Begirax

4.1. Wskazania do stosowania

Objawowe leczenie naglącego parcia na mocz, częstomoczu i (lub) nietrzymania moczu spowodowanego naglącymi parciami, które mogą wystąpić u dorosłych pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego (ang. Overactive bladder, OAB).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka to 50 mg raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie badano działania mirabegronu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (GFR<15 ml/min/1,73 m2pc. lub pacjenci wymagający hemodializy) czy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C wg skali Child-Pugh) i z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). W tabeli poniżej przedstawiono zalecane dawki dobowe mirabegronu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, gdy stosuje się silne inhibitory CYP3A i gdy się ich nie stosuje (patrz również punkt 4.4, 4.5 i 5.2). Tabela 1:

Zalecenia dotyczące dawkowania dobowego dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby w przypadku braku lub obecności silnych inhibitorów CYP3A Silne inhibitory CYP3A(3) Bez inhibitora Z inhibitorem Zaburzenia czynności Łagodne 50 mg 25 mg nerek(1) Umiarkowane 50 mg 25 mg Ciężkie 25 mg Niezalecane Łagodne 50 mg 25 mg

Zaburzenia czynności wątroby(2)

Silne inhibitory CYP3A(3) Bez inhibitora Z inhibitorem 25 mg Niezalecane

Umiarkowane

1. Łagodne: GFR od 60 ml/min/1,73 m2pc. do 89 ml/min/1,73 m2pc.; umiarkowane: GFR od 30 ml/min/1,73 m2pc. do 59 ml/min/1,73 m2pc.; ciężkie: GFR od 15 ml/min/1,73 m2pc.do 29 ml/min/1,73 m2 pc. 2. Łagodne: klasa A wg skali Child-Pugh; umiarkowane: klasa B wg skali Child-Pugh. 3. Silne inhibitory CYP3A, patrz punkt 4.5

Pacjentom leczonym dawką 25 mg należy zalecić stosowanie innych dostępnych na rynku produktów leczniczych zawierających mirabegron w dawce 25 mg. Nie należy dzielić tabletki 50 mg w celu uzyskania dawki 25 mg. Płeć Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki należy połykać w całości, popijając płynem i nie należy ich żuć, dzielić ani kruszyć, ponieważ może to mieć wpływ na ich działanie. Produkt leczniczy Begirax można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

4.3. Przeciwwskazania

− −

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥180 mmHg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥110 mmHg). Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (GFR<15 ml/min/1,73 m2pc. lub pacjenci wymagający hemodializy), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR od 15 ml/min/1,73 m2pc. do 29 ml/min/1,73 m2pc.) są ograniczone; na podstawie badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) zaleca się zmniejszenie dawki do 25 mg w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR od 15 ml/min/1,73 m2pc. do 29 ml/min/1,73 m2pc.), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa B wg skali Child-Pugh), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5). Nadciśnienie tętnicze

Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi. Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia produktem leczniczym Begirax, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z nadciśnieniem 2. stopnia (ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg). Pacjenci z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT W badaniach klinicznych mirabegron w dawkach terapeutycznych nie powodował znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Jednakże ze względu na to, że pacjenci z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT nie byli włączeni do tych badań, działanie mirabegronu u tych pacjentów nie jest znane. Należy zachować ostrożność, stosując mirabegron u tych pacjentów. Pacjenci ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego i pacjenci przyjmujący leki antymuskarynowe w leczeniu OAB Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów przyjmujących mirabegron, w grupie pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego (ang. Bladder Outlet Obstruction, BOO) i u pacjentów przyjmujących leki antymuskarynowe w leczeniu OAB, zgłaszano zatrzymanie moczu. Kontrolowane badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzone u pacjentów z BOO nie wykazało zwiększenia występowania zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących mirabegron. Niemniej jednak należy zachować ostrożność, stosując mirabegron u pacjentów z istotnym klinicznie BOO. Należy również zachować ostrożność, stosując ten produkt leczniczy u pacjentów przyjmujących leki antymuskarynowe w leczeniu OAB.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane pochodzące z badań in vitro Istnieje wiele szlaków transportu i metabolizmu mirabegronu. Mirabegron jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylocholinoesterazy, urydyno-difosfo-glukuronozylotransferazy (UGT), transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp) oraz nośników kationów organicznych (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Badania mirabegronu z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i rekombinowanych ludzkich enzymów cytochromu P450 wykazały, że mirabegron jest umiarkowanym i zmiennym w czasie inhibitorem CYP2D6 i słabym inhibitorem CYP3A. W dużych stężeniach mirabegron hamował transport produktów leczniczych za pośrednictwem glikoproteiny P (P-gp). Dane pochodzące z badań in vivo Interakcje z innymi produktami leczniczymi Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne mirabegronu oraz wpływ mirabegronu na parametry farmakokinetyczne jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, oceniano w badaniach z zastosowaniem dawek pojedynczych oraz dawek wielokrotnych. Większość interakcji z innymi produktami leczniczymi oceniano, stosując dawkę 100 mg mirabegronu w postaci tabletek w technologii OCAS (doustny system kontrolowanego wchłaniania). W badaniach dotyczących interakcji mirabegronu z metoprololem i metforminą zastosowano dawkę 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR). Poza działaniem mirabegronu hamującym metabolizm substratów CYP2D6 nie należy spodziewać się innych, klinicznie istotnych interakcji mirabegronu z produktami leczniczymi, które hamują, indukują lub są substratem jednego z izoenzymów lub białek transportujących cytochromu P450 (CYP). Wpływ inhibitorów enzymu

