Bleomedac

4.1. Wskazania do stosowania

Bleomycyna prawie zawsze podawana jest w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi cytostatycznymi i (lub) radioterapią. Bleomedac przeznaczony jest do leczenia: Raka płaskonabłonkowego (SCC) głowy i szyi, zewnętrznych narządów płciowych oraz szyjki macicy. Choroby Hodgkina. Chłoniaka nieziarnicznego o średniej i wysokiej złośliwości u dorosłych. Raka jądra (nasieniakowatego i nienasieniakowatego). Wysięku w jamie opłucnej pochodzenia nowotworowego drogą doopłucnową.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Ostrzeżenie Dawkowanie dla wszystkich wskazań terapeutycznych podano w jednostkach międzynarodowych (j.m.), a nie w miligramach (mg). Niektóre protokoły szpitalne mogą wymagać jednak podawania dawek w „mg” zamiast w jednostkach U lub j.m. Wartość ta podana w mg odnosi się do aktywności mg, a nie do mg masy suchego materiału, ponieważ te odzwierciedlają różne wartości. Zaleca się, aby pominąć dawkowanie podane w mg i rzeczywiście zastosować dawkowanie podane w jednostkach międzynarodowych (j.m.) określone w niniejszej Charakterystyce Produktu Leczniczego dla odpowiednich wskazań do stosowania.

spc (PL) Bleomedac, 15000 IU (wg Farmakopei Europejskiej), powder for solution for injection National version: 10/2022

Należy zauważyć, że 1 mg suchej substancji odpowiada przynajmniej 1500 j.m. (patrz punkt 2). Jednak zdecydowanie zaleca się aby nie stosować tego przelicznika, ponieważ może to doprowadzić do przedawkowania, ze względu na różnice pomiędzy mg-aktywność a mg-sucha masa. Dlatego też ten produkt leczniczy należy przepisywać wyłącznie w jednostkach międzynarodowych (j.m.). Bleomycynę należy stosować wyłącznie pod najściślejszym nadzorem lekarza specjalizującego się w stosowaniu onkolitycznych produktów leczniczych, najlepiej w szpitalu z doświadczeniem w prowadzeniu tego rodzaju leczenia. Bleomycyna może być podawana dożylnie, domięśniowo, doopłucnowo, dootrzewnowo, dotętniczo lub podskórnie. Niekiedy może być wskazane podanie miejscowego wstrzyknięcia bezpośrednio do nowotworu. Dawka oraz przerwy między wstrzyknięciami zależą od danego wskazania, sposobu podawania, wieku oraz stanu pacjenta. Zaleca się dostosowanie dawki do powierzchni ciała pacjenta. Rak płaskonabłonkowy Domięśniowe lub dożylne wstrzyknięcie 10–15 x 10³ j.m./m² pc. raz lub dwa razy na tydzień. Leczenie można kontynuować w kolejnych tygodniach lub, co jest powszechniejsze, w odstępach 3–4 tygodni, aż do osiągnięcia całkowitej dawki skumulowanej 400 x 10³ j.m. Infuzja dożylna 10–15 x 10³ j.m./m² pc. na dobę, trwająca 6–24 godzin w ciągu 4 do 7 kolejnych dni, co 3 do 4 tygodni. Wystąpienie zapalenia jamy ustnej jest najsilniejszym wyznacznikiem pozwalającym określić indywidualną maksymalną tolerowaną dawkę. Rak jądra Domięśniowe lub dożylne wstrzyknięcie 10–15 x 10³ j.m./m² pc. raz bądź dwa razy na tydzień. Leczenie można kontynuować w kolejnych tygodniach lub, co częściej stosowane, w odstępach 3–4 tygodni, aż do osiągnięcia całkowitej dawki skumulowanej 400 x 10³ j.m. Infuzja dożylna 10–15 x 10³ j.m./m² pc. na dobę, trwająca 6–24 godzin przez 5 do 6 kolejnych dni, co 3 do 4 tygodni. Wystąpienie zapalenia jamy ustnej jest najsilniejszym wyznacznikiem pozwalającym określić indywidualną maksymalną tolerowaną dawkę. Chłoniaki złośliwe (Hodgkina i nieziarnicze) W monoterapii zalecana dawka wynosi 5–15 x 10³ j.m. raz do dwóch razy na tydzień, aż do osiągnięcia dawki całkowitej 225 x 10³ j.m. Ze względu na podwyższone ryzyko reakcji anafilaktycznej u pacjentów z chłoniakami leczenie należy rozpocząć od mniejszych dawek (np. 2 x 10³ j.m.). Jeśli w ciągu 4 godzin obserwacji nie wystąpią ostre reakcje, można podawać produkt leczniczy według normalnego schematu dawkowania. Doopłucnowe leczenie wysięków pochodzenia nowotworowego w jamie opłucnej Monoterapia z zastosowaniem bleomycyny w pojedynczej dawce do 60 x 10³ j.m. doopłucnowo. Więcej informacji można znaleźć w aktualnym piśmiennictwie. Po drenażu jamy opłucnej, 60 x 10³ j.m. bleomycyny rozpuszczonej w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) podaje się w infuzji przez igłę do drenażu lub kaniulę. Po podaniu leku igła do drenażu lub kaniula zostają usunięte. Podanie leku można powtórzyć, jeśli to konieczne. Około 45% bleomycyny zostanie wchłonięte, co należy wziąć pod uwagę przy ustalaniu dawki całkowitej (powierzchnia ciała, czynność nerek, czynność płuc). Leczenie skojarzone Szczegółowe informacje dotyczące schematów dawkowania stosowanych w poszczególnych wskazaniach do stosowania można znaleźć w aktualnym piśmiennictwie.

