Busulfan Accord
Leki z tą samą substancją czynną
Te leki zawierają tę samą substancję czynną (Busulfanum 6 mg/ml), kod ATC L01AB01 i mogą być stosowane zamiennie po konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.
Spis treści ulotki
- Co to jest lek i w jakim celu się go stosuje
- Informacje ważne przed zastosowaniem leku
- Jak stosować lek
- Możliwe działania niepożądane
- Jak przechowywać lek
- Zawartość opakowania i inne informacje
- Co to jest Busulfan Accord i w jakim celu się go stosuje
Busulfan Accord zawiera substancję czynną busulfan, która należy do grupy leków zwanych środkami alkilującymi. Busulfan Accord niszczy oryginalny szpik kostny przed przeszczepem. Busulfan Accord jest stosowany u dorosłych, noworodków, dzieci i młodzieży w leczeniu przed przeszczepem. U osób dorosłych Busulfan Accord stosuje się w skojarzeniu z cyklofosfamidem i fludarabiną. W noworodków, dzieci i młodzieży lek Busulfan Accord stosuje się w skojarzeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem. Lek podaje się przed otrzymaniem przeszczepu szpiku kostnego lub komórek progenitorowych układu krwiotwórczego. 2.
Kiedy nie stosować leku Busulfan Accord jeśli pacjent jest uczulony na busulfan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6), jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży. Ostrzeżenia i środki ostrożności Busulfan Accord jest silnym lekiem cytotoksycznym, który powoduje znaczne zmniejszenie liczby komórek krwi. W zalecanej dawce jest to efekt pożądany. Dlatego pacjent podlega starannej obserwacji. Istnieje możliwość, że użycie leku Busulfan Accord spowoduje zwiększenie ryzyka wystąpienia innej choroby nowotworowej w przyszłości. Należy poinformować lekarza: jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, nerek, serca lub płuc, jeśli w przeszłości występowały drgawki, jeśli pacjent przyjmuje obecnie inne leki. Przypadki powstawania zakrzepów w małych naczyniach krwionośnych mogą wystąpić po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HCT) po zastosowaniu dużych dawek leczniczych w skojarzeniu z innymi lekami.
Busulfan Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, łącznie z lekami wydawanymi bez recepty. W szczególności należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o przyjmowaniu deferazyroksu (lek stosowany w celu usunięcia nadmiaru żelaza z organizmu). Busulfan Accord może wchodzić w interakcje z innymi lekami. Szczególną ostrożność należy zachować w czasie równoczesnego stosowania itrakonazolu i metronidazolu (stosowane w niektórych rodzajach zakażeń) lub ketobemidonu (stosowany w leczeniu bólu), ponieważ może dojść do nasilenia działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania paracetamolu w ciągu 72 godzin przed lub równocześnie z podaniem leku Busulfan Accord. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność W ciąży i w okresie karmienia piersią lub gdy istnieje podejrzenie, że pacjentka jest w ciąży, lub gdy planuje ciążę, przed zastosowaniem leku Busulfan Accord należy poradzić się lekarza. Kobietom nie wolno zajść w ciążę podczas stosowania leku Busulfan Accord oraz w okresie do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Kobiety muszą zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem stosowania leku Busulfan Accord. Jeżeli którykolwiek z partnerów jest leczony przy użyciu leku Busulfan Accord, należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne. Po terapii lekiem Busulfan Accord może nie być możliwe zajście w ciążę (bezpłodność). Jeśli pacjentka rozważa posiadanie dzieci, należy omówić to z lekarzem przed rozpoczęciem leczenia. Busulfan Accord może także wywoływać objawy przekwitania, a u dziewczynek przed pokwitaniem może hamować dojrzewanie. Mężczyznom leczonym przy użyciu leku Busulfan Accord zaleca się nieplanowanie ojcostwa podczas leczenia oraz do 6 miesięcy po jego zakończeniu. 3.
Dawka i podawanie Dawkę leku Busulfan Accord oblicza się na podstawie masy ciała pacjenta. Dorośli Busulfan Accord w połączeniu z cyklofosfamidem Zalecana dawka leku Busulfan Accord wynosi 0,8 mg/kg masy ciała. Każdy wlew trwa 2 godziny. Busulfan Accord podaje się co 6 godzin przez 4 kolejne dni przed przeszczepem. Busulfan Accord w połączeniu z fludarabiną Zalecana dawka leku Busulfan Accord wynosi 3,2 mg/kg masy ciała. Każdy wlew trwa 3 godziny. Busulfan Accord podaje się raz dziennie przez 2 lub 3 kolejne dni przed przeszczepem. Noworodki, dzieci i młodzież (w wieku od 0 do 17 lat) Zalecana dawka leku Busulfan Accord w połączeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem jest obliczana w oparciu o masę ciała i mieści się w zakresie 0,8 – 1,2 mg/kg masy ciała. Każdy wlew trwa 2 godziny. Busulfan Accord podaje się co 6 godzin przez 4 kolejne dni przed przeszczepem. Leki podawane przed zastosowaniem leku Busulfan Accord
Przed podaniem leku Busulfan Accord pacjent otrzymuje: leki przeciwdrgawkowe w celu zapobiegania drgawkom (fenytoina lub benzodiazepiny) oraz leki przeciwwymiotne w celu zapobiegania wymiotom. 4.