Brivaracetam +pharma

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Brivaracetam +pharma jest wskazany w terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Lekarz powinien wybrać najbardziej odpowiednią postać produktu i jego moc w zależności od masy ciała pacjenta i zaleconej dawki. Zaleca się, aby rodzic lub opiekun podawał roztwór doustny produktu Brivaracetam +pharma przy użyciu miarki (strzykawki doustnej o pojemności 10 mL lub 5 mL) dostarczanej w opakowaniu tekturowym leku. W poniższej tabeli przedstawiono zalecane dawkowanie u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat. Dawkę należy podawać w dwóch równych dawkach podzielonych mniej więcej co 12 godzin.

Zalecana dawka podtrzymująca Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej oraz dorośli

Zakres dawki terapeutycznej*

50 mg/dobę (albo 100 mg/dobę)**

50 - 200 mg/dobę

Zalecana dawka początkowa

100 mg/dobę

Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg 1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 2 mg/kg mc./dobę 1–4 mg/kg mc./dobę 2 mg/kg mc./dobę)** Dzieci o masie ciała od 10 kg do mniej niż 20 kg 1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 2,5 mg/kg mc./dobę 1–5 mg/kg mc./dobę 2,5 mg/kg mc./dobę)** * W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w tym zakresie dawek terapeutycznych. ** W zależności od oceny lekarza co do konieczności kontroli napadów Dorośli Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę lub 100 mg/dobę, w zależności od oceny lekarza odnośnie oczekiwanego zmniejszenia napadów padaczkowych w stosunku do potencjalnych działań niepożądanych. W zależności od reakcji pacjenta i tolerancji leczenia, dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawki 100 mg/dobę w zależności od oceny lekarza co do konieczności kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 100 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2 mg/kg mc./dobę w zależności od oceny lekarza co do konieczności kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie skutecznych dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 4 mg/kg mc./dobę. Dzieci o masie ciała od 10 kg do mniej niż 20 kg Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2,5 mg/kg mc./dobę w oparciu o ocenę lekarza dotyczącą konieczności kontroli napadów. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2,5 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 5 mg/kg mc./dobę. Dawkę do jednorazowego przyjęcia dla każdego pacjenta należy obliczyć przy użyciu następującego wzoru: Objętość do podania (mL) = [masa ciała (kg) x dawka dobowa (mg/kg mc./dobę)] x 0,05

Z produktem leczniczym Brivaracetam +pharma w postaci roztworu doustnego dostarczane są: strzykawka o pojemności 5 mL z podziałką co 0,1 mL (każda podziałka 0,1 mL odpowiada 1 mg brywaracetamu). W zakresie od 0,25 mL do 5 mL zaznaczone są dodatkowe podziałki odpowiadające 0,25 mL i 0,75 mL; strzykawka o pojemności 10 mL z podziałką co 0,25 mL (każda podziałka 0,25 mL odpowiada 2,5 mg brywaracetamu). Lekarz powinien poinstruować pacjenta, której strzykawki należy używać. Jeżeli obliczona dawka do jednorazowego podania wynosi 5 mg (0,5 mL) i więcej, ale maksymalnie 50 mg (5 mL), należy użyć strzykawki doustnej o pojemności 5 mL. Jeżeli obliczona dawka do podania wynosi więcej niż 50 mg (5 mL), należy użyć większej strzykawki doustnej o pojemności 10 mL. Obliczoną dawkę należy zaokrąglić do najbliższej podziałki. Jeżeli obliczona dawka wypada dokładnie między dwiema podziałkami, należy wybrać większą wartość. W tabeli poniżej podano przykładowe objętości roztworu doustnego do przyjęcia w zależności od zaleconej dawki i masy ciała. Objętość roztworu doustnego należy obliczyć na podstawie dokładnej masy ciała dziecka. Uwaga: dawki są ograniczone do dostępnych podziałek na strzykawkach. Na przykład, jeżeli pacjent wymaga dawki wynoszącej 2,15 mL, stosowaną objętość należy zaokrąglić w górę do 2,2 mL, ponieważ za pomocą strzykawki o pojemności 5 mL można podać tylko 2,1 mL albo 2,2 mL. Objętość 1,13 mL należy natomiast zaokrąglić w dół do podawanej objętości wynoszącej 1,1 mL.

