AuroDulox

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie dużych zaburzeń depresyjnych. Leczenie bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej. Leczenie zaburzeń lękowych uogólnionych. Produkt leczniczy AuroDulox jest wskazany do stosowania u dorosłych. Dodatkowe informacje, patrz punkt 5.1.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Duże zaburzenia depresyjne Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg raz na dobę i mogą być przyjmowane podczas posiłku lub między posiłkami. W badaniach klinicznych oceniano bezpieczeństwo stosowania większych dawek niż 60 mg raz na dobę, aż do maksymalnej dawki

120 mg na dobę. Nie uzyskano jednak dowodów klinicznych na to, że u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie zalecaną dawką początkową, zwiększenie dawki może przynieść korzyści. Odpowiedź na leczenie obserwuje się zwykle po 2-4 tygodniach stosowania. Po utrwaleniu odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne zaleca się kontynuowanie terapii przez kilka miesięcy, aby zapobiec nawrotom. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną z nawracającymi epizodami dużej depresji w wywiadzie, należy rozważyć dalsze długotrwałe leczenie dawką od 60 do 120 mg na dobę. Zaburzenia lękowe uogólnione Zalecana dawka początkowa u pacjentów z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi wynosi 30 mg raz na dobę i może być przyjmowana podczas posiłku lub między posiłkami. W przypadku braku odpowiedniej odpowiedzi na leczenie, należy zwiększyć dawkę do 60 mg, czyli zazwyczaj stosowanej dawki podtrzymującej u większości pacjentów. U pacjentów ze współistniejącymi dużymi zaburzeniami depresyjnymi zaleca się stosowanie dawki początkowej i podtrzymującej 60 mg raz na dobę (patrz też zalecenia dotyczące dawkowania powyżej). Wykazano skuteczność dawek do 120 mg na dobę, których bezpieczeństwo stosowania oceniano w badaniach klinicznych. Dlatego, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg, można rozważyć zwiększenie dawki do 90 mg lub 120 mg. Dawkę należy zwiększać w zależności od uzyskanej odpowiedzi na leczenie i tolerancji produktu leczniczego przez pacjenta. Po utrwaleniu się odpowiedzi, zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy w celu zapobiegania nawrotom. Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg raz na dobę i mogą być przyjmowane podczas posiłku lub między posiłkami. W badaniach klinicznych oceniano bezpieczeństwo stosowania większych dawek niż 60 mg raz na dobę, aż do maksymalnej dawki 120 mg na dobę, podawanej w równych dawkach podzielonych. Stężenie duloksetyny w osoczu wykazuje dużą zmienność osobniczą, patrz punkt 5.2. Dlatego, u niektórych pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg, korzystne może być zwiększenie dawki. Odpowiedź kliniczną należy ocenić po 2 miesiącach leczenia. Po tym okresie u pacjentów z niewystarczającą początkową odpowiedzią kliniczną mało prawdopodobne jest osiągnięcie lepszych wyników. Należy regularnie (nie rzadziej niż co 3 miesiące) oceniać korzyści z leczenia, patrz punkt 5.1. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, jedynie ze względu na wiek pacjenta. Jednakże, tak jak w przypadku innych produktów leczniczych, należy zachować ostrożność stosując produkt AuroDulox u osób w podeszłym wieku, szczególnie u pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi lub uogólnionymi zaburzeniami lękowymi w przypadku podawania dawki 120 mg na dobę, dla której istnieją ograniczone dane, patrz punkty 4.4 i 5.2. Zaburzenia czynności wątroby Nie wolno stosować produktu AuroDulox u pacjentów z chorobami wątroby powodującymi zaburzenia