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Ciężkie działania niepożądane Najcięższe działania niepożądane po zastosowaniu busulfanu lub zabiegu przeszczepienia mogą obejmować: zmniejszenie liczby krążących komórek krwi (zamierzony efekt działania leku w celu przygotowania do przeszczepienia), zakażenie, zaburzenia wątroby, w tym zablokowanie żył wątrobowych, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (przeszczep atakuje organizm pacjenta) oraz powikłania płucne. Lekarz będzie regularnie kontrolował wyniki badań morfologii krwi i enzymów wątrobowych w celu wykrycia i leczenia tych powikłań. Inne działania niepożądane mogą obejmować: Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10): Krew: zmniejszenie liczby krążących komórek krwi (czerwonych i białych) oraz płytek krwi. Zakażenia. Układ nerwowy: bezsenność, lęk, zawroty głowy i depresja. Stan odżywienia: utrata apetytu, zmniejszenie stężenia magnezu, wapnia, potasu, fosforanów i albumin we krwi oraz zwiększenie stężenia cukru we krwi. Serce: przyspieszenie akcji serca, wzrost lub spadek ciśnienia krwi, rozszerzenie naczyń (zwiększenie średnicy naczyń krwionośnych) i powstawanie skrzeplin. Układ oddechowy: duszność, wydzielina z nosa (nieżyt nosa), ból gardła, kaszel, czkawka, krwawienie z nosa, nieprawidłowe szmery oddechowe. Przewód pokarmowy: nudności, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wymioty, bóle brzucha, biegunka, zaparcia, zgaga, dyskomfort w okolicy odbytu, płyn w jamie brzusznej. Wątroba: powiększenie wątroby, żółtaczka. Skóra: wysypka, świąd, utrata włosów. Mięśnie i kości: bóle pleców, mięśni i stawów. Nerki: zwiększenie wydalania kreatyniny, dyskomfort przy oddawaniu moczu, zmniejszenie ilości wydalanego moczu i krwiomocz. Ogólne: gorączka, ból głowy, osłabienie, dreszcze, ból, reakcja alergiczna, obrzęk, uogólniony ból lub stan zapalny w miejscu podania, ból w klatce piersiowej, zapalenie błon śluzowych. Badania diagnostyczne: podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększenie masy ciała. Często (mogą wystąpić u 1 osoby na 10): Układ nerwowy: splątanie, zaburzenia układu nerwowego. Stan odżywienia: niskie stężenie sodu we krwi. Serce: zmiany i zaburzenia rytmu serca, obecność płynu w osierdziu lub stan zapalny osierdzia, zmniejszony rzut serca. Układ oddechowy: wzrost częstości oddechów, niewydolność oddechowa, krwotoki pęcherzykowe, astma, zapadnięcie niewielkich obszarów płuca, płyn w opłucnej. Przewód pokarmowy: zapalenie błony śluzowej przełyku, porażenie jelit, krwawe wymioty. Skóra: przebarwienia skóry, zaczerwienienie skóry, złuszczanie skóry. Nerki: zwiększenie stężenia związków azotowych we krwi, umiarkowana niewydolność nerek, zaburzenia nerek. Niezbyt często (mogą wystąpić u 1 osoby na 100): Układ nerwowy: majaczenie, nerwowość, omamy, pobudzenie, zaburzenia czynności mózgu, krwotok mózgowy i drgawki. Serce: zakrzepica tętnicy udowej, dodatkowe skurcze serca, zwolnienie czynności serca, rozproszony wyciek płynu z naczyń włosowatych (małe naczynia krwionośne). Układ oddechowy: zmniejszenie zawartości tlenu we krwi. Układ pokarmowy: krwawienie z żołądka i (lub) jelita. Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych): Zaburzenia czynności gruczołów płciowych. Zaburzenia soczewki, w tym zmętnienie soczewki oka (zaćma) oraz niewyraźne widzenie (ścieńczenie rogówki). Zwiększone ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych płuc (nadciśnienie płucne) Objawy przekwitania oraz bezpłodność u kobiet. Ropień mózgu, zapalenie skóry, uogólnione zakażenie. Zaburzenia wątroby.
Wzrost aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi. Wzrost stężenia kwasu moczowego i mocznika we krwi. Niekompletny rozwój zębów Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. 5.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie fiolki i pudełku po: EXP. Zamknięte fiolki: Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać roztworu po rozcieńczeniu. Rozcieńczony roztwór: Stabilność chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu roztworem glukozy 5% lub roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 0,9% (9 mg/ml) potwierdzono dla okresu: − 4 godziny (łącznie z czasem infuzji) po rozcieńczeniu, podczas przechowywania w temperaturze 20°C – 25°C, − 15 godzin po rozcieńczeniu, podczas przechowywania w temperaturze 2°C – 8°C, a następnie w okresie 3 godzin przechowywania w temperaturze 20°C – 25°C (łącznie z czasem infuzji). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6.
Co zawiera Busulfan Accord Substancją czynną leku jest busulfan. Jeden ml koncentratu zawiera 6 mg busulfanu (60 mg we fiolce). Po rozcieńczeniu, jeden ml roztworu zawiera 0,5 mg busulfanu. Pozostałe składniki to: dimetyloacetamid i makrogol 400.
Jak wygląda lek Busulfan Accord i co zawiera opakowanie Busulfan Accord to koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, który jest dostępny w bezbarwnych szklanych fiolkach: każda fiolka zawiera 60 mg busulfanu. Busulfan Accord jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem bez widocznych cząstek stałych, dostępnym w opakowaniach zawierających 1 fiolkę lub 8 fiolek po 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Po rozcieńczeniu lek Busulfan Accord jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem. Podmiot odpowiedzialny: Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa Tel: +4 822 577 28 00 Wytwórca/Importer: Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice Polska Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, 32009 Schimatari Grecja Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Nazwa państwa członkowskiego Austria Czechy Niemcy Hiszpania Francja Węgry Włochy Polska Portugalia Rumunia Wielka Brytania
Nazwa produktu leczniczego Busulfan Accord 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Busulfan Accord 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok Busulfan Accord 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Busulfano Accord 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión BUSULFAN ACCORD 6 mg/mL solution à diluer pour perfusion Buszulfán Accord 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Busulfan Accord Busulfan Accord Bussulfano Accord 6 mg/ml concentrado para solução para perfusão Busulfan Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Busulfan 6 mg/ml concentrate for solution for infusion
Data ostatniej aktualizacji ulotki
lipiec 2025
——————————————————————————————————————-Poniższe informacje są przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego. WSKAZÓWKI DOTYCZĄCE PRZYGOTOWANIA Busulfan Accord, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Należy zapoznać się z niniejszymi wskazówkami przed przygotowaniem i podaniem leku Busulfan Accord. 1.