Przepisana dawka

Objętości roztworu doustnego do jednorazowego podania u młodzieży i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej oraz dorosłych Dla dawki Dla dawki Dla dawki Dla dawki 50 mg/dobę 100 mg/dobę 150 mg/dobę 200 mg/dobę 25 mg/podanie

50 mg/podanie 75 mg/podanie

100 mg/podanie

Zalecana 5 mL 10 mL strzykawka Masa ciała Podawana objętość Podawana objętość 50 kg lub 2,5 mL 5 mL 7,5 mL 10 mL (25 mg) (50 mg) (75 mg) (100 mg) więcej Objętości roztworu doustnego do jednorazowego podania u młodzieży i dzieci o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg Przepisana Dla dawki Dla dawki Dla dawki Dla dawki dawka 1 mg/kg mc./dobę 2 mg/kg mc./dobę 3 mg/kg mc./dobę 4 mg/kg mc./dobę 0,05 mL/kg mc./podanie

Zalecana strzykawka

0,1 mL/kg mc./podanie

0,15 mL/kg mc./podanie

0,2 mL/kg mc./podanie

(co odpowiada (co odpowiada (co odpowiada (co odpowiada 0,5 mg/kg mc./ 1 mg/kg mc./ 1,5 mg/kg mc./ 2 mg/kg mc./podanie podanie) podanie podanie 5 mL 5 mL lub 10 mL*

Podawana objętość Podawana objętość 1 mL 2 mL 3 mL 4 mL (10 mg) (20 mg) (30 mg) (40 mg) 25 kg 1,25 mL 2,5 mL 3,75 mL 5 mL (12,5 mg) (25 mg) (37,5 mg) (50 mg) 30 kg 1,5 mL 3 mL 4,5 mL 6 mL* (15 mg) (30 mg) (45 mg) (60 mg) 35 kg 1,75 mL 3,5 mL 5,25 mL* 7 mL* (17,5 mg) (35 mg) (52.5 mg) (70 mg) 40 kg 2 mL 4 mL 6 mL* 8 mL* (20 mg) (40 mg) (60 mg) (80 mg) 45 kg 2,25 mL 4,5 mL 6,75 mL* 9 mL* (22,5 mg) (45 mg) (67,5 mg) (90 mg) * W przypadku objętości powyżej 5 mL i nie większej niż 10 mL należy poinstruować pacjenta, aby używał strzykawki doustnej o pojemności 10 mL. Masa ciała 20 kg

Objętości roztworu doustnego do jednorazowego podania u dzieci o masie ciała od 10 kg do mniej niż 20 kg Przepisana Dla dawki Dla dawki Dla dawki Dla dawki Dla dawki dawka 1 mg/kg 2,5 mg/kg 3 mg/kg 4 mg/kg 5 mg/kg mc./dobę mc./dobę mc./dobę mc./dobę mc./dobę 0,05 mL/kg 0,125 mL/kg 0,15 mL/kg 0,2 mL/kg 0,25 mL/kg mc./podanie mc./podanie mc./podanie mc./podanie mc./podanie (co odpowiada (co odpowiada (co odpowiada (co odpowiada (co odpowiada 2 mg/kg 2,5 mg/kg 0,5 mg/kg 1,5 mg/kg 1,25 mg/kg mc./podanie) mc./podanie) mc./podanie) mc./podanie) mc./podanie) Zalecana strzykawka: 5 mL Masa ciała 10 kg 12 kg 14 kg 15 kg

Podawana objętość 0,5 mL

1,25 mL

1,5 mL

(5 mg) 0,6 mL (6 mg) 0,7 mL (7 mg) 0,75 mL (7,5 mg)

(12,5 mg) 1,5 mL (15 mg) 1,75 mL (17,5 mg) 1,9 mL (19,0 mg)

(15 mg) 1,8 mL (18 mg) 2,1 mL (21 mg) 2,25 mL (22,5 mg)

2 mL (20 mg) 2,4 mL (24 mg) 2,8 mL (28 mg) 3 mL (30 mg)

2,5 mL (25 mg) 3,0 mL (30 mg) 3,5 mL (35 mg) 3,75 mL (37,5 mg)