czynności wątroby, patrz punkty 4.3 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 80 ml/min). Nie należy stosować tego produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Duloksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych ze względu na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność, patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duloksetyny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności duloksetyny w leczeniu bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej. Nie ma dostępnych danych. Przerwanie leczenia Należy unikać nagłego przerwania stosowania produktu leczniczego. W przypadku zakończenia leczenia produktem AuroDulox należy stopniowo zmniejszać jego dawkę w ciągu przynajmniej 1 do 2 tygodni w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów odstawiennych, patrz punkty 4.4 i 4.8. Jeżeli w wyniku zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia wystąpią objawy nie do zniesienia dla pacjenta, można rozważyć wznowienie leczenia z użyciem wcześniej stosowanej dawki. Następnie lekarz może zalecić dalsze, stopniowe zmniejszanie dawki, ale w wolniejszym tempie. Sposób podawania Podanie doustne.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu AuroDulox z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO), patrz punkt 4.5. Choroba wątroby powodująca zaburzenia czynności wątroby, patrz punkt 5.2. Nie należy stosować produktu AuroDulox jednocześnie z fluwoksaminą, cyprofloksacyną lub enoksacyną (tj. silnymi inhibitorami CYP1A2), ponieważ powoduje to zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu, patrz punkt 4.5. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), patrz punkt 4.4. Rozpoczynanie leczenia produktem AuroDulox u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko przełomu nadciśnieniowego, patrz punkty 4.4 i

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO): ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, nie należy stosować duloksetyny jednocześnie z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO), lub w okresie przynajmniej 14 dni po przerwaniu leczenia IMAO. Ze względu na okres półtrwania duloksetyny, powinno upłynąć przynajmniej 5 dni od odstawienia produktu AuroDulox przed rozpoczęciem stosowania IMAO, patrz punkt 4.3. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu AuroDulox i selektywnych, odwracalnych inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO), takich jak moklobemid, patrz punkt 4.4. Antybiotyk linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym IMAO i nie należy go stosować u pacjentów leczonych produktem AuroDulox, patrz punkt 4.4. Inhibitory CYP1A2: ponieważ duloksetyna jest metabolizowana przez CYP1A2, jednoczesne stosowanie duloksetyny i silnych inhibitorów CYP1A2 może spowodować zwiększenie stężenia duloksetyny. Fluwoksamina (w dawce 100 mg raz na dobę), silny inhibitor CYP1A2, zmniejszała pozorny klirens osoczowy duloksetyny o około 77% i zwiększała pole pod krzywą AUC0-t sześciokrotnie. Z tego powodu nie należy podawać duloksetyny razem z silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina, patrz punkt 4.3. Produkty lecznicze działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN): z wyjątkiem przypadków opisanych w niniejszym punkcie, nie przeprowadzono systematycznej oceny ryzyka związanego ze stosowaniem duloksetyny jednoczesnie z innymi produktami leczniczymi działającymi na OUN. Z tego powodu zaleca się ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania duloksetyny z innymi produktami leczniczymi lub substancjami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, w tym z alkoholem i lekami uspokajającymi (np. benzodiazepiny, opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwpsychotyczne, fenobarbital, leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym). Leki o działaniu serotoninergicznym: rzadko zgłaszano zespół serotoninowy u pacjentów stosujących jednocześnie SSRI lub SNRI i leki działające na receptory serotoninergiczne. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania duloksetyny i leków serotoninergicznych, takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, np. klomipraminy i amitryptyliny, IMAO, takich jak moklobemid lub linezolid, produktów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub tryptanów, tramadolu, petydyny i tryptofanu, patrz punkt 4.4. Produkty lecznicze zawierające buprenorfinę Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu AuroDulox z produktami leczniczymi zawierającymi buprenorfinę, ponieważ zwiększa się ryzyko zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu (patrz punkt 4.4).

