Bosentan Ranbaxy

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń według klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach:

• pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym
• tętniczym nadciśnieniu płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych
• tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO (patrz punkt 5.1). Bosentan Ranbaxy jest również wskazany w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, niezależnie od posiłków. Tabletki powlekane należy połknąć, popijając wodą. Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego

DE/H/4181/001-002/IA/018

doświadczenie w leczeniu TNP. Do opakowania dołączono Kartę Ostrzeżeń dla Pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia bozentanem oraz w jego trakcie. Dorośli U pacjentów dorosłych, leczenie produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wskazują, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki bozentanu do poziomu powyżej 2 mg/kg masy ciała ani po zwiększeniu częstości podawania z dwóch razy na dobę do trzech razy na dobę (patrz punkt 5.2). Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie tych danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc., rano i wieczorem. Nie należy stosować bozentanu w dawkach 2 mg/kg mc. u dzieci o masie ciała poniżej 31 kg. Dla takich pacjentów wskazane jest zastosowanie tabletek bozentanu w niższej dawce. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2). Postępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia TNP W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia produktem Bosentan Ranbaxy (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przerwanie stosowania leku Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć

DE/H/4181/001-002/IA/018

stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku podjęcia decyzji o zakończeniu leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy, należy go odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono Kartę Ostrzeżeń dla Pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy oraz w jego trakcie. Dorośli Stosowanie produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy należy rozpocząć od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 miesięcy (patrz punkt 5.1). Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia. Wymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy u dzieci z tym schorzeniem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Bosentan Ranbaxy jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji

DE/H/4181/001-002/IA/018

Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2) Wartości początkowe aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż 3  wartość górnej granicy normy (GGN, patrz punkt 4.4) Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5) Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6) Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4,

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

i 4.6)

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie ustalono skuteczności produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy u pacjentów z ciężkim TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np.: epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi więcej niż 85 mm Hg. Nie wykazano korzystnego wpływu produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej (AspAT i – lub – AlAT), związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale i inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie także związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie się bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Zgłaszano rzadkie przypadki autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem utajenia trwającym od kilku miesięcy do kilku lat. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki. Zalecenia w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT Aktywność AlAT i (lub) AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji > 3 i ≤ 5 × GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy, możliwie przy zmniejszonej dawce, bądź o przerwaniu podawania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy (patrz punkt 4.2). Monitorowanie

DE/H/4181/001-002/IA/018

> 5 i  8  GGN

> 8  GGN

aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bosentan Ranbaxy, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, należy przerwać leczenie i monitorować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. Należy przerwać leczenie; nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy.

W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby lub autoimmunologicznego zapalenia wątroby, którymi są: nudności, wymioty, gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy. Ponowne rozpoczęcie leczenia Ponowne rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia tym produktem leczniczym przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. GGN = górna granica normy Stężenie hemoglobiny Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, związane z bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia. Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszane przypadki niedokrwistości wymagały przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8). Kobiety w wieku rozrodczym Ponieważ Bosentan Ranbaxy może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działania teratogenne obserwowane u zwierząt:

Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (teratogenność, embriotoksyczność, patrz punkt 5.3). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy u kobiet ciężarnych. Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest jeszcze nieznane. Bosentan Ranbaxy jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy u kobiet w wieku rozrodczym należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne Bosentan Ranbaxy może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować jako jedynej metody antykoncepcji, antykoncepcji hormonalnej (w tym środków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów), lecz muszą one stosować dodatkową lub alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną. W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest konsultacja z ginekologiem. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Karmienie piersią Dane z raportu dotyczącego przypadku opisują obecność bozentanu w małym stężeniu w mleku ludzkim. Nie ma wystarczających informacji na temat wpływu bozentanu na niemowlę karmione piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersiąNie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy. Płodność Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra (patrz punkt 5.3). W badaniu klinicznym oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u mężczyzn z TNP, u sześciu z 24 osób (25%) po sześciu miesiącach leczenia bozentanem wystąpiło zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku do wartości początkowej. Biorąc pod uwagę te obserwacje i dane przedkliniczne nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długookresowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono konkretnych badań oceniających bezpośredni wpływ produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak Bosentan Ranbaxy może powodować niedociśnienie, którego objawami są zawroty głowy, nieostre widzenie lub omdlenia, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

DE/H/4181/001-002/IA/018

4.8. Działania niepożądane

W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych, ogółem 2486 pacjentów leczono bozentanem w dawkach dobowych w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Działania niepożądane zdefiniowane były jako zdarzenia występujące u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo. Najczęstsze działania niepożądane to: ból głowy (11,5%), obrzęk i (lub) zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9%) i niedokrwistość i (lub) zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%). Leczeniu bozentanem towarzyszyło, zależne od dawki, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane bozentanu zaobserwowane w 20 kontrolowanych placebo badaniach oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu są uporządkowane zgodnie z częstością występowania, według następującej konwencji: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( 1/1000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości, działania niepożądane są uszeregowane od najcięższych do najmniej ciężkich. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic działań niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami.

Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwii układu chłonnego

Częstość Często

Nieznana

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często Niezbyt często Często Rzadko

Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często Często Nieznana Często Często Często Często Często Bardzo często Niezbyt często

Działanie niepożądane Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4) Niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych1 Małopłytkowość1 Neutropenia, leukopenia1 Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka)2 Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy1 Ból głowy3 Omdlenia1,4 Nieostre widzenie1 Kołatanie serca1, 4 Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy Niedociśnienie1, 4 Przekrwienie błony śluzowej nosa1 Choroba refluksowa przełyku Biegunka Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (patrz punkt 4.4) Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby (w tym

DE/H/4181/001-002/IA/018

Rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często Bardzo często

możliwe zaostrzenie istniejącego zapalenia wątroby) i (lub) żółtaczką1 (patrz punkt 4.4) Marskość wątroby, niewydolność wątroby1, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Rumień Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5

Dane uzyskane z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, częstość na podstawie statystycznego modelowania danych z badań prowadzonych z kontrolą placebo. Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 9,9% pacjentów leczonych bozentanem i 9,1% pacjentów otrzymujących placebo. Ból głowy wystąpił u 11,5% pacjentów przyjmujących bozentan i 9,8% pacjentów przyjmujących placebo. Te typy reakcji można również powiązać z pierwotną chorobą.

4.9. Przedawkowanie

Bozentan podawano zdrowym ochotnikom w pojedynczej dawce do 2400 mg i pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne w dawce do 2000 mg na dobę przez 2 miesiące. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym był łagodny do umiarkowanego ból głowy. Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego wspomagania układu sercowo-naczyniowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg bozentanu przyjętego przez nastolatka. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak: nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i niewyraźne widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 godzin z zastosowaniem wspomagania ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.