OPIS
Busulfan Accord jest dostępny w postaci przezroczystego, bezbarwnego roztworu, w przezroczystych, szklanych fiolkach (typ I) po 10 ml. Busulfan Accord należy rozcieńczyć przed podaniem. 2.
ZALECENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO POSTĘPOWANIA
Należy przestrzegać procedur właściwego przygotowania i usuwania leków przeciwnowotworowych. Wszelkie procedury przenoszenia wymagają ścisłego przestrzegania technik aseptycznych, najlepiej z zastosowaniem wyciągu z pionowym przepływem laminarnym. Podobnie jak w przypadku innych związków cytotoksycznych, podczas przygotowania i stosowania roztworu busulfanu należy zachować ostrożność: zaleca się stosowanie rękawiczek i ubrań ochronnych, w przypadku kontaktu koncentratu lub rozcieńczonego roztworu busulfanu ze skórą lub błoną śluzową, należy niezwłocznie cały obszar dokładnie przemyć wodą. Obliczanie ilości leku Busulfan Accord do rozcieńczenia oraz ilości rozcieńczalnika Przed podaniem, lek Busulfan Accord należy rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 0,9% (9 mg/ml) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań 5%. Ilość rozcieńczalnika musi być 10-krotnie większa od objętości leku Busulfan Accord, tak aby końcowe stężenie busulfanu wynosiło około 0,5 mg/ml. Ilość leku Busulfan Accord i rozcieńczalnika należy policzyć w następujący sposób: Dla pacjenta o masie ciała Y kg:
Ilość leku Busulfan Accord:
Y (kg) x D (mg/kg) 6 (mg/ml)
= A ml leku Busulfan Accord do rozcieńczenia
Y: masa ciała pacjenta w kg D: dawka busulfanu (patrz ChPL, punkt 4.2)
Ilość rozcieńczalnika:
(A ml leku Busulfan Accord) x (10) = B ml rozcieńczalnika W celu przygotowania ostatecznego roztworu do infuzji, dodać (A) ml leku Busulfan Accord do (B) ml rozcieńczalnika (roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 0,9% [9 mg/ml] lub roztwór glukozy do wstrzykiwań 5%). Przygotowanie roztworu do infuzji
Busulfan Accord musi być przygotowany przez fachowy personel medyczny przy użyciu jałowego sprzętu.
- Użycie niepoliwęglanowej strzykawki z igłą: – pobrać z fiolki obliczoną objętość leku Busulfan Accord; – wstrzyknąć zawartość strzykawki do worka infuzyjnego (lub strzykawki), który już zawiera obliczoną objętość wybranego rozcieńczalnika. Busulfan Accord należy zawsze dodawać do rozcieńczalnika, a nie rozcieńczalnik do leku. Leku Busulfan Accord nie wolno wstrzykiwać do worka infuzyjnego, który nie zawiera roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 0,9% (9 mg/ml) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań 5%.
Roztwór po rozcieńczeniu należy starannie wymieszać przez kilkakrotne odwrócenie.
Po rozcieńczeniu, 1 ml roztworu do infuzji zawiera 0,5 mg busulfanu. Po rozcieńczeniu lek Busulfan Accord jest przejrzystym, bezbarwnym roztworem. Instrukcja użycia Przed i po każdej infuzji, należy przepłukać założony cewnik żylny przy użyciu około 5 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 0,9% (9 mg/ml) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań 5%. Leku pozostającego w przewodach nie wolno wypłukiwać, ponieważ nie badano szybkiej infuzji busulfanu i nie zaleca się takiego postępowania. Cała przepisana dawka leku Busulfan Accord powinna być podana w ciągu dwóch lub trzech godzin w zależności od schematu leczenia kondycjonującego. Niewielkie objętości można podawać w ciągu 2 godzin przy użyciu strzykawki elektrycznej. W takim przypadku należy stosować zestawy infuzyjne o minimalnej pojemności napełniania przed użyciem (tzn. 0,3-0,6 ml), napełnione roztworem leku przed rozpoczęciem właściwej infuzji leku Busulfan Accord, a następnie przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 0,9% (9 mg/ml) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań 5%. Leku Busulfan Accord nie wolno podawać równocześnie z innym roztworem dożylnym. Nie wolno stosować strzykawek poliwęglanowych do podawania leku Busulfan Accord. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Stosować wyłącznie roztwór przezroczysty, bez zmętnień. Warunki przechowywania Zamknięte fiolki: Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Rozcieńczony roztwór: Stabilność chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu roztworem glukozy 5% lub roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 0,9% (9 mg/ml) potwierdzono w okresie 4 godzin po rozcieńczeniu (łącznie z czasem infuzji), podczas przechowywania w temperaturze 20°C – 25°C lub w okresie 15 godzin po rozcieńczeniu, podczas przechowywania w temperaturze 2°C – 8°C, a następnie w okresie 3 godzin przechowywania w temperaturze 20°C – 25°C (łącznie z czasem infuzji). Za mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast. 3.
PROCEDURA WŁAŚCIWEGO USUWANIA POZOSTAŁOŚCI LEKU
Niezużyty produkt lub odpady pochodzące z niego powinny być usuwane zgodnie z lokalnymi przepisami dla leków cytotoksycznych.
Źródło: oficjalna ulotka w Rejestrze Produktów Leczniczych (URPL)
Najczęściej zadawane pytania o Busulfan Accord
W jakim celu stosuje się lek Busulfan Accord?
Stosowanie produktu leczniczego Busulfan Accord z następczym podaniem cyklofosfamidu (BuCy2) jest wskazane w leczeniu kondycjonującym przed klasycznym przeszczepieniem komórek progenitorowych układu krwiotwórczego (HPCT) u dorosłych pacjentów, jeśli takie skojarzenie jest uznane za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną.