Wpływ duloksetyny na inne produkty lecznicze Leki metabolizowane przez CYP1A2: jednoczesne stosowanie duloksetyny (60 mg dwa razy na dobę) nie wpływało istotnie na farmakokinetykę teofiliny, substratu enzymu CYP1A2. Leki metabolizowane przez CYP2D6: duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6. Po podaniu duloksetyny w dawce 60 mg dwa razy na dobę i pojedynczej dawki dezypraminy, substratu CYP2D6, pole pod krzywą AUC dezypraminy zwiększyło się trzykrotnie. Jednoczesne podawanie duloksetyny (40 mg dwa razy na dobę) zwiększa pole pod krzywą AUC tolterodyny (podawanej w dawce 2 mg dwa razy na dobę) w stanie równowagi o 71%, lecz nie wpływa na farmakokinetykę jej czynnego metabolitu 5-hydroksylowego. Nie jest zalecane dostosowanie dawki. Należy zachować ostrożność po jednoczesnym podawaniu duloksetyny z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP2D6 (rysperydon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, takie jak nortryptylina, amitryptylina i imipramina) w szczególności, gdy mają wąski indeks terapeutyczny (np. flekainid, propafenon i metoprolol). Doustne środki antykoncepcyjne i inne leki steroidowe: wyniki badań in vitro wskazują, że duloksetyna nie pobudza katalitycznej aktywności CYP3A. Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji in vivo. Przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze: należy zachować ostrożność po jednoczesnym stosowaniu duloksetyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia wynikającego z interakcji farmakodynamicznej. Ponadto, u pacjentów zgłaszano zwiększenie wartości współczynnika INR (ang. International Normalized Ratio) po jednoczesnym stosowaniu u pacjentów duloksetyny i warfaryny. Natomiast stosowanie duloksetyny i warfaryny w tym samym czasie w ustalonych warunkach, u zdrowych ochotników, podczas klinicznego badania farmakologicznego nie powodowało klinicznie istotnej zmiany współczynnika INR w stosunku do wartości początkowej, oraz w farmakokinetyce R- lub S-warfaryny. Wpływ innych produktów leczniczych na duloksetynę Leki zobojętniające sok żołądkowy i antagoniści receptora histaminowego H2: jednoczesne stosowanie duloksetyny z lekami zobojętniającymi zawierającymi glin i magnez lub duloksetyny z famotydyną nie wpływało w sposób istotny na szybkość ani na stopień wchłaniania duloksetyny po doustnym podaniu dawki 40 mg. Substancje zwiększające aktywność CYP1A2: analizy farmakokinetyczne wykazały, że u osób palących stężenie duloksetyny w osoczu jest prawie o 50% mniejsze niż u osób niepalących.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach na zwierzętach stosowanie duloksetyny nie miało wpływu na płodność samców, natomiast u samic skutki były widoczne tylko w przypadku stosowania dawek, które powodowały toksyczność u matek. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, gdy narażenie układowe (pole pod krzywą AUC) duloksetyny było mniejsze niż maksymalne narażenie kliniczne, patrz punkt 5.3. Wyniki dwóch dużych badań obserwacyjnych (jedno przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej z udziałem 2500 kobiet przyjmujących duloksetynę w pierwszym trymestrze ciąży, a drugie w Unii Europejskiej z udziałem 1500 kobiet przyjmujących duloksetynę w pierwszym trymestrze ciąży) nie wskazują na zwiększenie ogólnego ryzyka wystąpienia poważnych wrodzonych wad rozwojowych u dzieci. Analiza poszczególnych wad rozwojowych, takich jak wady rozwojowe serca, nie dała jednoznacznych wyników.

W badaniu przeprowadzonym w Unii Europejskiej, stosowanie duloksetyny przez pacjentki w zaawansowanej ciąży (w dowolnym czasie od 20 tygodnia ciąży do porodu) było związne ze zwiększeniem ryzyka przedwczesnego porodu (mniej niż dwukrotne, co odpowiada około 6 dodatkowym przedwczesnym porodom na 100 kobiet leczonych duloksetyną w późnym okresie ciąży). Większość przedwczesnych porodów nastąpiła między 35. a 36. tygodniem ciąży. Takich zależności nie zaobserowano w badaniu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej. Dane z obserwacji w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej wskazują na zwiększenie ryzyka (mniej niż dwukrotne) krwotoku poporodowego w przypadku stosowania duloksetyny w ciągu miesiąca poprzedzającego poród. Dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie SSRI w ciąży, szczególnie w ciąży zaawansowanej, może zwiększać ryzyko przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków (ang. persistent pulmonary hypertension in the newborn, PPHN). Chociaż brak badań oceniających związek PPHN ze stosowaniem SNRI, nie można wykluczyć jego ryzyka podczas przyjmowania duloksetyny, biorąc pod uwagę związany z tym mechanizm działania (zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny). Tak, jak po podaniu innych leków działających na receptory serotoninergiczne, u noworodków, których matki przyjmowały duloksetynę w okresie przedporodowym, mogą wystąpić objawy odstawienne. Objawami odstawiennymi duloksetyny mogą być: hipotonia, drżenie, drżączka, trudności w karmieniu, zaburzenia oddechowe i drgawki. Większość tych objawów obserwowano w chwili urodzenia lub w ciągu kilku dni po urodzeniu. Duloksetynę można stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Kobietom należy zalecić, aby poinformowały lekarza, jeżeli w trakcie leczenia zajdą w ciążę lub zamierzają zajść w ciążę. Karmienie piersią W badaniu przeprowadzonym na 6 pacjentkach, które podczas laktacji nie karmiły dzieci piersią, stwierdzono, że duloksetyna bardzo słabo przenika do mleka kobiecego. Szacowana dawka dobowa w miligramach w przeliczeniu na kilogram masy ciała niemowląt wynosi około 0,14% dawki stosowanej u matki, patrz punkt 5.2. Nie zaleca się stosowania duloksetyny w okresie karmienia piersią, ponieważ nie jest określone bezpieczeństwo stosowania duloksetyny u niemowląt.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem duloksetyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania duloksetyny może wystąpić sedacja i zawroty głowy. Należy poinformować pacjentów, by unikali potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn, jeśli wystąpią u nich sedacja lub zawroty głowy. 4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących duloksetynę były: nudności, ból głowy, suchość w jamie ustnej, senność i zawroty głowy. Większość najczęściej zgłaszanych objawów niepożądanych miała łagodne lub umiarkowane nasilenie, zwykle występowała krótko po rozpoczęciu terapii i u większości pacjentów ustępowała w miarę kontynuowania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 przedstawiono objawy niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane

podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo. Tabela 1: Objawy niepożądane Ocena częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Bardzo Często Niezbyt często często Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie krtani Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko

reakcja anafilaktyczna zespół nadwrażliwości Zaburzenia endokrynologiczne niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zmniejszenie hiperglikemia łaknienia (zgłaszana głównie u pacjentów z cukrzycą)

Zaburzenia psychiczne bezsenność pobudzenie zmniejszenie libido lęk zaburzenia orgazmu niezwykłe sny Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy zawroty głowy senność letarg drżenie parestezja

odwodnienie hiponatremia zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)6

myśli samobójcze5,7 zaburzenia snu bruksizm dezorientacja apatia

zachowania samobójcze5,7 stan pobudzenia maniakalnego omamy agresja i gniew4

drgawki kloniczne mięśni akatyzja7 nerwowość zaburzenia uwagi zaburzenia smaku dyskineza zespół niespokojnych nóg pogorszenie

zespół serotoninowy6 drgawki1 niepokój psychoruchowy6 objawy pozapiramidowe6

Bardzo rzadko

Częstość nieznana

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

Częstość nieznana

jakości snu Zaburzenia oka niewyraźne widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika szumy w uszach1

Zaburzenia serca kołatanie serca

rozszerzenie źrenicy zaburzenia widzenia

jaskra

zawroty głowy spowodowane zaburzeniami błędnika Ból ucha tachykardia arytmia nadkomorowa, głównie migotanie przedsionków

Kardiomiopatia stresowa (zespół Takotsubo)

Zaburzenia naczyniowe zwiększenie przełom omdlenia2 ciśnienia nadciśnienie nadciśnieniowy3 tętniczego tętnicze3,7 krwi niedociśnienie nagłe ortostatyczne2 aczerwienienie uczucie zimna w twarzy kończynach Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia ziewanie ucisk w gardle śródmiąższowa krwawienie z choroba płuc10 nosa eozynofilowe zapalenie płuc6 Zaburzenia żołądka i jelit Nudności zaparcie suchość w biegunka jamie ustnej ból z okolic brzucha wymioty niestrawność wzdęcia

krwotok z przewodu pokarmowego7 zapalenie żołądka i jelit odbijanie się zapalenie błony śluzowej żołądka zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zapalenie wątroby3 zwiększenie

zapalenie błony śluzowej jamy ustnej obecność świeżej krwi w kale nieprzyjemny oddech mikroskopowe zapalenie jelita grubego9

niewydolność wątroby6 żółtaczka6

Bardzo często

Często

Niezbyt często

aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna) ostre uszkodzenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej zwiększona nocne pocenie potliwość pokrzywka wysypka kontaktowe zapalenie skóry zimne poty wrażliwość na światło zwiększona tendencja do powstawania siniaków Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból sztywność mięśniowomięśni szkieletowy drganie mięśni kurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych bolesne lub zatrzymanie utrudnione moczu oddawanie uczucie parcia moczu na częstomocz pęcherz oddawanie moczu w nocy