spc (PL) Bleomedac, 15000 IU (wg Farmakopei Europejskiej), powder for solution for injection National version: 10/2022

Stosowanie bleomycyny w leczeniu skojarzonym może wymagać dostosowania jej dawki. Podczas stosowania bleomycyny w połączeniu z radioterapią wzrasta ryzyko uszkodzenia błon śluzowych. Z tego względu może być konieczne zmniejszenie dawki bleomycyny. Bleomycyna jest często stosowana jako jeden ze składników w schematach chemioterapii skojarzonej (np. w leczeniu raka płaskonabłonkowego, raka jądra oraz chłoniaka). Należy brać pod uwagę toksyczny wpływ bleomycyny na błony śluzowe podczas dobierania i ustalania dawkowania produktów o podobnej toksyczności, podczas ich jednoczesnego stosowania w schematach terapii skojarzonych. Pacjenci w podeszłym wieku Całkowitą dawkę bleomycyny u pacjentów w podeszłym wieku należy zmniejszyć następująco: Wiek (w latach) ≥80 70–79 60–69 <60

Całkowita dawka (j.m.) 100 x 10³ j.m. 150–200 x 10³ j.m. 200–300 x 10³ j.m. 400 x 10³ j.m.

Dawka tygodniowa (j.m.) 15 x 10³ j.m. 30 x 10³ j.m. 30–60 x 10³ j.m. 30–60 x 10³ j.m.

Dzieci i młodzież Do czasu udostępnienia większej ilości danych, podawanie bleomycyny u dzieci powinno odbywać się wyłącznie w wyjątkowych przypadkach i w specjalistycznych ośrodkach. Dawkę należy ustalać na podstawie zalecanej dawki dla dorosłych i dostosować ją do powierzchni i masy ciała pacjenta. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, zwłaszcza, jeśli klirens kreatyniny wynosi <35 ml/min, eliminacja bleomycyny jest opóźniona. Nie ma natomiast wytycznych dotyczących szczegółowego dostosowywania dawkowania u tych pacjentów, chociaż sugeruje się następujące postępowanie: pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR 10 do 50 ml/minutę) powinni otrzymywać 75% dawki standardowej podawanej w normalnych odstępach czasu, a pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (GFR poniżej 10 ml/minutę) powinni otrzymywać 50% dawki standardowej podawanej w normalnych odstępach czasu. Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z GFR powyżej 50 ml/minutę. Sposób podawania Wstrzyknięcie domięśniowe i podskórne Rozpuścić wymaganą dawkę w maksimum 5 ml odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Jeśli wystąpi ból w miejscu wstrzyknięcia, do gotowego do podania roztworu można dodać środek miejscowo znieczulający (1% roztwór lidokainy). Podanie dożylne Rozpuścić wymaganą dawkę w 5–1000 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) i powoli wstrzyknąć lub dodać do bieżącej infuzji. Podanie dotętnicze Stosuje się powolną infuzję z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Wstrzyknięcie doopłucnowe Rozpuścić 60 x 10³ j.m. w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Wstrzyknięcia miejscowe/do guza Bleomycynę rozpuszcza się w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do uzyskania stężenia 1–3 x 10³ j.m./ml roztworu.