Jaka jest substancja czynna leku Busulfan Accord?
Substancją czynną leku Busulfan Accord jest Busulfanum 6 mg/ml. Kod ATC: L01AB01.
Podawanie produktu leczniczego Busulfan Accord powinno się odbywać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek progenitorowych układu krwiotwórczego. Produkt leczniczy Busulfan Accord podaje się przed wykonaniem zabiegu przeszczepienia komórek progenitorowych układu krwiotwórczego (HPCT). Pełne dawkowanie znajduje się w punkcie 4.2 ChPL.
Kiedy nie stosować leku Busulfan Accord?
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6)
Czy lek Busulfan Accord można stosować w ciąży i podczas karmienia piersią?
Ciąża HPCT jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży; dlatego stosowanie produktu leczniczego Busulfan Accord jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (obumieranie zarodków i płodów oraz wady rozwojowe) (patrz punkt 5.3).
Odpowiedzi pochodzą z oficjalnej ulotki i Charakterystyki Produktu Leczniczego (URPL). Nie zastępują porady lekarza ani farmaceuty.
⚕Dla profesjonalistów — Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)Pełna charakterystyka: dawkowanie, interakcje, przeciwwskazania, ostrzeżenia+
4.1. Wskazania do stosowania
Stosowanie produktu leczniczego Busulfan Accord z następczym podaniem cyklofosfamidu (BuCy2) jest wskazane w leczeniu kondycjonującym przed klasycznym przeszczepieniem komórek progenitorowych układu krwiotwórczego (HPCT) u dorosłych pacjentów, jeśli takie skojarzenie jest uznane za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną. Stosowanie produktu leczniczego Busulfan Accord z następczym podaniem fludarabiny (FB) jest wskazane w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek progenitorowych układu krwiotwórczego (HPCT) u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do schematu kondycjonowania o zredukowanej intensywności (RIC). Stosowanie produktu leczniczego Busulfan Accord z następczym podaniem cyklofosfamidu (BuCy4) lub melfalanu (BuMel) jest wskazane w leczeniu kondycjonującym przed standardowym przeszczepieniem komórek progenitorowych szpiku (HPCT) u dzieci i młodzieży.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Podawanie produktu leczniczego Busulfan Accord powinno się odbywać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek progenitorowych układu krwiotwórczego. Produkt leczniczy Busulfan Accord podaje się przed wykonaniem zabiegu przeszczepienia komórek progenitorowych układu krwiotwórczego (HPCT). Dawkowanie Busulfan Accord w połączeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem Dorośli Zalecana dawka i schemat podawania: - 0,8 mg/kg mc. busulfanu w dwugodzinnym wlewie co 6 godzin przez 4 kolejne dni, łącznie 16 dawek;
-
następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg mc./dobę przez 2 dni; ropoczęcie podawania po upływie co najmniej 24 godzin od podania 16-tej dawki produktu leczniczego Busulfan Accord (patrz punkt 4.5).
Dzieci i młodzież (od 0 do 17 lat) Zalecana dawka produktu leczniczego Busulfan Accord wynosi: Rzeczywista masa ciała (kg) <9 9 do < 16 16 do 23 > 23 do 34 >
Busulfan Accord - dawka w mg/kg 1,0 1,2 1,1 0,95 0,8
Następnie: - cyklofosfamid w 4 cyklach w dawce 50 mg/kg mc. (BuCy4) lub - melfalan w pojedynczej dawce 140 mg/m2 pc. (BuMel); ropoczęcie podawania po upływie co najmniej 24 godzin od podania 16. dawki produktu leczniczego Busulfan Accord (patrz punkt 4.5). Busulfan Accord podaje się we wlewie trwającym 2 godziny, co 6 godzin przez 4 kolejne dni, łącznie 16 dawek, przed podaniem cyklofosfamidu lub melfalanu i przeszczepieniem komórek progenitorowych układu krwiotwórczego (HPCT). Osoby w podeszłym wieku Pacjentów w wieku powyżej 50 lat (n=23) skutecznie leczono produktem leczniczym Busulfan Accord bez modyfikacji dawki. Jednakże w przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat, dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat bezpieczeństwa stosowania leku Busulfan Accord. U pacjentów w podeszłym wieku, podobnie jak u pacjentów dorosłych (< 50 lat), stosuje się takie same dawki (patrz punkt 5.2). Busulfan Accord w połączeniu z fludarabiną (FB) Dorośli Zalecana dawka i schemat podawania: - Fludarabinę podaje się w pojedynczym, godzinnym wlewie w dawce 30 mg/m2 przez 5 kolejnych dni, lub 40 mg/m2 pc. przez 4 kolejne dni. - Busulfan Accord podaje się w dawce 3,2 mg/kg mc. w pojedynczym, trzygodzinnym wlewie natychmiast po fludarabinie, przez 2 lub 3 kolejne dni. Dzieci i młodzież (od 0 do 17 lat) Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania FB u dzieci i młodzieży. Osoby w podeszłym wieku Stosowanie schematu z FB nie było badane u pacjentów w podeszłym wieku. Jednakże, w publikacjach przedstawiono ponad 500 pacjentów w wieku ≥ 55 lat otrzymujących schemat terapii kondycjonującej z FB, a wyniki dotyczące skuteczności były podobne do wyników u młodszych pacjentów. Modyfikacja dawki nie była konieczna. Pacjenci otyli Dorośli U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała ( AIBW). Wskaźnik należnej masy ciała ( IBW) oblicza się w następujący sposób: IBW dla mężczyzn (kg) = 50 + 0,91 x (wzrost w cm - 152); IBW dla kobiet (kg) = 45 + 0,91 x (wzrost w cm - 152).
Skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (AIBW) oblicza się w następujący sposób: AIBW = IBW + 0,25 x (rzeczywista masa ciała - IBW) Dzieci i młodzież Ten produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u otyłych dzieci i młodzieży o wskaźniku masy ciała: masa (kg)/(m2 pc.) > 30 kg/m2 pc., do czasu uzyskania większej ilości danych na ten temat. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie prowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak ponieważ busulfan w umiarkowanym stopniu jest wydalany z moczem, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u tych pacjentów. Zaleca się jednak ostrożność podczas stosowania (patrz punkty 4.8 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano produktu leczniczego Busulfan Accord ani busulfanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Busulfan Accord należy rozcieńczyć przed podaniem. Końcowe stężenie busulfanu powinno wynosić około 0,5 mg/ml. Busulfan Accord należy podawać we wlewie dożylnym przez wkłucie centralne. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 Produktu leczniczego Busulfan Accord nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), ani we wstrzyknięciu do żył obwodowych. Każdy pacjent powinien otrzymać premedykację lekiem przeciwdrgawkowym w celu zapobiegania drgawkom, które zgłaszano po zastosowaniu dużych dawek busulfanu. Zaleca się podawanie leków przeciwdrgawkowych 12 godzin przed i do 24 godzin po ostatniej dawce produktu leczniczego Busulfan Accord. Podczas badań u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży, pacjenci otrzymywali fenytoinę lub benzodiazepiny w profilaktyce drgawek (patrz punkty 4.4 i 4.5). Przed pierwszą dawką produktu leczniczego Busulfan Accord należy podać leki przeciwwymiotne i kontynuować to leczenie według stałego schematu zgodnie z lokalnymi wytycznymi przez cały okres terapii.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6)
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Leczenie busulfanem w zalecanej dawce i schemacie prowadzi do głębokiej mielosupresji u wszystkich pacjentów. Może występować ciężka granulocytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość lub dowolne połączenie tych zaburzeń. Podczas leczenia i do momentu wyzdrowienia należy często wykonywać pełną morfologię krwi, z oznaczeniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczbą płytek krwi. Należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) w profilaktyce i leczeniu zakażeń
w okresie neutropenii. W zależności od wskazań lekarskich, można stosować preparaty płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). U dorosłych pacjentów, całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych średnio po 4 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 109/l u 100% chorych i wracała do normy średnio po 10 i 13 dniach, odpowiednio po przeszczepie autologicznym i allogenicznym (średni okres neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni). Małopłytkowość (< 25 x 109/l lub wymagająca przetoczenia płytek krwi) występowała średnio po 5-6 dniach u 98% pacjentów. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 8,0 g/dl) występowała u 69% pacjentów. U dzieci i młodzieży bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych średnio po 3 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 109/l u 100% pacjentów i wracała do normy średnio po 5 i 18,5 dniach odpowiednio po przeszczepie autologicznym i allogenicznym. U dzieci małopłytkowość (< 25 x 109/l lub wymagająca transfuzji płytek) występowała u 100% pacjentów. Niedokrwistość (hemoglobina < 8,0 g/dl) występowała u 100% pacjentów. U dzieci o masie ciała < 9 kg, w indywidualnych przypadkach może być uzasadnione monitorowanie terapeutycznego stężenia produktu leczniczego, szczególnie u bardzo małych dzieci i noworodków (patrz punkt 5.2). Komórki niedokrwistości Fanconiego wykazują nadwrażliwość na czynniki sieciujące. Doświadczenia kliniczne w stosowaniu busulfanu w terapii kondycjonującej przed przeszczepieniem komórek szpiku kostnego u dzieci z niedokrwistością Fanconiego są ograniczone. Z tego powodu Busulfan Accord należy stosować z zachowaniem ostrożności w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie busulfanu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ busulfan jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podając go pacjentom z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby. W celu wczesnego rozpoznania działania hepatotoksycznego, należy regularnie oznaczać aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny w surowicy krwi w okresie 28 dni po przeszczepieniu. Choroba zarostowa żył wątrobowych jest głównym powikłaniem, jakie może wystąpić podczas leczenia produktem Busulfan Accord. Pacjenci, którzy byli wcześniej poddani radioterapii, przynajmniej trzem lub więcej cyklom chemioterapii lub zabiegowi przeszczepienia komórek progenitorowych, mogą być obarczeni zwiększonym ryzykiem tej choroby (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność, jeżeli przed (poniżej 72 godzin) lub w czasie leczenia produktem Busulfan Accord podawano paracetamol, ze względu na możliwe spowolnienie metabolizmu busulfanu (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych nie stwierdzono występowania tamponady serca lub innych swoistych działań kardiotoksycznych związanych z busulfanem. Należy jednak regularnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących busulfan (patrz punkt 4.8). W badaniach z użyciem busulfanu wystąpił jeden zakończony zgonem przypadek zespołu ostrej niewydolności oddechowej z następczą niewydolnością oddechową związaną ze śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, jednak etiologia tego zespołu nie została wyjaśniona. Ponadto busulfan może powodować toksyczność płucną, która może sumować się z działaniem innych środków cytotoksycznych. Dlatego należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów poddanych wcześniej radioterapii śródpiersia lub płuc (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Busulfan Accord należy rozważyć okresową kontrolę czynności nerek (patrz punkt 4.8).
Podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu opisywano występowanie drgawek. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania zalecanych dawek produktu leczniczego Busulfan Accord pacjentom z drgawkami w wywiadzie. Należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwdrgawkową. U dorosłych i u dzieci wszystkie dane z badań dotyczących profilaktyki drgawek podczas leczenia busulfanem odnoszą się do fenytoiny lub benzodiazepin. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych na farmakokinetykę busulfanu oceniano w badaniach II fazy (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy informować o zwiększonym ryzyku wystąpienia wtórnej choroby nowotworowej. Na podstawie wyników badań u ludzi, busulfan został sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję do Badań nad Rakiem (IARC) jako czynnik rakotwórczy dla ludzi. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) uznała związek przyczynowy między ekspozycją na busulfan a rakiem. U chorych na białaczkę leczonych busulfanem występowało wiele różnych zaburzeń cytologicznych, a u niektórych rozwijał się rak. Uważa się, że busulfan ma działanie białaczkogenne. Płodność Busulfan może upośledzać płodność. Dlatego mężczyznom leczonym produktem Busulfan Accord zaleca się, aby nie planowali ojcostwa w czasie leczenia oraz do 6 miesięcy po leczeniu oraz aby rozważyli możliwość kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia produktem Busulfan Accord. Zahamowanie czynności jajników, brak miesiączki oraz objawy przekwitania często występują u pacjentek przed menopauzą. Leczenie busulfanem u dziewczynek przed okresem pokwitania hamowało dojrzewanie wskutek niewydolności jajników. U mężczyzn opisywano impotencję, bezpłodność, brak plemników w nasieniu oraz zanik jąder. Rozpuszczalnik dimetyloacetamid (DMA) może również upośledzać płodność. DMA obniża płodność u samców i samic gryzoni (patrz punkty 4.6 i 5.3).