Pominięcie dawki W razie pominięcia jednej lub większej liczby dawek, zaleca się przyjęcie pojedynczej dawki, gdy tylko pacjent sobie o tym fakcie przypomni, oraz przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze rano lub wieczorem. Może to pozwolić uniknąć spadku stężenia brywaracetamu w osoczu poniżej poziomu skuteczności i zapobiec wystąpieniu napadu padaczkowego. Przerwanie stosowania W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku od 16 lat zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 50 mg/dobę co tydzień. W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu pacjentom w wieku poniżej 16 lat zaleca się

zmniejszanie dawki o maksymalnie połowę co tydzień, aż do osiągnięcia dawki 1 mg/kg mc./dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi mniej niż 50 kg) lub 50 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi 50 kg lub więcej). Po jednym tygodniu leczenia dawką 50 mg/dobę, w ostatnim tygodniu terapii zaleca się zastosowanie dawki 20 mg/dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat lub powyżej) Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku ≥65 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Z powodu braku danych nie zaleca się stosowania brywaracetamu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. Na podstawie danych dotyczących osób dorosłych nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, ekspozycja na brywaracetam była podwyższona. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, we wszystkich stadiach tych zaburzeń, zaleca się stosowanie następujących dostosowanych dawek, podawanych w dwóch dawkach podzielonych mniej więcej co 12 godzin (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Wiek i masa ciała

Zalecana dawka początkowa Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg 50 mg/dobę lub większej oraz dorośli Młodzież i dzieci o masie ciała od 1 mg/kg mc./dobę 20 kg do mniej niż 50 kg Dzieci o masie ciała od 10 kg do 1 mg/kg mc./dobę mniej niż 20 kg

Zalecana maksymalna dawka dobowa 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę 4 mg/kg mc./dobę

Dzieci w wieku poniżej 2 lat Dotychczas nie ustalono skuteczności stosowania brywaracetamu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednakże nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Brywaracetam, roztwór doustny można rozcieńczyć w wodzie lub soku bezpośrednio przed podaniem; można go przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2). Do podawania brywaracetamu, roztworu doustnego można wykorzystać sondę nosowożołądkową lub gastrostomię.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne pirolidonu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Myśli i zachowania samobójcze U pacjentów leczonych w różnych wskazaniach produktami przeciwpadaczkowymi, w tym brywaracetamem, opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała także niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania brywaracetamu. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów występowania myśli i zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznak myśli i zachowań samobójczych, zgłaszali się po pomoc medyczną (patrz również punkt 4.8, dane dotyczące dzieci i młodzieży). Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania brywaracetamu u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR) W związku z leczeniem brywaracetamem zgłaszano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym zespołu StevensaJohnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisywania leku, należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych działań, a potem prowadzić ścisłą obserwację pod kątem reakcji skórnych. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy wskazujące na te reakcje, należy natychmiast odstawić brywaracetam i rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia. Substancje pomocnicze Zawartość sodu Brywaracetam, roztwór doustny zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na mL, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nietolerancja fruktozy Ten lek zawiera 168 mg sorbitolu (E420) na każdy mL. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Substancje pomocnicze, które mogą powodować nietolerancję Roztwór doustny zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218), który może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Brywaracetam, roztwór doustny zawiera glikol propylenowy (E1520).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Formalne badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie z lewetyracetamem W badaniach klinicznych, choć ich liczba była ograniczona, u pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam nie zaobserwowano korzyści wynikających ze stosowania brywaracetamu w porównaniu do placebo. Nie zaobserwowano dodatkowych niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub tolerancji leczenia (patrz punkt 5.1). Interakcje z alkoholem W badaniu dotyczącym interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych u zdrowych ochotników nie wykazano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy stosowaniem brywaracetamu w pojedynczej dawce wynoszącej 200 mg, a etanolem podanym w ciągłym wlewie w dawce 0,6 g/L. Brywaracetam zwiększył jednak około dwukrotnie wpływ alkoholu na funkcje psychomotoryczne, koncentrację i pamięć. Nie zaleca się spożywania alkoholu w trakcie leczenia brywaracetamem. Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę brywaracetamu Dane pochodzące z badań in vitro wskazują, że brywaracetam charakteryzuje się niskim potencjałem interakcji. Główny szlak rozkładu brywaracetamu polega na hydrolizie niezależnej od CYP. Drugi szlak rozkładu związany jest z hydroksylacją, w której pośredniczy CYP2C19 (patrz punkt 5.2). Stężenia brywaracetamu w osoczu mogą się zwiększać, gdy produkt podawany jest jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2C19 (np. flukonazolem, fluwoksaminą), jednakże ryzyko klinicznie istotnych interakcji, w których pośredniczy CYP2C19, uznaje się za niskie. Dostępne są ograniczone dane kliniczne wskazujące, że jednoczesne podawanie kannabidiolu może zwiększać stężenie brywaracetamu w osoczu, prawdopodobnie poprzez inhibicję CYP2C19, ale znaczenie kliniczne tej interakcji jest niepewne. Ryfampicyna U zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie z silnym induktorem enzymów, ryfampicyną (600 mg/dobę przez 5 dni), zmniejszyło obszar powierzchni pod krzywą (AUC) brywaracetamu o 45%. Należy rozważyć dostosowanie dawki brywaracetamu u pacjentów