spc (PL) Bleomedac, 15000 IU (wg Farmakopei Europejskiej), powder for solution for injection National version: 10/2022

4.3. Przeciwwskazania

-

-

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Ostre zakażenie płuc lub poważne zmniejszenie czynności płuc Pneumotoksyczność związana z podaniem bleomycyny lub zmniejszona czynność płuc mogąca wskazywać na pneumotoksyczność związaną z podaniem bleomycyny Ataksja-teleangiektazja Karmienie piersią

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

-

U pacjentów leczonych bleomycyną należy wykonywać regularne badania czynności płuc oraz co tydzień zdjęcia RTG klatki piersiowej. Wykonywanie tych badań należy kontynuować do 4 tygodni po zakończeniu terapii, a pacjenci powinni pozostać pod obserwacją kliniczną przez około 8 tygodni. Przy równoczesnym napromienianiu klatki piersiowej, badanie lub RTG klatki piersiowej należy prawdopodobnie wykonywać częściej. Badanie czynności płuc, w szczególności dokonanie pomiarów zdolności dyfuzyjnej tlenku węgla oraz pojemności życiowej, często umożliwia wczesne zdiagnozowanie pneumotoksyczności. Jeśli wystąpi niewyjaśniony kaszel, duszność lub trzeszczenia u podstawy płuca, lub jeżeli w obrazie RTG klatki piersiowej widoczne będą rozsiane zmiany siateczkowate, należy natychmiast przerwać podawanie bleomycyny, do chwili wykluczenia pneumotoksyczności związanej z podaniem bleomycyny, jako prawdopodobnej przyczyny objawów. Zaleca się podanie antybiotyków oraz, jeśli potrzebne, glikokortykosteroidów (np. hydrokortyzonu podanego domięśniowo w postaci bursztynianu sodu w dawce 100 mg na dobę przez 5 dni, a następnie prednizolonu w dawce 10 mg dwa razy na dobę). W przypadku uszkodzenia płuc spowodowanego zastosowaniem bleomycyny, należy całkowicie zrezygnować z podawania bleomycyny (patrz punkt 4.3). Wydaje się, że pneumotoksyczność bleomycyny jest zależna od dawki, ze zdecydowanym wzrostem po przekroczeniu całkowitej dawki 400 x 10³ j.m. Całkowite dawki większe niż 400 x 10³ j.m. należy podawać z zachowaniem szczególnej ostrożności. Choć pneumotoksyczność bleomycyny wyraźnie wzrasta przy dawce całkowitej 400 x 10³ j.m., może również wystąpić przy znacznie mniejszej dawce, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, pacjentów z chorobą płuc w wywiadzie, z wcześniejszym napromienianiem płuc oraz pacjentów otrzymujących tlen. W takich przypadkach istnieje czynnik ryzyka pneumotoksyczności. Badań czynności płuc z zastosowaniem 100% tlenu nie należy stosować u pacjentów, którzy byli leczeni bleomycyną. Zaleca się badania czynności płuc z zastosowaniem 21% tlenu. Ze względu na działanie bleomycyny na tkankę płucną, pacjenci, którzy otrzymali ten produkt leczniczy narażeni są na zwiększone ryzyko wystąpienia pneumotoksyczności podczas podawania tlenu w trakcie zabiegów chirurgicznych. Narażenie na długotrwałe działanie bardzo wysokich stężeń tlenu jest znaną przyczyną uszkodzenia płuc, natomiast po podaniu bleomycyny, uszkodzenie płuc może nastąpić przy stężeniach tlenu niższych niż zwykle uznawane za bezpieczne. Optymalne śródoperacyjne prowadzenie pacjenta wymaga zatem podania najniższej frakcji tlenu wdychanego (FIO2) zgodnej z właściwym podawaniem tlenu (natlenienie) (patrz punkt 4.5 i 4.8). Należy zachować najwyższą ostrożność stosując bleomycynę u pacjentów z rakiem płuc, ponieważ u pacjentów tych obserwuje się zwiększoną częstotliwość występowania pneumotoksyczności. Wrażliwość na bleomycynę wzrasta u pacjentów w podeszłym wieku. Pneumotoksyczność obserwowano również sporadycznie u młodych pacjentów otrzymujących małe dawki.