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Nie prowadzono swoistych badań klinicznych w celu oceny interakcji międzylekowych pomiędzy podawanym dożylnie busulfanem a itrakonazolem. Z opublikowanych wyników badań u dorosłych wynika, że podawanie itrakonazolu pacjentom otrzymującym duże dawki busulfanu może powodować zmniejszenie klirensu busulfanu. Istnieją również opublikowane doniesienia o zwiększonym stężeniu busulfanu w osoczu po podaniu metronidazolu. Należy obserwować chorych, czy nie występują u nich objawy toksyczności busulfanu podczas stosowania itrakonazolu w profilaktyce przeciwgrzybiczej, razem z busulfanem podawanym dożylnie. Opublikowane wyniki badań prowadzonych u osób dorosłych wskazują, że ketobemidon (środek przeciwbólowy) może powodować wzrost stężenia busulfanu w osoczu. Toteż podczas skojarzonego podawania obu tych związków należy zachować szczególną ostrożność. Zgłaszano, że u dorosłych podczas leczenia z zastosowaniem schematu BuCy2 odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu może wpływać na występowanie objawów toksyczności. Obserwowano zmniejszoną częstość występowania choroby zarostowej żył wątrobowych (VOD) i innych reakcji toksycznych związanych z tym schematem leczenia u pacjentów, u których odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu był dłuższy niż 24 godziny. Nie ma wspólnego szlaku metabolicznego między busulfanem i fludarabiną. U dorosłych, opublikowane badania z użyciem schematu z FB nie wykazały wzajemnych interakcji pomiędzy dożylnie podawanym busulfanem i fludarabiną. U dzieci i młodzieży podczas stosowania schematu leczenia BuMel stwierdzono, że podawanie melfalanu przed upływem 24 godzin od ostatniej doustnej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie toksyczności. Paracetamol powoduje zmniejszenie stężenia glutationu we krwi i tkankach, a więc może prowadzić do zmniejszenia klirensu busulfanu podczas stosowania w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4).
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża HPCT jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży; dlatego stosowanie produktu leczniczego Busulfan Accord jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (obumieranie zarodków i płodów oraz wady rozwojowe) (patrz punkt 5.3). Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania zarówno busulfanu, jak i DMA u kobiet w ciąży. Odnotowano kilka przypadków wad wrodzonych po doustnym stosowaniu małych dawek busulfanu, jednak związek ze stosowaniem substancji czynnej nie został potwierdzony. Stwierdzono również, że ekspozycja w trzecim trymestrze ciąży może mieć związek z zaburzeniami wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy busulfan i DMA przenikają do mleka u ludzi. Biorąc pod uwagę potencjalne działanie rakotwórcze busulfanu, potwierdzone w badaniach u ludzi i zwierząt, karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia busulfanem. Płodność Busulfan i DMA mogą upośledzać płodność mężczyzn i kobiet. Z tego powodu zaleca się leczonym mężczyznom zastosowanie środków uniemożliwiających zapłodnienie w czasie leczenia oraz przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu, a także rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności (patrz punkt 4.4).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie dotyczy.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Busulfan w połączeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem Dorośli Dane na temat działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych (n=103) z zastosowaniem busulfanu. Ciężkie działania toksyczne na układ krwionośny, wątrobę i układ oddechowy uznano za oczekiwane następstwa schematu kondycjonującego (ablacyjnego) i procesu przeszczepienia. Obejmują one zakażenie i chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane, stanowiły najważniejsze przyczyny chorobowości i śmiertelności, szczególnie po allogenicznym HPCT. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego i immunosupresja stanowią pożądane efekty terapeutyczne leczenia kondycjonującego. Dlatego u wszystkich chorych obserwowano znaczną cytopenię: leukopenię u 96%, małopłytkowość u 94% i niedokrwistość u 88%. Średni czas do wystąpienia neutropenii wynosił 4 dni, zarówno u pacjentów po przeszczepach autologicznych, jak i allogenicznych. Średni czas trwania neutropenii wynosił 6 dni i 9 dni odpowiednio dla przeszczepów autologicznych i allogenicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Dane dotyczące częstości występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) uzyskano w badaniu OMC-BUS-4 (przeszczepy allogeniczne) (n=61). U 11 pacjentów (18%) stwierdzono a-GVHD. Częstość występowania a-GVHD stopnia I-II wynosiła 13% (8/61), natomiast stopnia III-IV - 5% (3/61). U 3 pacjentów przebieg ostrej GVHD został uznany za ciężki. Przewlekłą GVHD (c-GVHD) zgłaszano, jeżeli miała ciężki przebieg lub była przyczyną zgonu (w 3 przypadkach była przyczyną zgonu). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze U 39% chorych (40/103) stwierdzono jeden lub więcej epizodów zakażenia, z czego 83% (33/40) sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane. Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu w 1% (1/103), a u 3% pacjentów zostało uznane za zagrażające życiu. Inne zakażenia uznano za ciężkie u 3% pacjentów. Gorączka wystąpiła u 87% pacjentów, w tym 84% sklasyfikowano jako przypadki łagodne/umiarkowane, a 3% jako ciężkie. U 47% pacjentów opisano dreszcze, które były łagodne/umiarkowane u 46% i ciężkie u 1%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych 15% ciężkich działań niepożądanych (SAE) obejmowało reakcje hepatotoksyczne. VOD uznaje się za potencjalne powikłanie leczenia kondycjonującego po przeszczepieniu. VOD stwierdzono u 6 z 103 pacjentów (6%). VOD występowała u 8,2% (5/61) pacjentów po przeszczepach allogenicznych (zgon u 2 pacjentów) oraz u 2,5% (1/42) pacjentów po przeszczepach autologicznych. Obserwowano także zwiększenie stężenia bilirubiny (n=3) i AspAT (n=1). Dwóch z powyższych 4 pacjentów z objawami hepatotoksyczności należało do grupy pacjentów z rozpoznaną VOD. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia W badaniach z użyciem busulfanu, u jednego pacjenta opisano zespół ostrej niewydolności oddechowej z następczą, zakończoną zgonem niewydolnością oddechową w przebiegu śródmiąższowego zwłóknienia płuc. Dzieci i młodzież Informacje o działaniach niepożądanych uzyskano z badania klinicznego u dzieci i młodzieży (n=55). Ciężkie reakcje toksyczne, obejmujące wątrobę i układ oddechowy, uznano za oczekiwane następstwa leczenia kondycjonującego oraz procesu przeszczepienia.