Rzadko

Bardzo rzadko

zespół StevensaJohnsona6 obrzęk naczynioruchowy6

zapalenie naczyń skóry

szczękościsk

nieprawidłowy zapach moczu

nadmierne wydzielanie moczu zmniejszenie diurezy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi zaburzenia krwotok z dróg objawy menopauzy erekcji rodnych mlekotok zaburzenia zaburzenia hiperprolaktynemia ejakulacji miesiączkowania krwotok poporodowy6 opóźniona zaburzenia ejakulacja seksualne ból jąder Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania ból w klatce upadki8 zmęczenie piersiowej7 nietypowe

Częstość nieznana

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

Częstość nieznana

samopoczucie uczucie zimna pragnienie dreszcze złe samopoczucie uczucie gorąca zaburzenia chodu Badania diagnostyczne zmniejszenie masy ciała

zwiększenie masy ciała zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi zwiększenie stężenia potasu we krwi

zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi

Drgawki i szumy w uszach zgłaszano także po zakończeniu leczenia. Niedociśnienie ortostatyczne oraz omdlenia zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie leczenia. 3 Patrz punkt 4.4. 4 Agresja i przejawy gniewu zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie leczenia lub po zakończeniu leczenia. 5 Myśli i zachowania samobójcze zgłaszane były podczas terapii duloksetyną lub wkrótce po zakończeniu leczenia, patrz punkt 4.4. 6 Szacowana częstość występowania działań niepożądanych w obserwacji po wprowadzeniu duloksetyny do obrotu; nie obserwowane podczas badań klinicznych z kontrolą placebo. 7 Różnica nieistotna statystycznie w porównaniu z placebo. 8 Upadki były częstsze u osób w podeszłym wieku (≥65 lat). 9 Szacunkowa częstość na podstawie danych z wszystkich badań klinicznych. 10 Częstość występowania szacowana na podstawie badań klinicznych z kontrolą placebo.

Opis wybranych działań niepożądanych Przerwanie stosowania duloksetyny (zwłaszcza nagłe) często powoduje wystąpienie objawów odstawiennych. Do najczęściej zgłaszanych należą: zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezja lub wrażenie porażenia prądem, szczególnie w obrębie głowy), zaburzenia snu (w tym bezsenność i nasilone marzenia senne), zmęczenie, senność, pobudzenie lub niepokój, nudności i (lub) wymioty, drżenie, bóle głowy, bóle mięśni, drażliwość, biegunka, nadmierna potliwość i zawroty głowy spowodowane zaburzeniami błędnika. Zazwyczaj, po zastosowaniu produktów z grupy SSRI oraz SNRI, objawy te są łagodne lub umiarkowane, przemijające, jednak u niektórych pacjentów mogą być one ciężkie i (lub) utrzymywać się przez dłuższy czas. Z tego powodu zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki duloksetyny, kiedy kontynuacja leczenia nie jest już konieczna, patrz punkty 4.2 i 4.4. W trzech 12-tygodniowych badaniach klinicznych (faza ostra), w których stosowano duloksetynę na czczo u pacjentów z bólem w neuropatii cukrzycowej obserwowano niewielkie, lecz istotne