spc (PL) Bleomedac, 15000 IU (wg Farmakopei Europejskiej), powder for solution for injection National version: 10/2022

Ponieważ 2/3 podawanej dawki bleomycyny wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci, na szybkość wydalania znacznie wpływa czynność nerek. Stężenia leku w osoczu są bardzo podwyższone podczas podawania zwykłych dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Produktu leczniczego nie należy podawać kobietom w okresie ciąży lub karmienia piersią. Badania na zwierzętach wykazały, że bleomycyna, podobnie jak większość produktów leczniczych cytostatycznych, może mieć działanie teratogenne i mutagenne. Dlatego też, pacjenci zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej powinni stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży do sześciu miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Podobnie jak inne cytotoksyczne substancje czynne, bleomycyna może wywołać zespół lizy guza u pacjentów z szybko rosnącymi guzami. Odpowiednie leczenie wspomagające i środki farmakologiczne mogą zapobiec takim powikłaniom lub je złagodzić.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Digoksyna Istnieją zgłoszenia przypadków zmniejszonej skuteczności działania digoksyny na skutek zmniejszonej biodostępności po podaniu doustnym przy jednoczesnym podawaniu bleomycyny. Fenytoina i fosfenytoina Istnieją zgłoszenia przypadków zmniejszonych stężeń fenytoiny podczas jednoczesnego podawania bleomycyny. Istnieje ryzyko zaostrzenia drgawek spowodowane obniżeniem wchłaniania fenytoiny z układu pokarmowego po podaniu cytotoksycznego produktu leczniczego lub ryzyko zwiększenia toksyczności bądź utrata skuteczności działania cytotoksycznego produktu leczniczego spowodowane przyspieszonym metabolizmem wątrobowym po podaniu fenytoiny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania obu leków. Alkaloidy barwinka (Vinca) U pacjentów z rozpoznaniem raka jądra leczonych bleomycyną w skojarzeniu z alkaloidami barwinka opisano występowanie zespołu przypominającego objaw Raynauda: niedokrwienie obwodowych części ciała, które może prowadzić do martwicy (palce dłoni i stóp oraz nos). Żywe szczepionki Szczepienie z zastosowaniem szczepionek żywych, takich jak szczepionka przeciw żółtej gorączce, skutkowało ciężkimi i śmiertelnymi zakażeniami przy jednoczesnym podawaniu immunosupresyjnych środków chemioterapeutycznych. Nie wolno stosować tego połączenia. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów, którzy mają już osłabioną odporność przez chorobę zasadniczą. Zastosować należy szczepionkę z nieaktywnym wirusem, jeśli taka istnieje (poliomyelitis). Substancje nefrotoksyczne, np. cisplatyna Uszkodzenie nerek wywołane przez cisplatynę może prowadzić do obniżenia klirensu bleomycyny. U pacjentów otrzymujących jednocześnie bleomycynę i cisplatynę zgłaszano zwiększoną pneumotoksyczność, w niektórych przypadkach powodującą zgon. Tlen Podawanie tlenu podczas znieczulenia może skutkować zwłóknieniem płuc. Pacjenci, którzy byli leczeni bleomycyną są narażeni na zwiększone ryzyko pneumotoksyczności, gdy podawany jest czysty tlen w trakcie operacji. Zaleca się zmniejszenie stężenia tlenu podczas operacji oraz w okresie pooperacyjnym (patrz punkt 4.4 i 4.8). Radioterapia Równoczesne stosowanie radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia pneumotoksyczności i toksyczności dermatologicznej. Wcześniejsza lub aktualnie prowadzona radioterapia klatki piersiowej jest istotnym czynnikiem, który może zwiększać częstość oraz ciężkość działania toksycznego na płuca. spc (PL) Bleomedac, 15000 IU (wg Farmakopei Europejskiej), powder for solution for injection National version: 10/2022