Zaburzenia układu immunologicznego Dane dotyczące częstości występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) uzyskano u pacjentów po przeszczepieniach allogenicznych (n=28). U 14 pacjentów (50%) wystąpiła a-GVHD. Częstość występowania a-GVHD stopnia I-II wynosiła 46,4% (13/28), natomiast stopnia III-IV - 3,6% (1/28). Przewlekłą GVHD zgłaszano jedynie w przypadku, gdy była przyczyną zgonu: jeden z pacjentów zmarł po 13 miesiącach od przeszczepienia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia (udokumentowana i nieudokumentowana neutropenia z gorączką) występowały u 89% pacjentów (49/55). Łagodną/umiarkowaną gorączkę odnotowano u 76% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Podwyższone stężenie aminotransferaz 3. stopnia stwierdzono u 24% pacjentów. Chorobę zarostową żył wątrobowych (VOD) odnotowano odpowiednio w 15% (4/27) i 7% (2/28) przeszczepów autologicznych i allogenicznych. VOD nie prowadziła do zgonów, nie miała ciężkiego przebiegu i ustępowała we wszystkich przypadkach. Busulfan w połączeniu z fludarabiną (FB) Dorośli Profil bezpieczeństwa stosowania busulfanu w połączeniu z fludarabiną (FB) zbadano na podstawie przeglądu działań niepożądanych w opublikowanych danych z badań klinicznych w schemacie RIC. W tych badaniach, łącznie 1574 pacjentów otrzymywało FB w leczeniu kondycjonującym o zmniejszonej intensywności (RIC) przed przeszczepieniem komórek progenitorowych układu krwiotwórczego. Zahamowanie czynności szpiku kostnego i immunosupresja stanowiły pożądane efekty terapeutyczne leczenia kondycjonującego, a tym samym nie zostały uznane za działania niepożądane. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Występowanie zakażeń lub uaktywnienie oportunistycznych czynników zakaźnych odzwierciedla stan układu immunologicznego pacjenta otrzymującego leczenie kondycjonujące. Najczęstszymi zakaźnymi działaniami niepożądanymi były: uaktywnienie wirusa cytomegali (CMV) [zakres: 30,7% - 80,0%], uaktywnienie wirusa Epsteina-Barr (EBV) [zakres: 2,3% - 61%], zakażenia bakteryjne [zakres: 32,0% - 38,9% ] i zakażenia wirusowe [zakres: 1,3% - 17,2%]. Zaburzenia żołądka i jelit Największa częstość występowania nudności i wymiotów wynosiła 59,1%, natomiast największa częstość zapalenie jamy ustnej 11%. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Sugerowano, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające fludarabinę były związane z większą częstością zakażeń oportunistycznych po przeszczepieniu ze względu na działanie immunosupresyjne fludarabiny. Późne krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego występujące 2 tygodnie od przeszczepienia jest prawdopodobnie związane z zakażeniem wirusowym/uaktywnieniem zakażenia. Krwotoczne zapalenie pęcherza, w tym krwotoczne zapalenie pęcherza wywołane przez zakażenie wirusowe, zgłaszano w zakresie od 16% do 18,1%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Chorobę zarostową żył wątrobowych (VOD) odnotowano w zakresie 3,9% - 15,4%. Związaną z leczeniem śmiertelność/śmiertelność bez nawrotów (TRM/NRM) zgłaszaną do 100 dni po przeszczepieniu analizowano również w oparciu o przegląd opublikowanych danych z badań klinicznych. Uznano, że zgony można przypisać wtórnym działaniom niepożądanym po HPCT i nie były one związane z nawrotem/progresją nowotworów układu krwiotwórczego.
