Bopaho

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z zaburzeniami czynnościowymi zakwalifikowanymi jako III klasa czynnościowa według WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach: − pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniem płucnym, − wtórnym tętniczym nadciśnieniem płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących śródmiąższowych zmian płucnych, − tętniczym nadciśnieniem płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem tętniczo-żylnym i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Bopaho jest również wskazany w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Bopaho oraz w jego trakcie.

Dorośli U pacjentów dorosłych, leczenie produktem Bopaho należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia produktem Bopaho po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Bopaho 62,5 mg nie jest dostępny. Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne u dzieci wykazały, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki bozentanu do poziomu powyżej 2 mg/kg mc. ani po zwiększeniu częstości dawkowania z dwóch razy na dobę do trzech razy na dobę (patrz punkt 5.2). Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie tych danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc., rano i wieczorem. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN), nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2). Postępowanie w przypadkach klinicznego pogorszenia TNP W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania produktu Bopaho przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia produktem leczniczym Bopaho, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia produktem Bopaho (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg produktu leczniczego Bopaho, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przerwanie stosowania produktu leczniczego Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania produktu leczniczego Bopaho u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania produktu leczniczego zaleca się intensywniejsze kontrolowanie stanu pacjenta. W przypadku podjęcia decyzji o zakończeniu leczenia produktem Bopaho, należy go odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Bopaho oraz w jego trakcie.

Dorośli Stosowanie produktu leczniczego Bopaho należy rozpocząć od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia produktem leczniczym Bopaho po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Bopaho 62,5 mg nie jest dostępny. Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 miesięcy (patrz punkt 5.1). Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia. Wymagana jest staranna ocena stosunku korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Bopaho u dzieci z tym schorzeniem. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bopaho jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki (punkt patrz 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie, rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połknąć, popijając wodą.

4.3. Przeciwwskazania

− − − − − −

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2). Wartości początkowe aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5). Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Dotychczas nie ustalono skuteczności bozentanu u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np. epoprostenol). Dotychczas nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie produktem leczniczym Bopaho można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi jest większe niż 85 mm Hg. Nie wykazano korzystnego wpływu produktu leczniczego Bopaho na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej [AspAT i (lub) AlAT], związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą także występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale również inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Zgłaszano rzadkie przypadki autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem utajenia trwającym od kilku miesięcy do kilku lat. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania bozentanu z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania produktu leczniczego Bopaho, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki. Zalecenia w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT Aktywność AlAT i (lub) AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji > 3 i ≤ 5 × GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania produktu leczniczego Bopaho, możliwie przy zmniejszonej dawce, bądź o przerwaniu podawania produktu leczniczego Bopaho (patrz punkt 4.2). Monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bopaho, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. > 5 i ≤ 8 × GGN

Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, przerwać leczenie i kontrolować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bopaho, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.

> 8 × GGN

Należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem Bopaho.

