, który jest prekursorem syntezy cholesterolu. Ponieważ miażdżyca jest procesem przewlekłym, przerwanie stosowania leków hipolipemizujących na czas ciąży nie powinno mieć większego wpływu na odległe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Z tych powodów produktu leczniczego Calipra nie należy stosować u kobiet w ciąży, u kobiet próbujących zajść w ciążę oraz u kobiet podejrzewających, że mogą być w ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Calipra należy wstrzymać na czas ciąży bądź do momentu, w którym zostanie potwierdzone, że kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów stężenie w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów jest podobne do stężenia stwierdzanego w mleku (patrz punkt 5.1). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych

kobiety stosujące produkt leczniczy Calipra nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Calipra wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

W bazie danych badań klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących atorwastatyny z udziałem łącznie 16 066 pacjentów (8755 otrzymujących atorwastatynę i 7311 otrzymujących placebo), w przypadku których średni okres stosowania badanego leku wynosił 53 tygodnie, odsetek pacjentów przerywających przyjmowanie badanego leku wyniósł 5,2% w przypadku atorwastatyny i 4,0% w przypadku placebo. Poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny w oparciu o dane z badań klinicznych oraz obszerne dane z okresu porejestracyjnego. Szacunkowa częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana następująco: Często (od ≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100) Rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: nieżyt nosa i gardła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia. Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, niepamięć. Rzadko: neuropatia obwodowa. Nieznana: miastenia. Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia. Nieznana: miastenia oczna. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Bardzo rzadko: utrata słuchu. Zaburzenia naczyniowe Rzadko: zapalenie naczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: ból gardła i krtani, krwotok z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcie, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.

Niezbyt często: wymioty, ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, odbijanie ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby. Rzadko: cholestaza. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka skórna, świąd, łysienie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka, liszajowata reakcja polekowa. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśniowe, bóle stawowe, bóle kończyn, bolesne kurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, osłabienie siły mięśniowej. Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, pęknięcie mięśnia, tendinopatia, czasem powikłana zerwaniem ścięgna. Bardzo rzadko: objawy podobne do tocznia. Nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka. Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: obecność krwinek białych w moczu. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, również w przypadku stosowania produktu leczniczego atorwastatyny stwierdzano podwyższoną aktywność aminotransferaz w surowicy. Zaburzenia te były zwykle mało nasilone, miały charakter przemijający i nie wymagały przerwania leczenia. U 0,8% pacjentów otrzymujących atorwastatyny stwierdzano klinicznie istotne (czyli przekraczające trzykrotność GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te u wszystkich pacjentów wykazywały zależność od dawki i były odwracalne. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy powyżej trzykrotności GGN miało miejsce u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatyny. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Aktywność przekraczającą dziesięciokrotność GGN stwierdzano u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u pacjentów pediatrycznych w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatyną był zasadniczo podobny do profilu pacjentów otrzymujących placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym w obu grupach, niezależnie od oceny przyczynowości, były zakażania. W trwającym 3 lata badaniu dotyczącym dojrzewania i rozwoju w ujęciu całościowym, oceny dojrzałości płciowej wg skali Tannera oraz pomiaru wzrostu i masy ciała nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu badanego leku na rozwój i dojrzewanie płciowe. Profil bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów pediatrycznych był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa atorwastatyny u dorosłych pacjentów. Baza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego obejmuje dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane u 520 pacjentów pediatrycznych otrzymujących atorwastatynę, wśród których 7 pacjentów było w wieku poniżej 6 lat, 121 pacjentów było w wieku od 6 do 9 lat, a 392 pacjentów było w wieku od 10 do 17 lat. Z dostępnych danych wynika, że częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci jest podobna do tych zaobserwowanych u dorosłych. Następujące działania niepożądane zostały stwierdzone w przypadku niektórych statyn:

• Zaburzenia seksualne

Depresja Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego stosowania (patrz punkt 4.4) Cukrzyca: Częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Calipra nie jest dostępne żadne leczenie swoiste. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i leczenie podtrzymujące podstawowe czynności życiowe, zależnie od potrzeb. Należy oznaczyć parametry czynnościowe wątroby i monitorować aktywność CK w surowicy. Ze względu na wysoki stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza nie należy spodziewać się, że hemodializa w sposób istotny przyspieszy usuwanie jej z organizmu.