Atractin

4.1. Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia Produkt Atractin jest wskazany do stosowania w uzupełnieniu do zalecanej diety, w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu LDL (LDL-C), apolipoproteiny B i trójglicerydów u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i powyżej z pierwotną hipercholesterolemią, w tym także z hipercholesterolemią rodzinną (postać heterozygotyczna) lub hiperlipidemią mieszaną (odpowiadającą typowi II a lub typowi II b wg klasyfikacji Fredricksona), jeżeli odpowiedź na dietę oraz inne środki niefarmakologiczne jest niewystarczająca. Produkt Atractin jest również wskazany do stosowania w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i LDL-C u osób dorosłych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w uzupełnieniu do innych metod leczenia obniżającego poziom cholesterolu (np. afereza LDL) lub w przypadkach, gdy takie metody terapeutyczne są niedostępne. Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego

Pomocniczo, w celu ograniczenia innych czynników ryzyka w ramach profilaktyki incydentów sercowo-naczyniowych u dorosłych pacjentów, u których stwierdzono wysokie ryzyko wystąpienia pierwszego incydentu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Atractin należy zalecić pacjentowi stosowanie standardowej diety ubogocholesterolowej i utrzymywanie jej przez cały okres leczenia. Dawka powinna być dobrana indywidualnie w oparciu o wyjściowe stężenie LDL-C, cel leczenia i odpowiedź pacjenta. Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. Dostosowanie dawki powinno być przeprowadzane w odstępach co najmniej 4 tygodni lub dłuższych. Maksymalna dawka dobowa wynosi 80 mg na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i hiperlipidemia mieszana U większości pacjentów wystarcza dawka produktu Atractin wynosząca 10 mg na dobę. Odpowiedź terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku, a maksymalne działanie lecznicze występuje zazwyczaj po upływie 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Leczenie produktem Atractin należy rozpocząć od dawki 10 mg na dobę. Dawka powinna być dobrana indywidualnie i dostosowywana raz na 4 tygodnie, aż do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Potem dawka może zostać zwiększona maksymalnie do 80 mg na dobę albo atorwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę można zastosować w skojarzeniu z lekiem wiążącym kwasy żółciowe. Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia Dostępna jest jedynie ograniczona ilość danych (patrz punkt 5.1). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka atorwastatyny wynosi 10 do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów w uzupełnieniu do innych metod leczenia obniżającego stężenie lipidów we krwi (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niedostępne. Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego W badaniach dotyczących pierwotnej profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych lek podawano w dawce wynoszącej 10 mg na dobę. Żeby uzyskać stężenie cholesterolu (LDL) odpowiadające aktualnym wytycznym, konieczne może być podawanie wyższych dawek. Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Atractin u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu Atractin jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir w skojarzeniu z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów w wieku powyżej 70 lat przyjmujących lek w zalecanych dawkach są podobne do obserwowanych w populacji ogólnej. Dzieci i młodzież Hipercholesterolemia: U dzieci i młodzieży leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu dziecięcej i młodzieńczej postaci hiperlipidemii, należy także regularnie przeprowadzać ocenę stanu pacjentów, żeby obserwować postępy. W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia. Zmiany powinny być wprowadzane w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. W tej populacji pacjentów bardziej odpowiednie mogą być inne dawki/postacie farmaceutyczne. Sposób podawania Produkt Atractin przeznaczony jest do stosowania doustnego. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się jednorazowo. Lek może być przyjmowany o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub niezależnie od jedzenia.

4.3. Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Atractin jest przeciwwskazane u pacjentów: z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy, o niewyjaśnionej przyczynie; w czasie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na czynność wątroby Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać kontrolne badania czynności wątroby, a później okresowo je powtarzać. U pacjentów, u których wystąpiły jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby należy wykonać badania czynności wątroby. Pacjentów, u których stwierdzono podwyższenie aktywności aminotransferaz, należy monitorować do czasu powrotu nieprawidłowych wyników do normy. W razie utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy (GGN) zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Atractin (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Atractin u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie. Badanie dotyczące profilaktyki udaru mózgu poprzez intensywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) W przeprowadzonej po fakcie (post-hoc) analizie podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, u których niedawno stwierdzono udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (mini-udar), odnotowano częstsze występowanie udaru niedokrwiennego u osób rozpoczynających leczenie atorwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo. Zwiększenie ryzyka obserwowano zwłaszcza u pacjentów po przebytym wcześniej udarze niedokrwiennym lub po udarze lakunarnym stwierdzonym w momencie przystąpienia do badania. U pacjentów po przebytym udarze krwotocznym lub lakunarnym możliwość zrównoważenia ryzyka i korzyści związanych z przyjmowaniem atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewna, a przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1). Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może przekształcić się w rabdomiolizę, stan potencjalnie groźny dla życia cechujący się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (>10 x GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizingmyopathy, IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się pomimo przerwania leczenia statynami. Przed leczeniem: Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których stwierdza się obecność czynników predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia statynami w następujących sytuacjach: w zaburzeniach czynności nerek; w niedoczynności tarczycy; u osób ze stwierdzonymi w wywiadzie chorobowym lub rodzinnym dziedzicznymi chorobami mięśni; u osób, u których w przeszłości po leczeniu statynami lub fibratami doszło do toksycznego uszkodzenia mięśni; u osób, u których w wywiadzie stwierdzono chorobę wątroby i/lub u osób spożywających znaczne ilości alkoholu; u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) należy rozważyć konieczność wykonywania takich oznaczeń zależnie od obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy

-

kiedy możliwy jest wzrost aktywności enzymu w osoczu, na przykład w przypadku wystąpienia interakcji (patrz punkt 4.5) i w szczególnych populacjach pacjentów, w tym w podgrupie osób z uwarunkowaniami genetycznymi (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko i potencjalne korzyści związane z leczeniem i zaleca się wnikliwą obserwację stanu klinicznego pacjentów. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (>5 x GGN), nie powinno się rozpoczynać leczenia. Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej Badanie aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie powinno być wykonywane po ciężkim wysiłku fizycznym lub gdy istnieją jakiekolwiek inne prawdopodobne przyczyny wzrostu aktywności CK, ponieważ może to utrudniać właściwą interpretację uzyskanych wyników. W przypadku znacznego zwiększenia wyjściowej aktywności CK (>5 x GGN), należy ponownie oznaczyć tę wartość w ciągu kolejnych 5 - 7 dni w celu potwierdzenia wyników analiz. W trakcie leczenia: -

Pacjentów należy poprosić o natychmiastowe zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczy mięśni lub osłabienia ich siły zwłaszcza, jeśli objawom tym towarzyszy ogólne osłabienie lub gorączka. Jeżeli wymienione powyżej objawy pojawią się u pacjentów w trakcie leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć u nich aktywność CK. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5 x GGN) leczenie należy przerwać. Jeżeli objawy ze strony mięśni są nasilone i stają się uciążliwe dla pacjenta, należy rozważyć zaprzestanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK jest podwyższona do wartości nieprzekraczającej pięciokrotnie górnej granicy normy. Jeżeli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć wznowienie terapii atorwastatyną lub rozpoczęcie leczenia inną statyną pod warunkiem stosowania dawki najniższej i ścisłej kontroli stanu pacjenta. Atorwastatynę należy odstawić, jeśli dojdzie do znaczącego klinicznie wzrostu aktywności CK (> 10 x GGN) lub w przypadku rozpoznania albo podejrzenia rabdomiolizy.

Stosowanie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportujących (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermovir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej. W przypadkach, gdy konieczne jest podawanie tych produktów leczniczych jednocześnie z atorwastatyną, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z takim skojarzeniem. Kiedy pacjenci przyjmują produkty lecznicze powodujące podwyższenie stężenia atorwastatyny w osoczu, zaleca się podawanie atorwastatyny w niższej dawce maksymalnej. Poza tym, jeśli stosowane są silne inhibitory aktywności CYP3A4, należy rozważyć podanie atorwastatyny w niższej dawce początkowej. Zaleca się również odpowiednią obserwację stanu klinicznego tych pacjentów (patrz punkt 4.5). Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z produktami zawierającymi kwas fusydowy podawanymi ogólnoustrojowo. Atorwastatyny nie wolno także podawać w terminie 7 dni od

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ na atorwastatynę produktów leczniczych stosowanych jednocześnie. Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących inhibitorami aktywności CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do wzrostu stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii. Ryzyko to może wzrosnąć również w przypadku stosowania atorwastatyny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą prowokować rozwój miopatii, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.3 i 4.4). Inhibitory aktywności CYP3A4 Wykazano, że silne inhibitory aktywności CYP3A4 powodują znaczny wzrost stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 [np. cyklosporyny, telitromycyny,

klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.]. Jeśli nie można uniknąć podawania powyższych produktów leczniczych jednocześnie z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (patrz Tabela 1). Umiarkowanie silne inhibitory aktywności CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą spowodować wzrost stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększenie ryzyka rozwoju miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji dotyczących oceny wpływu stosowania amiodaronu i werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4 i podawanie ich jednocześnie z atorwastatyną może skutkować zwiększeniem ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę. Dlatego należy rozważyć podawanie atorwastatyny w niższej dawce maksymalnej. Zaleca się również odpowiednią obserwację stanu klinicznego pacjenta, gdy atorwastatyna stosowana jest równocześnie z umiarkowanie silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4. Zaleca się obserwację kliniczną po włączeniu takiego inhibitora lub modyfikacji jego dawki. Induktory aktywności CYP3A4 Podawanie atorwastatyny jednocześnie z induktorami aktywności cytochromu P4503A (np. efawirenzem, ryfampicyną, produktami zawierającymi ziele dziurawca) może prowadzić do obniżenia w różnym stopniu stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na dwojaki mechanizm wywoływania interakcji przez ryfampicynę (indukowanie aktywności P4503A oraz zahamowanie wychwytu transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się podawanie atorwastatyny w jednym czasie z ryfampicyną, gdyż zastosowanie atorwastatyny jakiś czas po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany i jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania obydwu produktów, należy u pacjenta starannie kontrolować skuteczność leczenia. Inhibitory transportu Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna, letermovir) mogą spowodować zwiększenie ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Nie jest znany wpływ zahamowania wychwytu transporterów w wątrobie na stężenie atorwastatyny w hepatocytach. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki i obserwację kliniczną pod kątem skuteczności leczenia (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir w skojrzeniu z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrynowego Sporadycznie stosowanie samych fibratów wiąże się z występowaniem zdarzeń związanych z uszkodzeniem mięśni, w tym także rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być większe w przypadku stosowania pochodnych kwasu fibrynowego jednocześnie z atorwastatyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych produktów, atorwastatynę należy zastosować w najniższej dawce umożliwiającej osiągnięcie zamierzonego celu terapeutycznego, a pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani (patrz punkt 4.4). Ezetymib Stosowanie samego ezetymibu wiąże się z występowaniem zdarzeń związanych z uszkodzeniem mięśni, w tym także rabdomiolizy. Zatem w przypadku zastosowania ezetymibu jednocześnie z atorwastatyną ryzyko wystąpienia tego typu zdarzeń może być zwiększone. Zaleca się odpowiednią obserwację stanu klinicznego tych pacjentów.

Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były jednocześnie, niż kiedy każdy z tych produktów leczniczych stosowano osobno. Kwas fusydowy Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania statyn z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy jest to interakcja farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy mieszana) jest jeszcze nieznany. Donoszono o występowaniu rabdomiolizy (w tym również o przypadkach zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie skojarzenie leków. Jeśli leczenie kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo jest niezbędne, stosowanie atorwastatyny należy przerwać na cały okres trwania terapii kwasem fusydowym. (Patrz punkt 4.4). Kolchicyna Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Z tego względu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachować ostrożność. Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Digoksyna W przypadku stosowania digoksyny w dawkach wielokrotnych jednocześnie z atorwastatyną w dawce wynoszącej 10 mg obserwowano nieznaczny wzrost stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio obserwować. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne stosowanie produktu Atractin z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi wiązało się ze wzrostem stężenia noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna: W badaniu klinicznym, u pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę jednoczesne zastosowanie atorwastatyny w dawce wynoszącej 80 mg na dobę spowodowało nieznaczne skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków, jednak wskaźnik ten wracał do normy po 15 dniach leczenia atorwastatyną. Chociaż przypadki istotnych klinicznie interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny przed rozpoczęciem podawania atorwastatyny należy oznaczyć czas protrombinowy i na początku terapii powtarzać to badanie wystarczająco często, żeby upewnić się, że czas protrombinowy nie zmienia się w sposób istotny. Po udokumentowaniu braku zmian czas protrombinowy można kontrolować w odstępach zalecanych zazwyczaj u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny. U pacjentów, którzy nie przyjmowali leków przeciwzakrzepowych, leczenie atorwastatyną nie wiązało się z występowaniem krwawień ani zmianami czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

Interakcje leków Tabela 1: Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny: Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania

Atorwastatyna Dawka (mg)

Typranawir 500 mg 2xdz./ rytonawir 200 mg 2xdz., 8 dni (od 14. do 21. dnia) Telaprewir 750 mg co 8h, 10 dni

40 mg w dniu 1., 10 mg w dniu 20. 20 mg, dawka jednorazowa 10 mg raz na dobę przez 28 dni 20 mg raz na dobę przez 4 dni

Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę, dawka stała Lopinawir 400 mg 2xdz./ rytonawir 100 mg 2xdz., 14 dni