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów uszkodzenia wątroby lub autoimmunologicznego zapalenia wątroby, tj. nudności, wymiotów, gorączki, bólu brzucha, żółtaczki, nietypowej senności lub przemęczenia, objawów grypopodobnych (bóle stawów, bóle mięśni, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem Bopaho. Ponowne rozpoczęcie leczenia Ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bopaho należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia produktem Bopaho przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. GGN = Górna granica normy Stężenie hemoglobiny Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, zmniejszenie stężenia hemoglobiny związane z bozentanem nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia. Zaleca się sprawdzanie stężeń hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4. miesięcy leczenia, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić wykonanie badań w celu określenia przyczyny oraz konieczności wdrożenia leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki niedokrwistości wymagające przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8). Kobiety w wieku rozrodczym Z uwagi na to, że bozentan może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych oraz biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działanie teratogenne obserwowane u zwierząt: − Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Bopaho u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny. − Hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia produktem Bopaho. − Zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego w czasie leczenia, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Dokładniejsze informacje podane są w punktach 4.5 i 4.6. Choroba żylno-okluzyjna płuc Zgłaszano przypadki obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z chorobą żylno-okluzyjną płuc. Z tego względu, w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc u pacjentów z TNP leczonych bozentanem, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby żylno-okluzyjnej. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu rzadko zgłaszano obrzęk płuc u pacjentów otrzymujących bozentan, u których podejrzewano chorobę żylno-okluzyjną płuc. Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory Nie przeprowadzono specyficznego badania u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Bozentan jest induktorem cytochromu P450 (CYP), izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane z badań in vitro sugerują także indukcję CYP2C19. Z tego względu stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez te izoenzymy zmniejszą się podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Bopaho. Należy wziąć pod uwagę możliwość zmienionej skuteczności produktów leczniczych metabolizowanych przez te izoenzymy. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawkowania tych produktów po rozpoczęciu, zmianie dawki lub zaprzestaniu jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Bopaho. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu nie został dotychczas zbadany. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie te produkty lecznicze. Flukonazol i inne inhibitory zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4 Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Z tego samego powodu, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 (takiego jak: ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (takiego jak worykonazol) z produktem leczniczym Bopaho. Cyklosporyna A Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Bopaho i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podanie obu produktów powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były około 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Stężenia bozentanu w osoczu w stanie stacjonarnym były 3 do 4-krotnie większe niż podczas stosowania samego bozentanu. Mechanizm tej interakcji polega najprawdopodobniej na hamowaniu przez cyklosporynę wychwytu bozentanu za pośrednictwem białka transportującego w hepatocytach. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o około 50%. Jest to najprawdopodobniej spowodowane indukcją CYP3A4 przez bozentan. Takrolimus, syrolimus Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania takrolimusu lub syrolimusu i bozentanu u ludzi, ale jednoczesne stosowanie takrolimusu lub syrolimusu i bozentanu może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A. Jednocześnie podawany bozentanmoże zmniejszyć stężenia takrolimusu i syrolimusu w osoczu krwi. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne podawanie produktu leczniczego Bopaho i takrolimusu lub syrolimusu. Pacjenci, u których konieczne jest zastosowanie takiego połączenia, powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem bozentanu oraz pod kątem stężeń takrolimusu i syrolimusu we krwi. Glibenklamid Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) w osoczu o 40%, z potencjalnie znaczącym zmniejszeniem działania hipoglikemizującego. Zmniejszyły się także stężenia bozentanu w osoczu o 29%. Dodatkowo, u pacjentów otrzymujących także leczenie skojarzone, zaobserwowano częstsze występowanie zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan, hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować tych produktów leczniczych jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych sulfonylomocznika.

Ryfampicyna Jednoczesne podawanie 9 zdrowym ochotnikom przez 7 dni bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę oraz ryfampicyny – silnego induktora CYP2C9 i CYP3A4 – zmniejszyło stężenie bozentanu w osoczu o 58%, a w indywidualnych przypadkach to zmniejszenie mogło osiągnąć prawie 90%. W efekcie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z produktem Bopaho. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego. Lopinawir + rytonawir (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy) Jednoczesne podawanie bozentanu 125 mg dwa razy na dobę i lopinawiru 400 mg + rytonawiru 100 mg dwa razy na dobę przez 9,5 dnia u zdrowych ochotników spowodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu były około 48-krotnie wyższe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W dniu 9. stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Interakcja ta spowodowana jest najprawdopodobniej hamowaniem przez rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego w hepatocytach oraz hamowaniem CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru + rytonawiru lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować tolerancję bozentanu przez pacjenta. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez okres 9,5 dnia stężenie lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyło się do poziomu nie mającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o około 14% i 17%). Niemniej jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężenia inhibitorów proteazy. Zalecane jest właściwe obserwowanie leczenia zakażenia wirusem HIV. Podobne efekty spodziewane są podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Inne leki przeciwretrowirusowe Ze względu na brak danych klinicznych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Należy podkreślić, że ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która może być gromadzona w wątrobie razem z bozentanem, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych produktów. Hormonalne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 1 mg noretysteronu + 35 mcg etynyloestradiolu zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu odpowiednio o 14% i 31%. Jednakże w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%. Dlatego stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Warfaryna Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9) oraz R-warfaryny (substratu CYP3A4) odpowiednio o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania bozentanu i warfaryny pacjentom z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w wielkości międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe w porównaniu z końcowymi, odnotowanymi w przebiegu badań klinicznych).

Dodatkowo, częstotliwość zmiany dawki warfaryny w czasie badań z powodu zmian wskaźnika INR lub z powodu zdarzeń niepożądanych, była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże zaleca się częste oznaczanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki. Symwastatyna Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszało stężenie symwastatyny (substratu CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu β-hydroksykwasu w osoczu odpowiednio o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie miało wpływu na stężenia bozentanu w osoczu. Należy rozważyć obserwację stężenia cholesterolu i w konsekwencji odpowiednio dostosować dawkowanie. Ketokonazol Jednoczesne podawanie przez 6 dni bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę i ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, zwiększyło stężenie bozentanu w osoczu około 2-krotnie. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Bopaho. Chociaż nie zaobserwowano takiego działania podczas badań in vivo, należy się spodziewać podobnego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko znacznego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Produkt leczniczy Bopaho 62,5 mg nie jest dostępny. Epoprostenol Ograniczone dane uzyskane w czasie badania (AC-052-356 [BREATHE-3]), w którym 10 dzieci otrzymywało bozentan jednocześnie z epoprostenolem, wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu, wartości Cmax i AUC bozentanu były podobne u pacjentów, którzy otrzymywali lub nie epoprostenol w dożylnym wlewie ciągłym (patrz punkt 5.1). Syldenafil Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę (stan stacjonarny) wraz z 80 mg syldenafilu trzy razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom spowodowało zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 63% oraz zwiększenie wartości AUC bozentanu o 50%. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego podawania tych produktów. Digoksyna Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę z digoksyną zmniejszyło wartość AUC, Cmax i Cmin digoksyny odpowiednio o 12%, 9% i 23%. Mechanizmem tej interakcji może być indukcja p-glikoproteiny. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała znaczenie kliniczne. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (teratogenność, embriotoksyczność patrz punkt 5.3). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania bozentanu u kobiet w ciąży.

Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest jeszcze znane. Bopaho jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bopaho u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne, bozentan może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym nie mogą stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych (w tym w postaci doustnej, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów) jako jedynej metody antykoncepcji, lecz muszą stosować dodatkową lub inną skuteczną metodę antykoncepcji. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, jaka skuteczna metoda antykoncepcji powinna być stosowana u pacjentki, należy rozważyć konsultację u ginekologa. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia produktem Bopaho oraz zważywszy na ryzyko znacznego nasilenia nadciśnienia płucnego w okresie ciąży, zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego w czasie leczenia produktem Bopaho, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Karmienie piersią Dane z raportu dotyczącego przypadku opisują obecność bozentanu w małym stężeniu w mleku ludzkim. Nie ma wystarczających informacji na temat wpływu bozentanu na niemowlę karmione piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia produktem Bopaho. Płodność Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra (patrz punkt 5.3). W badaniu oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u mężczyzn z TNP, u 6 z 24 pacjentów (25%) po 6 miesiącach leczenia bozentanem wykazano zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku do wartości początkowej. Biorąc pod uwagę te obserwacje i dane przedkliniczne nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długookresowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono konkretnych badań oceniających bezpośredni wpływ produktu leczniczego Bopaho na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak Bopaho może powodować niedociśnienie, którego objawami są zawroty głowy, nieostre widzenie lub omdlenia, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych, 2486 pacjentów otrzymywało bozentan w dawkach dobowych w zakresie 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Działania niepożądane zdefiniowane były jako zdarzenia występujące u co najmniej u 1% pacjentów leczonych bozentanem i przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo. Najczęstsze działania niepożądane to: ból głowy (11,5%), obrzęk i (lub) zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9%) i niedokrwistość i (lub) zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%). Leczeniu bozentanem towarzyszyło zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane bozentanu zaobserwowane w 20 badaniach kontrolowanych placebo oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu są uporządkowane zgodnie z częstością występowania, według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko ( < 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione od najcięższych do najmniej ciężkich. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie zdarzeń niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami. Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Częstość

Działanie niepożądane

Często

Rzadko

Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4) Małopłytkowość1, neutropenia, leukopenia1 Niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych1 Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka)2 Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy1

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Często

Ból głowy3 Omdlenia1,4

Zaburzenia wzroku

Nieznana

Nieostre widzenie

Zaburzenia serca

Często

Kołatanie serca1,4

Zaburzenia naczyniowe

Często

Nagłe zaczerwienienie, niedociśnienie1,4

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Często

Przekrwienie błony śluzowej nosa1

Często

Choroba refluksowa przełyku, biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często

Często

Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (patrz punkt 4.4) Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie istniejącego zapalenia wątroby) i (lub) żółtaczką1 (patrz punkt 4.4) Marskość wątroby, niewydolność wątroby1, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Rumień

Bardzo często

Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5

Niezbyt często Nieznana Zaburzenia układu immunologicznego

Często

Niezbyt często

Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Dane uzyskane z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, częstość na podstawie statystycznego modelowania danych z badań prowadzonych z kontrolą placebo. Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 9,9% pacjentów przyjmujących bozentan i u 9,1% pacjentów otrzymujących placebo. Ból głowy zgłaszano u 11,5% pacjentów przyjmujących bozentan i u 9,8% pacjentów przyjmujących placebo.

4.9. Przedawkowanie

Bozentan podawano zdrowym ochotnikom w pojedynczej dawce do 2400 mg i pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne w dawce do 2000 mg na dobę przez 2 miesiące. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym był łagodny do umiarkowanego ból głowy. Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego wspomagania układu sercowo-naczyniowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg bozentanu przyjętego przez nastolatka. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak: nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i niewyraźne widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 godzin z zastosowaniem wspomagania ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.