rozpoczynających lub kończących leczenie ryfampicyną. Leki przeciwpadaczkowe będące silnymi induktorami enzymów Stężenia brywaracetamu w osoczu zmniejszają się podczas jego stosowania jednocześnie z lekami przeciwpadaczkowymi, które są silnymi induktorami enzymów (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), jednak nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz tabela 1). Inne induktory enzymów Przewiduje się, że inne silne induktory enzymów, takie jak ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą zmniejszać ogólną ekspozycję na brywaracetam. Dlatego, zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia z zastosowaniem ziela dziurawca zwyczajnego. Wpływ brywaracetamu na inne produkty lecznicze Brywaracetam w dawkach od 50 do 150 mg/dobę nie wpływał na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4). Ryzyko istotnych klinicznie interakcji z CYP3A4 jest niskie. Badania in vitro wykazały, że brywaracetam w niewielkim stopniu wpływa hamująco na izoformy CYP450 (lub wcale ich nie hamuje) oprócz CYP2C19. Brywaracetam może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 (np.: lanzoprazolu, omeprazolu, diazepamu). W badaniach in vitro brywaracetam nie indukował CYP1A1/2, ale powodował indukcję CYP3A4 i CYP2B6. W warunkach in vivo nie zaobserwowano indukcji CYP3A4 (patrz „midazolam” powyżej). Indukcji CYP2B6 nie badano w warunkach in vivo, a brywaracetam może zmniejszać stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2B6 (np.: efawirenzu). Badania interakcji in vitro, prowadzone w celu ustalenia potencjalnego hamującego wpływu na białka transportowe, nie wykazały efektów istotnych klinicznie, oprócz wpływu na OAT3. W warunkach in vitro brywaracetam hamował OAT3, przy stężeniu inhibitorowym (IC50) 42-krotnie większym niż Cmax, w największej dawce klinicznej. Brywaracetam w dawce 200 mg/dobę może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OAT3. Leki przeciwpadaczkowe Potencjalne interakcje pomiędzy brywaracetamem (50 mg/dobę do 200 mg/dobę) i innymi lekami przeciwpadaczkowymi, badano w zbiorczej analizie stężeń leku w osoczu z wszystkich badań fazy 2-3, w analizie farmakokinetyki w populacji badań klinicznych fazy 23 z kontrolą placebo oraz w dedykowanych badaniach dotyczących interakcji pomiędzy lekami (dla następujących leków przeciwpadaczkowych: karbamazepina, lamotrygina, fenytoina i topiramat). Wpływ interakcji na stężenie w osoczu zestawiono w tabeli 1 (zwiększenie oznaczono symbolem „↑”, a zmniejszenie symbolem „↓”, stężenie w osoczu odpowiadające polu pod krzywą w funkcji czasu oznaczono symbolem „AUC”, a maksymalne obserwowane stężenie symbolem „Cmax”).

Tabela 1: Interakcje farmakokinetyczne pomiędzy brywaracetamem i innymi lekami przeciwpadaczkowymi Jednocześnie Wpływ przeciwpadaczkowego podawany lek produktu leczniczego na stężenie przeciwpadaczkowy brywaracetamu w osoczu Karbamazepina

AUC 29% ↓ Cmax 13% ↓ Brak konieczności modyfikacji dawki

Klobazam Klonazepam Lakozamid Lamotrygina Lewetyracetam Okskarbazepina

Brak danych Brak danych Brak danych Brak Brak Brak

Fenobarbital

AUC 19% ↓ Brak konieczności modyfikacji dawki. AUC 21% ↓ Brak konieczności modyfikacji dawki. Brak danych Brak Brak Brak danych

Fenytoina Pregabalina Topiramat Kwas walproinowy Zonisamid

Wpływ brywaracetamu na stężenie przeciwpadaczkowego produktu leczniczego w osoczu Karbamazepina - brak Epoksyd karbamazepiny ↑ (patrz niżej). Brak konieczności modyfikacji dawki. Brak Brak Brak Brak Brak Brak (pochodna monohydroksylowa, MHD) Brak Brak a AUC 20% ↑ a Cmax 20% ↑ Brak Brak Brak Brak

a na podstawie badania, w którym podawano większe niż lecznicze dawki brywaracetamu,

wynoszące 400 mg /dobę.