Proporcja AUC& 9,4 krotna

7,9 krotna 8,7 krotna

5,9 krotna

Klarytromycyna 500 mg 2xdz., 9 dni

80 mg raz na dobę przez 8 dni

4,5 krotna

Sakwinawir 400 mg 2xdz./ rytonawir 300 mg 2xdz. od 5–7. dnia, zwiększenie dawki do 400 mg 2xdz. w dniu 8.), dzień 4-18, 30 min. po podaniu atorwastatyny Darunawir 300 mg 2xdz./ rytonawir 100 mg 2xdz., 9 dni

40 mg raz na dobę przez 4 dni

3,9 krotna

10 mg raz na dobę przez 4 dni Itrakonazol 200 mg raz na dobę, 40 mg, dawka 4 dni jednorazowa Fosamprenawir 700 mg 2xdz./ 10 mg raz na rytonawir 100 mg 2xdz., 14 dni dobę przez 4 dni Fosamprenawir 1400 mg 2xdz., 10 mg raz na 14 dni dobę przez 4 dni Letermowir 480 mg raz dziennie, 20 mg dawka 10 dni jednorazowa

3,4 krotna

Nelfinawir 1250 mg 2xdz., 14 dni

1,74 krotna

Sok grejpfrutowy, 240 ml raz dziennie *

10 mg raz na dobę przez 28 dni 40 mg, dawka jednorazowa

Zalecenia kliniczne# W przypadku, gdy konieczne jest stosowanie jednocześnie z atorwastatyną, nie należy przekraczać dawki atorwastatyny wynoszącej 10 mg na dobę. U tych pacjentów zaleca się obserwację stanu klinicznego W przypadku, gdy konieczne jest stosowanie jednocześnie z atorwastatyną, zaleca się podawanie atorwastatyny w niższej dawce podtrzymującej. Gdy dawka atorwastatyny przekracza 20 mg, zaleca się obserwację stanu klinicznego pacjenta. W przypadku, gdy konieczne jest stosowanie jednocześnie z atorwastatyną, zaleca się podawanie atorwastatyny w niższej dawce podtrzymującej. Gdy dawka atorwastatyny przekracza 40 mg, zaleca się obserwację stanu klinicznego pacjenta.

3,3 krotna 2,5 krotna

2,3 krotna

3,29 krotna

1,37 krotna

Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi letermowir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę Brak specjalnych zaleceń

Nie zaleca się spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego jednocześnie z atorwastatyną.

Diltiazem 240 mg raz na dobę, 28 dni

40 mg, dawka jednorazowa

1,51 krotna

Erytromycyna 500 mg 4xdz., 7 dni

10 mg, dawka jednorazowa

1,33 krotna

Amlodypina 10 mg, dawka jednorazowa Cymetydyna 300 mg 4xdz., 2 tygodnie

80 mg, dawka jednorazowa 10 mg raz na dobę przez 2 tygodnie 40 mg raz na dobę przez 8 tygodni 10 mg raz na dobę przez 15 dni 10 mg przez 3 dni 40 mg, dawka jednorazowa

1,18 krotna

Zaleca się odpowiednią obserwację stanu klinicznego pacjentów po rozpoczęciu przyjmowania lub modyfikacji dawki diltiazemu. Zaleca się zmniejszenie dawki maksymalnej i obserwację stanu klinicznego pacjentów. Brak specjalnych zaleceń.

1,00 krotna

Brak specjalnych zaleceń.

0,74 krotna**

Brak specjalnych zaleceń.

0,66 krotna

Brak specjalnych zaleceń.

0,59 krotna

Brak specjalnych zaleceń.

1,12 krotna

40 mg, dawka jednorazowa

0,20 krotna

40 mg, dawka jednorazowa

1,35 krotna

Fenofibrat 160 mg raz na dobę, 7 dni

40 mg, dawka jednorazowa

1,03 krotna

Boceprewir 800 mg 3xdz., 7 dni

40 mg, dawka jednorazowa

2,3 krotna

Glekaprewir 400 mg raz na dobę + pibrentaswir 120 mg raz na dobę, 7 dni

10 mg raz na dobę przez 7 dni

8,3 krotna

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się podawanie atorwastatyny i ryfampicyny w tym samym czasie oraz obserwację stanu klinicznego Zaleca się niższą dawkę początkową i obserwację stanu klinicznego pacjenta. Zaleca się niższą dawkę początkową i obserwację stanu klinicznego pacjenta. Zalecana jest mniejsza początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów. Podczas jednoczesnego stosowania z boceprewirem, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającym glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3).