statystycznie zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Zarówno u pacjentów leczonych duloksetyną, jak i u pacjentów otrzymujących placebo, stężenie HbA1c było stałe. W fazie rozszerzenia tych badań, trwającej do 52 tygodni, stwierdzono zwiększenie stężenia HbA1c w grupie otrzymującej duloksetynę i w grupach leczonych standardowo, jednak średni wzrost wartości był o 0,3% większy w grupie leczonej duloksetyną. Zaobserwowano także niewielkie zwiększenie stężenia glukozy na czczo oraz cholesterolu całkowitego u pacjentów leczonych duloksetyną. W grupie leczonej standardowo wyniki badań laboratoryjnych wykazały nieznaczne zmniejszenie tych parametrów. Skorygowany odstęp QT u pacjentów leczonych duloksetyną nie różnił się od obserwowanego u pacjentów otrzymujących placebo. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w pomiarach QT, PR, QRS i QTcB u pacjentów leczonych duloksetyną i otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Przeprowadzono badania kliniczne u łącznie 509 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi oraz 241 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Ogólnie profil działań niepożądanych po zastosowaniu duloksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego u osób dorosłych. W badaniach klinicznych łącznie u 467 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży początkowo losowo przyporządkowanych do grupy otrzymującej duloksetynę odnotowano zmniejszenie masy ciała średnio o 0,1 kg po 10 tygodniach w porównaniu z obserwowanym zwiększeniem o średnio 0,9 kg u 353 pacjentów, którym podawano placebo. Następnie, w okresie przedłużenia badania trwającym od czterech do sześciu miesięcy u pacjentów zazwyczaj obserwowano tendencję do odzyskiwania ich przewidywanej percentylowej masy początkowej, wyznaczonej na podstawie danych demograficznych dobranych pod względem wieku i płci rówieśników. W trwających do 9 miesięcy badaniach u dzieci i młodzieży leczonych duloksetyną obserwowano mniejszy o 1% całkowity średni wzrost na siatce centylowej (mniejszy o 2% u dzieci w wieku od 7 do 11 lat i większy o 0,3% u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat), patrz punkt 4.4. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

4.8. Działania niepożądane

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Mania i napady padaczkowe Produkt leczniczy AuroDulox należy stosować ostrożnie u pacjentów z epizodami manii w wywiadzie

lub z rozpoznaniem choroby afektywnej dwubiegunowej i (lub) napadów padaczkowych. Rozszerzenie źrenic (mydriaza) Zgłaszano przypadki rozszerzenia źrenic w związku ze stosowaniem duloksetyny. Dlatego należy zachować ostrożność zalecając produkt AuroDulox pacjentom ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem. Ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca U niektórych pacjentów stosowanie duloksetyny powodowało zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi i klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze. Może być to spowodowane noradrenergicznym wpływem duloksetyny. Zgłaszano przypadki przełomu nadciśnieniowego podczas stosowania duloksetyny, zwłaszcza u pacjentów, u których występowało nadciśnienie przed rozpoczęciem leczenia. Dlatego u pacjentów ze stwierdzonym nadciśnieniem i (lub) innymi chorobami serca zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w pierwszym miesiącu leczenia. Duloksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów, których stan może się pogorszyć w następstwie zwiększenia częstości akcji serca lub wzrostu ciśnienia tętniczego krwi. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania duloksetyny i produktów leczniczych, które mogą powodować zaburzenia jej metabolizmu, patrz punkt 4.5. U pacjentów, u których utrzymuje się wysokie ciśnienie tętnicze krwi podczas stosowania duloksetyny, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie produktu leczniczego, patrz punkt 4.8. U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym krwi nie należy rozpoczynać leczenia duloksetyną, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny <30 ml/min) występowało zwiększone stężenie duloksetyny w osoczu. Informacje dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, patrz punkt 4.3. Informacje dotyczące pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, patrz punkt 4.2. Zespół serotoninowy i (lub) złośliwy zespół neuroleptyczny Tak, jak w przypadku innych leków serotoninergicznych, zespół serotoninowy lub złośliwy zespół neuroleptyczny, który jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu może wystąpić podczas stosowania duloksetyny, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych (w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny ((ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (ang. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub tryptanów), leków zaburzających metabolizm serotoniny, takich jak inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leków przeciwpsychotycznych lub innych antagonistów dopaminy, które mogą wpływać na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne, patrz punkty 4.3 i 4.5. Objawami zespołu serotoninowego mogą być: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, zmienne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji) i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka). Zespół serotoninowy w najcięższej postaci może przypominać złośliwy zespół neuroleptyczny, którego objawami są: hipertermia, sztywność mięśni, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, niestabilność układu autonomicznego z możliwymi szybkimi zmianami parametrów życiowych i zmianami stanu psychicznego. Jeśli jednoczesne stosowanie duloksetyny i innych leków serotoninergicznych i (lub) neuroleptycznych, które mogą wpływać na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne i (lub) dopaminergiczne z lekami zawierającymi buprenorfinę jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i po zwiększeniu dawki. Jeśli jest podejrzewany zespół serotoninowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w zależności od nasilenia objawów.