Najczęstszymi przyczynami zgłaszanej TRM/NRM były: zakażenie/posocznica, GVHD, zaburzenia płuc i niewydolność narządów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane pochodzące z przeglądu po wprowadzeniu produktu do obrotu umieszczono w tabelach w kategorii "częstość nieznana". Busulfan w połączeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem Działania niepożądane zgłaszane u dorosłych i dzieci częściej niż w pojedynczych przypadkach wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono według malejącej ciężkości. Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układ nerwowego
Bardzo często
Często
Częstość nieznana
Nieżyt nosa Zapalenie gardła Neutropenia Małopłytkowość Neutropenia z gorączką Niedokrwistość Pancytopenia Reakcja alergiczna
Jadłowstręt Hiperglikemia Hipokalcemia Hipokaliemia Hipomagnezemia Hipofosfatemia Lęk Depresja Bezsenność
Dezorientacja
Ból głowy Zawroty głowy
Częstoskurcz
Hipogonadyzm **
Hiponatremia
Zaburzenia oka
Zaburzenia serca
Niezbyt często
Zaburzenia rytmu Migotanie przedsionków Kardiomegalia
Majaczenie Nerwowość Omamy Pobudzenie Drgawki Encefalopatia Krwotok mózgowy
Dodatkowe skurcze komorowe Bradykardia
Zaćma Ścieńczenie rogówki Zaburzenia soczewki ***
Klasyfikacja układów i narządów
Zaburzenia naczyniowe
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zaburzenia żołądka i jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często
Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie Zakrzepica Rozszerzenie naczyń Duszność Krwawienie z nosa Kaszel Czkawka
Zapalenie jamy ustnej Biegunka Bóle brzucha Nudności Wymioty Niestrawność Wodobrzusze Zaparcia Dyskomfort w okolicy odbytu Hepatomegalia Żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Świąd Łysienie
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bóle mięśni Bóle pleców Ból stawów
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Dyzuria Skąpomocz
Często
Wysięk osierdziowy Zapalenie osierdzia
Hiperwentylacja Niewydolność oddechowa Krwotoki pęcherzykowe Astma Niedodma Wysięk w jamie opłucnowej Krwawe wymioty Niedrożność Zapalenie przełyku
Niezbyt często
Częstość nieznana
Zakrzepica tętnicy udowej Zespół przesiąkania włośniczek Niedotlenienie
Śródmiąższowa choroba płuc**, nadciśnienie płucne
Krwotok z przewodu pokarmowego
Choroba zarostowa żył wątrobowych * Złuszczanie skóry Rumień Zaburzenia pigmentacji
Krwiomocz Umiarkowana niewydolność nerek
Przedwczesna menopauza Niewydolność jajników**
Klasyfikacja układów i narządów
Bardzo często
Często
Niezbyt często
Częstość nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Astenia Dreszcze Gorączka Ból w klatce piersiowej Obrzęk Obrzęk uogólniony Ból Ból lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych Badania Zwiększenie Zwiększenie diagnostyczne aktywności BUN aminotransferaz Zmniejszenie frakcji Zwiększenie stężenia bilirubiny wyrzutowej Zwiększenie aktywności GGT Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Zwiększenie masy ciała Nietypowe szmery oddechowe Podwyższone stężenie kreatyniny * choroba zarostowa żył wątrobowych występuje częściej u dzieci i młodzieży ** zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu dla busulfanu stosowanego dożylnie *** zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu dla busulfanu stosowanego doustnie Busulfan w połączeniuz fludarabiną (FB) Częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych przedstawionych w poniższej tabeli została zdefiniowana według najwyższej częstotliwości obserwowanej w opublikowanych badaniach klinicznych z użyciem schematu RIC, w których populacja pacjentów leczonych FB została jasno określona, niezależnie od schematów podawania busulfanu i punktów końcowych. Zgłaszane działania niepożądane występujące częściej niż w pojedynczych przypadkach, zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Klasyfikacja układów i Bardzo często narządów
Często
Częstość nieznana*
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Inwazyjne zakażenia grzybicze Zakażenie płuc
Ropień mózgu Zapalenie tkanki łącznej Posocznica Neutropenia gorączką
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zakażenia wirusowe Uaktywnienie CMV Uaktywnienie EBV Zakażenie bakteryjne
z
Klasyfikacja układów i Bardzo często narządów Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne
Często
Hipoalbuminemia Zaburzenia elektrolitowe Hiperglikemia
Jadłowstręt
Zaburzenia układ nerwowego
Ból głowy Zaburzenia układu nerwowego [gdzie indziej niesklasyfikowane]
Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne
Częstość nieznana*
Nadciśnienie tętnicze Krwotok płucny
Nudności Wymioty Biegunka Zapalenie jamy ustnej Choroba zarostowa żył wątrobowych
Pobudzenie Stan splątania Omamy Krwotok mózgowy Encefalopatia
Migotanie przedsionków Niewydolność oddechowa Krwotok z przewodu pokarmowego
Wysypka Krwotoczne zapalenie Zaburzenia nerek pęcherza moczowego** Zapalenie błon śluzowych
Żółtaczka Zaburzenia czynności wątroby Skąpomocz
Astenia Obrzęk Ból Zwiększenie Podwyższone stężenie Zwiększenie aktywności kreatyniny aktywności aminotransferaz dehydrogenazy mleczanowej we krwi Zwiększenie stężenia bilirubiny Zwiększenie stężenia Zwiększenie kwasu moczowego we aktywności fosfatazy krwi alkalicznej Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zwiększenie aktywności GGT Zwiększenie masy ciała * zgłaszano w doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu ** w tym krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego wywołane przez zakażenie wirusowe Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Głównym działaniem toksycznym jest znacznego stopnia ablacja szpiku kostnego i pancytopenia, ale mogą również wystąpić zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, wątroby, płuc i przewodu pokarmowego. Nie jest znane antidotum dla busulfanu inne niż przeszczepienie komórek progenitorowych układu krwiotwórczego (HPCT). W przypadku braku HPCT, zalecana dawka produktu Busulfan Accord prowadziłaby do przedawkowania busulfanu. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować intensywne leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań lekarskich. W dwóch doniesieniach zgłaszano, że busulfan udlega dializie, toteż zastosowanie tej metody należy rozważyć w przypadku przedawkowania. W związku z tym, że busulfan jest metabolizowany poprzez sprzęganie z glutationem, można rozważyć podawanie glutationu. Należy pamiętać, że przedawkowanie produktu Busulfan Accord prowadzi także do zwiększenia ekspozycji na DMA. U ludzi główne działania toksyczne obejmują hepatotoksyczność oraz wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Zmiany w obrębie OUN poprzedzają wystąpienie innych, cięższych działań niepożądanych. Nie jest znane specyficzne antidotum dla DMA. W przypadku przedawkowania, leczenie obejmuje ogólne środki podtrzymujące.