Zwiększone ryzyko występowania pneumotoksyczności zgłaszano przy jednoczesnym podawaniu innych substancji czynnych oddziałujących toksycznie na płuca, takich jak karmustyna, mitomycyna C, cyklofosfamid i metotreksat. Cyklosporyna i takrolimus Skojarzenie z bleomycyną może prowadzić do nadmiernej immunosupresji z ryzykiem limfoproliferacji.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania Bleomedac u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz farmakologicznej skuteczności produktu, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia anomalii zarodka i płodu. Leku Bleomedac nie należy zatem stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia bleomycyną, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy ją poinformować o istniejących zagrożeniach dla nienarodzonego dziecka i uważnie monitorować. Należy rozważyć możliwość konsultacji ze specjalistą z zakresu genetyki. Poradnictwo genetyczne zalecane jest również pacjentom chcącym mieć dzieci po zakończeniu leczenia. Antykoncepcja mężczyzn i kobiet Pacjenci zarówno płci męskiej jak i żeńskiej powinni stosować odpowiednie środki zapobiegające ciąży do sześciu miesięcy po zakończeniu leczenia. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bleomycyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Bleomedac, jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3) ze względu na możliwość wystąpienia bardzo szkodliwych skutków dla noworodka. Płodność Ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności spowodowanej podaniem bleomycyny, przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady dotyczącej zamrożenia nasienia.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane, takie jak nudności, wymioty i zmęczenie mogą wywierać pośredni wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Jak większość cytostatycznych produktów leczniczych, bleomycyna może powodować zarówno ostre, jak i opóźnione działanie toksyczne. Objawy ostre: jadłowstręt, zmęczenie, nudności i gorączka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość przedstawiono w tabeli wg następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) spc (PL) Bleomedac, 15000 IU (wg Farmakopei Europejskiej), powder for solution for injection National version: 10/2022

Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Częstość i działanie niepożądane Nieznana Infekcja, sepsa Niezbyt często Toksyczność szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, krwotok Rzadko Neutropenia z gorączką Nieznana Pancytopenia, niedokrwistość Często Nadwrażliwość, reakcje idiosynkratyczne na lek, reakcja anafilaktyczna Bardzo często Zmniejszenie łaknienia Nieznana Parestezja, przeczulica Rzadko Zawał mięśnia sercowego, choroba wieńcowa Rzadko Uszkodzenie naczyń krwionośnych, zaburzenia przepływu krwi w mózgu, stan zapalny naczyń krwionośnych w mózgu, zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepica tętnic Nieznana Niedociśnienie, zakrzepica żył głębokich, objaw Raynauda Bardzo często Śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc Często Zespół ostrej niewydolności oddechowej, zatorowość płucna Bardzo często Nudności, wymioty, stan zapalny błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie błon śluzowych, spadek masy ciała Niezbyt często Biegunka Rzadko Zaburzenia czynności wątroby Bardzo często Zapalenie wiciowcowe, hiperpigmentacja, hipertrofia skóry, nadmierne rogowacenie, rumień, wysypka, rozstępy skórne, pęcherze, zmiany na paznokciach, łysienie Nieznana Ból mięśni, ból kończyn, twardzina Nieznana Nieprawidłowa budowa plemników Bardzo często Miejscowy obrzęk (koniuszków palców i w miejscach podatnych na nacisk) Często Gorączka

spc (PL) Bleomedac, 15000 IU (wg Farmakopei Europejskiej), powder for solution for injection National version: 10/2022

Klasyfikacja układów i narządów

Badania diagnostyczne

Częstość i działanie niepożądane Rzadko Po podaniu dojamowym: niedociśnienie, hiperpireksja Bardzo rzadko Zespół lizy guza Nieznana Ból w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie żył w miejscu infuzji Bardzo często Spadek masy ciała