Karbamazepina Brywaracetam jest umiarkowanym, odwracalnym inhibitorem hydrolazy epoksydowej, co prowadzi do zwiększenia stężenia epoksydu karbamazepiny, aktywnego metabolitu karbamazepiny. W kontrolowanych badaniach klinicznych stężenie epoksydu karbamazepiny w osoczu wzrastało o średnio 37%, 62% i 98% z niewielką zmiennością dla dawek brywaracetamu wynoszących, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Nie zaobserwowano ryzyka związanego z bezpieczeństwem stosowania. Nie stwierdzono efektu addycyjnego brywaracetamu i walproinianu na AUC epoksydu karbamazepiny. Doustne środki antykoncepcyjne Podawanie brywaracetamu (100 mg/dobę) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych substancji. W przypadku podawania brywaracetamu w dawce 400 mg/dobę (dwukrotność zalecanej maksymalnej dawki dobowej) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), zaobserwowano zmniejszenie AUC estrogenu

i progestagenu o, odpowiednio, 27% i 23%, bez wpływu na hamowanie owulacji. Zasadniczo nie zaobserwowano zmian stężenia w osoczu w czasie w przypadku markerów endogennych – estradiolu, progesteronu, hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Lekarz powinien omówić metody planowania rodziny i antykoncepcji (patrz: Ciąża) z kobietami w wieku rozrodczym przyjmującymi brywaracetam. Jeśli kobieta zdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć stosowanie brywaracetamu. Ciąża Ogólne zagrożenia związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi W przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych wykazano, że u dzieci kobiet leczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2-3 razy częściej niż w ogólnej populacji (około 3%). Obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej; jednak nie wyjaśniono, w jakim stopniu leczenie i (lub) choroba podstawowa są odpowiedzialne za wystąpienie wad. Przerwanie skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu. Ryzyko związane z brywaracetamem Dane dotyczące stosowania brywaracetamu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone. Brak danych dotyczących przenikania brywaracetamu przez łożysko u ludzi, ale wykazano, że brywaracetam łatwo przenika przez łożysko u szczurów (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi jest nieznane. W badaniach na zwierzętach nie wykryto działania teratogennego brywaracetamu (patrz punkt 5.3). Brywaracetam stosowano w badaniach klinicznych w leczeniu wspomagającym. Po zastosowaniu z karbamazepiną wywoływał związane z dawką zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu, epoksydu karbamazepiny (patrz punkt 4.5). Brak wystarczających danych pozwalających ustalić kliniczne znaczenie tego efektu w okresie ciąży. Ze względów ostrożności brywaracetamu nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to klinicznie konieczne (tj. korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu). Karmienie piersią Brywaracetam przenika do mleka ludzkiego. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie brywaracetamu, uwzględniając korzyści związane z leczeniem dla matki. Podczas jednoczesnego podawania brywaracetamu i karbamazepiny, ilość epoksydu karbamazepiny, który przenika do mleka ludzkiego, może ulec zwiększeniu. Brak wystarczających danych, aby ocenić znaczenie kliniczne tego efektu.

Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu brywaracetamu na płodność u ludzi. Nie zaobserwowano wpływu brywaracetamu na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brywaracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwe zróżnicowanie osobniczej wrażliwości niektórzy pacjenci mogą doświadczać senności, zawrotów głowy i innych objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili samochodu oraz nie obsługiwali innych potencjalnie niebezpiecznych maszyn, dopóki nie jest znany wpływ brywaracetamu na zdolność do wykonywania takich czynności.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>10%) w przypadku leczenia brywaracetamem były: senność (14,3%) i zawroty głowy (11,0%). Ich nasilenie było zwykle łagodne lub umiarkowane. Senność i zmęczenie zgłaszano częściej podczas zwiększania dawki. Odsetek przypadków odstawienia leku z powodu działań niepożądanych wynosił 3,5%, 3,4% i 4,0% u pacjentów przydzielonych losowo do grupy przyjmującej brywaracetam w dawce, odpowiednio: 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę oraz 1,7% u pacjentów przyjmujących placebo. Działaniem niepożądanym najczęściej prowadzącym do odstawienia brywaracetamu były zawroty głowy (0,8%) i drgawki (0,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej, działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie analizy bazy danych dotyczących bezpieczeństwa w trzech kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w wieku ≥16 lat oraz zgłaszane po wprowadzeniu brywaracetamu do obrotu, wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość występowania

Działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych

Zakażenia i zarażenia Często pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu Niezbyt często chłonnego Zaburzenia układu Niezbyt często immunologicznego Zaburzenia metabolizmu Często i odżywiania Zaburzenia psychiczne Często Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego

Grypa Neutropenia Nadwrażliwość typu I Zmniejszenie łaknienia Depresja, lęk, bezsenność, drażliwość Myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, agresja, pobudzenie Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), senność Drgawki, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego) Zakażenia górnych dróg oddechowych, kaszel

Bardzo często Często

Zaburzenia układu Często oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Często

Nudności, wymioty, zaparcia

Zaburzenia skóry i Nieznana tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany Często w miejscu podania

Zespół Stevensa-Johnsona(1) Zmęczenie

(1) Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu brywaracetamu do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenię zgłaszano u 0,5% (6/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam oraz 0% (0/459) pacjentów przyjmujących placebo. U czterech z tych osób, liczba neutrofili odnotowana przed przystąpieniem do leczenia była obniżona. Dodatkowe zmniejszenie liczby neutrofili wystąpiło u tych pacjentów po rozpoczęciu leczenia brywaracetamem. Żaden z 6 przypadków neutropenii nie był ciężki, nie wymagał specyficznego leczenia ani nie doprowadził do przerwania stosowania brywaracetamu i nie wiązał się z występowaniem infekcji. Myśli samobójcze zgłoszono u 0,3% (3/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam i 0,7% (3/459) pacjentów przyjmujących placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych dotyczących stosowania brywaracetamu u pacjentów z padaczką nie odnotowano przypadków samobójstwa ani prób samobójczych, jednakże donoszono o nich w otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

Podczas badań klinicznych dotyczących brywaracetamu, u niewielkiej liczby pacjentów (9/3022), zgłaszano występowanie reakcji przypominających nadwrażliwość natychmiastową (typu I). Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa brywaracetamu u dzieci w wieku od 1 miesiąca życia był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u osób dorosłych. W prowadzonych metodą otwartej próby, niekontrolowanych, długoterminowych badaniach myśli samobójcze obserwowano u 4,7% dzieci i młodzieży (ocenianych w wieku od 6 lat, częściej u młodzieży) w porównaniu z 2,4% zgłoszeń od pacjentów dorosłych, natomiast zaburzenia dotyczące zachowania zgłaszano u 24,8% dzieci i młodzieży w porównaniu z 15,1% u pacjentów dorosłych. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, charakter inny niż poważny i ich wystąpienie nie prowadziło do przerwania stosowania badanego leku. Dodatkowym działaniem niepożądanym zgłaszanym u dzieci była nadmierna aktywność psychoruchowa (4,7%). Nie ujawniono szczególnego wzorca zdarzeń niepożądanych u dzieci w wieku od 1 miesiąca życia do <4 lat w porównaniu z dziećmi ze starszych grup wiekowych. Nie zidentyfikowano istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa, wskazujących na zwiększoną częstość występowania określonego zdarzenia niepożądanego w tej grupie wiekowej. Stosowanie brywaracetamu u dzieci poniżej 2 lat nie jest wskazane, ze względu na fakt, że dostępne dane są ograniczone. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące noworodków. Pacjenci w podeszłym wieku: Spośród 130 osób w podeszłym wieku uczestniczących w programie badań rozwojowych brywaracetamu fazy 2/3 (44 z padaczką), 100 było w wieku 65-74 lat, a 30 w wieku 75-84 lat. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku wydaje się podobny do obserwowanego u młodszych pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania brywaracetamu u ludzi jest ograniczone.

Senność i zawroty głowy zgłoszono w przypadku zdrowego pacjenta, który przyjął pojedynczą dawkę 1400 mg brywaracetamu. Po wprowadzeniu brywaracetamu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu: nudności, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego), zaburzenia równowagi, lęk, zmęczenie, drażliwość, agresja, bezsenność, depresja i myśli samobójcze. Na ogół działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi. Postępowanie w przypadku przedawkowania Brak swoistego antidotum w razie przedawkowania brywaracetamu. Leczenie przedawkowania powinno uwzględniać ogólne środki wspomagające. Ponieważ mniej niż 10% brywaracetamu wydalane jest z moczem, uważa się, że hemodializa nie zwiększy istotnie klirensu brywaracetamu (patrz punkt 5.2).