U zdrowych ochotników ekspozycja na mirabegron (AUC) zwiększała się 1,8 raza w obecności ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A i (lub) P-gp. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Begirax z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp. Jednakże u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR od 30 ml/min/1,73 m2pc. do 89 ml/min/1,73 m2pc.) lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, takie jak: itrakonazol, ketokonazol, rytonawir i klarytromycyna, zalecana dawka dobowa wynosi 25 mg raz na dobę, przyjmowana niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR od 15 ml/min/1,73 m2pc. do 29 ml/min/1,73 m2pc.) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wpływ induktorów enzymu Substancje, które indukują CYP3A lub P-gp, zmniejszają stężenie mirabegronu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną w terapeutycznych dawkach lub z innymi induktorami CYP3A lub P-gp. Wpływ na polimorfizm CYP2D6 Polimorfizm genetyczny cytochromu CYP2D6 ma nieznaczny wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron (patrz punkt 5.2). Nie przypuszcza się, aby zachodziły interakcje mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie przeprowadzono badań takich interakcji. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6 lub w przypadku stosowania u pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6. Wpływ mirabegronu na substraty CYP2D6 U zdrowych ochotników hamujący wpływ mirabegronu na CYP2D6 jest umiarkowany a aktywność enzymu CYP2D6 wraca do wartości wyjściowych w ciągu 15 dni po zaprzestaniu stosowania mirabegronu. Podanie wielokrotnej dawki mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę zwiększało o 90% Cmax i o 229% AUC pojedynczej dawki metoprololu. Wielokrotne podanie mirabegronu raz dziennie zwiększało o 79% Cmax i o 241% AUC pojedynczej dawki dezypraminy. Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowanymi w znacznym stopniu z udziałem CYP2D6, takimi jak: tioridazyna, leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. flekainid, propafenon) i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina). Należy zachować ostrożność również w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z substratami CYP2D6, których dawkę ustala się indywidualnie. Wpływ mirabegronu na nośniki Mirabegron jest słabym inhibitorem P-gp. U zdrowych ochotników mirabegron zwiększał Cmax i AUC digoksyny, substratu P-gp, odpowiednio o 29% i 27%. U pacjentów, którzy rozpoczynają jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Begirax i digoksyny, należy zastosować najmniejszą początkową dawkę digoksyny. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy w celu dostosowania jej dawki tak, aby uzyskać pożądany efekt kliniczny. Należy mieć na uwadze potencjalne działanie mirabegronu hamujące P-gp w przypadku, gdy produkt leczniczy Begirax jest stosowany jednocześnie z wrażliwymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran. Inne interakcje Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji w przypadku, gdy mirabegron był stosowany jednocześnie z solifenacyną, tamsulosyną, warfaryną, metforminą w terapeutycznych dawkach, czy ze złożonymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel. Nie zaleca się dostosowania dawki. Zwiększenie ekspozycji na mirabegron w związku z interakcjami z innymi produktami leczniczymi może być związane ze zwiększeniem częstości uderzeń serca (pulsu).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Begirax nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mirabegronu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Mirabegron przenika do mleka gryzoni, z tego względu przewiduje się jego obecność w mleku ludzkim (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu mirabegronu na wytwarzanie mleka u ludzi, jego obecności w mleku ludzkim lub wpływu na dziecko karmione piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Begirax w okresie karmienia piersią. Płodność Zastosowanie mirabegronu u zwierząt nie wpływało na ich płodność (patrz punkt 5.3). Nie ustalono wpływu mirabegronu na płodność u ludzi.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Begirax nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania mirabegronu oceniano u 8433 pacjentów z OAB, z których 5648 otrzymało co najmniej jedną dawkę mirabegronu w ramach programu klinicznego II/III fazy, a 622 pacjentów otrzymywało mirabegron przez co najmniej 1 rok (365 dni). W trzech, trwających 12-tygodni badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, 88% pacjentów ukończyło leczenie produktem leczniczym zawierającym mirabegron, a 4% pacjentów przerwało leczenie ze względu na zdarzenia niepożądane. Większość działań niepożądanych wykazywało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi przez pacjentów, którym podawano produkt leczniczy zawierający mirabegron w dawce 50 mg w trzech, trwających 12-tygodni badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, były: tachykardia i zakażenia układu moczowego. Tachykardia występowała z częstością 1,2% u pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Tachykardia prowadziła do zaprzestania leczenia u 0,1% pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego występowały z częstością 2,9% u pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego nie prowadziły do zaprzestania leczenia u żadnego z pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Ciężkie działania niepożądane obejmowały migotanie przedsionków (0,2%). Działania niepożądane obserwowane w trakcie trwającego rok (długotrwałego) badania klinicznego kontrolowanego substancją czynną (antagonista receptorów muskarynowych) były podobnego rodzaju i o podobnym nasileniu jak działania niepożądane zgłaszane w trzech , trwających12-tygodni badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo.

4.9. Przedawkowanie

Mirabegron podawano zdrowym ochotnikom w dawkach pojedynczych do 400 mg. Po zastosowaniu takiej dawki zgłaszane działania niepożądane obejmowały kołatanie serca (u 1 na 6 ochotników) oraz przyspieszenie tętna powyżej 100 uderzeń na minutę (u 3 na 6 ochotników). Wielokrotne podawanie mirabegronu zdrowym ochotnikom w dawkach do 300 mg na dobę przez 10 dni, powodowało przyspieszenie tętna oraz wzrost ciśnienia skurczowego krwi. W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i podtrzymujące. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie tętna, ciśnienia krwi oraz EKG.