Ziele dziurawca zwyczajnego Podczas jednoczesnego stosowania produktu AuroDulox z produktami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą częściej występować działania niepożądane. Samobójstwo Duże zaburzenia depresyjne i zaburzenia lękowe uogólnione: depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, chęci samookaleczenia i samobójstw (zachowania samobójcze). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej poprawy stanu pacjenta. Ponieważ poprawa może nie wystąpić w czasie pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, należy dokładnie obserwować pacjentów do czasu uzyskania znaczącej poprawy ich stanu. Ogólnie, doświadczenia kliniczne wskazują, że ryzyko popełnienia samobójstw przez pacjentów może się zwiększać we wczesnym okresie poprawy ich stanu. Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywany jest produkt AuroDulox, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. U pacjentów, u których stwierdzono zachowania samobójcze w wywiadach i u pacjentów, u których występowały myśli samobójcze o znacznym nasileniu przed rozpoczęciem leczenia, nasila się ryzyko wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w okresie leczenia. Metanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych w leczeniu zaburzeń psychicznych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo. Odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych u pacjentów w trakcie leczenia duloksetyną lub wkrótce po zakończeniu leczenia, patrz punkt 4.8. Leczenie pacjentów, w szczególności tych z grupy wysokiego ryzyka, powinno odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza, głównie w początkowym etapie leczenia i po zmianie stosowanej dawki. Należy poinformować pacjentów (i ich opiekunów) o konieczności obserwowania i niezwłocznego zgłaszania lekarzowi pogorszenia stanu klinicznego, wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych, lub niecodziennych zmian w zachowaniu pacjentów z tej grupy. Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej Tak, jak w przypadku innych produktów leczniczych o podobnym profilu farmakologicznym (leki przeciwdepresyjne), zanotowano pojedyncze zdarzenia wystąpienia myśli i zachowań samobójczych w trakcie leczenia duloksetyną lub wkrótce po zakończeniu leczenia. Czynniki ryzyka zachowań samobójczych w depresji, patrz powyżej. Lekarze powinni zachęcać pacjentów do zgłaszania w każdej chwili wystąpienia u nich niepokojących myśli lub uczuć. Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat Produktu leczniczego AuroDulox nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W badaniach klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze), wrogość (przeważnie agresja, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) były częściej obserwowane u dzieci i młodzieży stosującej leki przeciwdepresyjne niż w grupie otrzymującej placebo. Jeżeli, ze względu na potrzebę kliniczną, zostanie podjęta decyzja o leczeniu, należy uważnie kontrolować czy u pacjenta nie występują objawy zachowań samobójczych, patrz punkt 5.1. Ponadto, brak jest danych z trwających długo badań klinicznych duloksetyny u dzieci i młodzieży, dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowania, patrz punkt 4.8. Krwotok Istnieją zgłoszenia o występowaniu objawów zaburzeń krzepnięcia, takich jak wybroczyny, plamica i krwawienie z przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących SSRI iSNRI, w tym duloksetynę.

4.9. Przedawkowanie

Zgłaszano przedawkowanie duloksetyny stosowanej w monoterapii lub duloksetyny przyjętej jednoczesnie z innymi produktami leczniczymi, której dawka wynosiła 5400 mg. Raportowano zgony, głównie po przedawkowaniu kilku produktów leczniczych, lecz także po przyjęciu duloksetyny w dawce około 1000 mg. Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania (duloksetyny lub przyjętej razem z innymi produktami leczniczymi) to: senność, śpiączka, zespół serotoninowy, drgawki, wymioty i tachykardia. Nie jest znane swoiste antidotum na duloksetynę, lecz jeśli wystąpi zespół serotoninowy należy rozważyć zastosowanie specyficznego leczenia (na przykład podanie cyproheptadyny i (lub) kontrola temperatury ciała). Należy zapewnić drożność dróg oddechowych. Zaleca się monitorowanie czynności serca i parametrów życiowych oraz podjęcie stosownego postępowania objawowego i

wspomagającego. Płukanie żołądka może być wskazane, u pacjentów, u których wystąpiły objawy przedawkowania jeśli będzie wykonane niedługo po przyjęciu duloksetyny. Podanie węgla aktywowanego może być pomocne w celu zmniejszenia wchłaniania. Objętość dystrybucji duloksetyny jest duża, dlatego jest mało prawdopodobne, że wymuszona diureza, hemoperfuzja i transfuzja wymienna będą korzystne.