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nie wydaje się, aby bleomycyna miała znaczące właściwości hamujące czynność szpiku kostnego. Może wystąpić łagodna małopłytkowość, która szybko ustępuje po zakończeniu leczenia. Jest ona wynikiem zwiększonego zużycia płytek krwi i nie może być przypisana zmniejszeniu wytwarzania trombocytów. Zaburzenia układu immunologicznego Ciężką nadwrażliwość/reakcje idiosynkratyczne podobne do klinicznej anafilaksji obserwowano u około 1% pacjentów, głównie u pacjentów z chłoniakiem. Reakcje anafilaktyczne mogą być natychmiastowe lub opóźnione o kilka godzin i zwykle występują po pierwszej lub drugiej dawce. Objawy obejmują niedociśnienie, dezorientację, gorączkę, dreszcze i świszczący oddech, i mogą być śmiertelne. Leczenie jest objawowe i obejmuje zwiększenie objętości krwi, środki podnoszące ciśnienie krwi, leki antyhistaminowe i glikokortykosteroidy. Zaburzenia naczyniowe U pacjentów z rozpoznaniem ziarnicy złośliwej leczonych wysokimi dawkami początkowymi opisywano przypadki epizodów niedociśnienia. Może wystąpić niskie ciśnienie krwi tętniczej oraz niedrożność żylna. Uszkodzenie naczyń krwionośnych (np. zawał serca, choroba wieńcowa, zaburzenia przepływu krwi w mózgu, stan zapalny naczyń krwionośnych w mózgu, zespół hemolityczno-mocznicowy, objaw Raynauda). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Najcięższym działaniem niepożądanym jest śródmiąższowe zapalenie płuc, które może wystąpić podczas lub, w incydentalnych wypadkach, po zakończeniu leczenia bleomycyną. Śródmiąższowe zapalenie płuc występuje u około 10% pacjentów otrzymujących bleomycynę. W incydentalnych przypadkach zapalenie płuc wywołane podaniem bleomycyny może prowadzić do zwłóknienia płuc i powodowało zgon około 1% pacjentów otrzymujących bleomycynę. Ryzyko pneumotoksyczności wzrasta wraz z dawkami kumulacyjnymi. Pneumotoksyczność może wystąpić już przy bardzo niskich dawkach kumulacyjnych u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów, którzy otrzymywali radioterapię klatki piersiowej lub otrzymują tlen. Istnieją przypuszczenia, że u pacjentów, którzy byli przedoperacyjnie leczeni bleomycyną występowało większe ryzyko pneumotoksyczności. Zaleca się zmniejszenie stężenia tlenu podawanego w trakcie oraz po operacji, jeśli stosuje się stężenie tlenu wyższe niż 21% (patrz punkt 4.4 i 4.5). Występujące zmiany naczyniowe w obrębie płuca częściowo wpływają na elastyczność ścian naczyń. Jeśli wystąpi niewyjaśniony kaszel, duszność lub trzeszczenia u podstawy płuc, lub jeżeli w obrazie RTG klatki piersiowej widoczne są rozsiane zmiany siateczkowate, każdy z tych objawów jest powodem do przerwania podawania bleomycyny, do chwili wykluczenia toksyczności związanej z podaniem bleomycyny jako ich przyczyny. Nie istnieje swoiste leczenie pneumotoksyczności związanej z zastosowaniem bleomycyny. W niektórych przypadkach opisano korzystne działanie po zastosowaniu leczenia glikokortykosteroidami. spc (PL) Bleomedac, 15000 IU (wg Farmakopei Europejskiej), powder for solution for injection National version: 10/2022

Zaburzenia żołądka i jelit U dużej części pacjentów (do 50% pacjentów), którzy otrzymali pełen kurs leczenia bleomycyną nastąpiło uszkodzenie błon śluzowych lub skóry (patrz podpunkt Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej w punkcie 4.8). Owrzodzenie błon śluzowych może być nasilone, jeśli bleomycyna podawana jest w skojarzeniu z radioterapią lub innymi produktami leczniczymi, które mają toksyczne działanie na błony śluzowe. Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, zanik apetytu, spadek wagi ciała oraz stan zapalny błon śluzowych (zapalenie śluzówki, zapalenie jamy ustnej) mogą wystąpić przede wszystkim przy wysokich dawkach. Leki przeciwwymiotne mogą być użyteczne. Zapalenie jamy ustnej rzadko przyjmuje postać ciężką i zwykle zanika po zakończeniu terapii. Utrata apetytu i utrata masy ciała są częste i mogą utrzymywać się przez długi czas po zakończeniu leczenia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej U dużej części pacjentów (do 50% pacjentów), którzy otrzymali pełne leczenie bleomycyną nastąpiło uszkodzenie błon śluzowych lub skóry (patrz podpunkt Zaburzenia żołądka i jelit w punkcie 4.8). Takie działania niepożądane występują zwykle w drugim lub trzecim tygodniu leczenia i są zwykle odwracalne, choć nie zawsze. Pigmentacja wiciowcowa (ang. flagellate pigmentation) to postać miejscowej nadmiernej pigmentacji skóry, która występuje u 8% do 38% pacjentów otrzymujących bleomycynę. Zmiany te zależne są od dawki i objawiają się w postaci liniowych hiperpigmentacji, którym towarzyszy świąd. Zgrubienie, nadmierne rogowacenie, zaczerwienienie, wrażliwość i obrzęk koniuszków palców, rumień i wysypka głównie na dłoniach i stopach, rozstępy skórne, pęcherze, zmiany na paznokciach, obrzęk w miejscach podatnych na nacisk, takich jak łokcie oraz utrata włosów rzadko przyjmują ciężką postać i zwykle ustępują po ukończeniu leczenia. U pacjentów otrzymujących bleomycynę zgłaszano również twardzinę skóry. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Podczas i zaraz po zakończeniu chemioterapii z zastosowaniem bleomycyny mogą się pojawić plemniki aneuploidalne. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka może wystąpić 2 do 6 godzin po pierwszym wstrzyknięciu (patrz podpunkt Zaburzenia układu immunologicznego w punkcie 4.8). W przypadku utrzymywania się gorączki może być konieczne podanie produktów leczniczych obniżających gorączkę. Częstość występowania gorączki zmniejsza się wraz z kolejnymi wstrzyknięciami. Po podaniu dożylnym może wystąpić zapalenie żył w miejscu podania infuzji. Po podaniu dożylnym lub dojamowym może wystąpić ból w miejscu wstrzyknięcia lub w obrębie nowotworu. Jeśli bleomycyna stosowana jest jako składnik schematu chemioterapii skojarzonej, należy brać pod uwagę toksyczność bleomycyny podczas doboru i ustalania dawkowania innych cytostatycznych produktów leczniczych o podobnej toksyczności. Jeśli jednocześnie podawane są inne cytostatyczne produkty lecznicze, mogą być konieczne modyfikacje schematu dawkowania i zmiany dawki. Ostre reakcje z hiperpireksją i zapaścią krążeniowo-oddechową zgłaszano po dożylnym wstrzyknięciu dawek leku wyższych niż zalecane. Po dojamowym podaniu bleomycyny rzadko zgłaszano przypadki hipotonii, bardzo wysokiej gorączki i śmierci polekowej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania spc (PL) Bleomedac, 15000 IU (wg Farmakopei Europejskiej), powder for solution for injection National version: 10/2022

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Brak specjalnego antidotum. Ostre reakcje występujące po przedawkowaniu obejmują niskie ciśnienie krwi, gorączkę, podwyższone tętno i ogólne objawy wstrząsu. Stosuje się leczenie objawowe z dokładnym monitorowaniem czynności płuc i parametrów hematologicznych. Przy powikłaniach oddechowych należy stosować u pacjenta leczenie glikokortykosteroidami i antybiotykami o szerokim spektrum działania. Reakcje płuc na przedawkowanie leku (zwłóknienie) zazwyczaj są nieodwracalne chyba, że zostaną zdiagnozowane w bardzo wczesnym stadium. Bleomycyna nie może być usunięta za pomocą dializy.