Elbaswir 50 mg raz na dobę + grazoprewir 200 mg raz na dobę, 13 dni

10 mg,dawka jednorazowa

1,95 krotna

Kolestypol 10 g 2xdz., 24 tygodnie Zobojętniająca zawiesina wodorotlenku magnezu i glinu, 30 ml 4xdz., 17 dni Efawirenz 600 mg raz na dobę, 14 dni Ryfampicyna 600 mg raz na dobę, 7 dni (w tym samym czasie) Ryfampicyna 600 mg raz na dobę, 5 dni (dawki oddzielone od siebie) Gemfibrozyl 600 mg 2xdz., 7 dni

Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę.

&

# *

Oznacza proporcję (jednoczesnego podawania danego leku i atorwastatyny w stosunku do atorwastatyny podawanej w monoterapii). Znaczenie kliniczne omówiono w punkcie 4.4 i 4.5. Zawiera co najmniej jeden składnik hamujący aktywność CYP3A4 i może spowodować wzrost stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przy udziale CYP3A4. Spożycie jednej szklanki (240 ml) soku grejpfrutowego wiązało się także ze zmniejszeniem o 20,4% pola pod krzywą stężenia do czasu (AUC) aktywnego orto-hydroksylowanego metabolitu. Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) powodowało 2,5-krotny wzrost wartości AUC atorwastatyny oraz 1,3- krotny wzrost wartości AUC aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyny i metabolitów).

** Stosunek określony na podstawie pojedynczej próbki pobranej 8–16 godz. po podaniu dawki. Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych: Jednocześnie stosowany produkt leczniczy

Atorwastatyna i schemat dawkowania

Produkt leczniczy/dawka (mg)

Proporcja

Zalecenia kliniczne

&

80 mg raz na dobę przez 10 dni

Digoksyna 0,25 mg raz na dobę, 20 dni

40 mg raz na dobę przez 22 dni

Doustny środek antykoncepcyjny raz na dobę, 2 miesiące - noretindron 1 mg -etynyloestradiol 35 µg * Fenazon, 600 mg, dawka jednorazowa Typranawir 500 mg 2xdz./rytonawir 200 mg 2xdz., 7 dni Fosamprenawir 1400 mg, 2xdz., 14 dni

80 mg raz na dobę przez 15 dni 10 mg, dawka jednorazowa 10 mg raz na dobę. przez 4 dni

AUC 1,15 krotna

1,28 krotna 1,19 krotna

Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio obserwować. Brak specjalnych zaleceń.

1,03 krotna 1,08 krotna

Brak specjalnych zaleceń.

0,73 krotna

Brak specjalnych zaleceń.

Brak specjalnych zaleceń.

10 mg raz na dobę przez 4 dni &

Fosamprenawir 700 mg 0,99 Brak specjalnych zaleceń. 2xdz./rytonawir 100 mg krotna 2xdz., 14 dni Oznacza proporcję (jednoczesnego podawania danego leku i atorwastatyny w stosunku do atorwastatyny podawanej w monoterapii).

*

W przypadku jednoczesnego stosowania atorwastatyny w dawkach wielokrotnych i fenazonu nie wykazano żadnego albo wykazano niewielki wpływ na klirens fenazonu.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża

Podawanie produktu Atractin jest przeciwwskazane w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań z zastosowaniem atorwastatyny u kobiet w ciąży. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju wad wrodzonych po narażeniu na działanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w okresie rozwoju wewnątrzmacicznego. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozród (patrz punkt 5.3). Przyjmowanie przez matkę atorwastatyny może wiązać się ze zmniejszeniem w organizmie płodu poziomu mewalonianu, prekursora biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca naczyń krwionośnych to proces przewlekły i odstawienie w czasie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów zwykle powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Z tego względu produkt Atractin nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, planujących ciążę w najbliższym czasie lub podejrzewających ciążę. Leczenie produktem Atractin należy przerwać na czas trwania ciąży albo do momentu ustalenia, że kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3.) Karmienie piersią Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity wydzielane są do pokarmu kobiecego. U szczurów stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów jest podobne w osoczu i w mleku samic (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych kobiety przyjmujące produkt Atractin nie powinny karmić piersią niemowląt (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wywierała żadnego wpływu na płodność osobników męskich i żeńskich (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Atractin wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

W bazie danych z badań klinicznych z grupą kontrolną placebo i zastosowaniem atorwastatyny obejmującej 16 066 pacjentów (8755 przyjmujących atorwastatynę i 7311 przyjmujących placebo) leczonych średnio przez 53 tygodnie 5,2% pacjentów stosujących atorwastatynę i 4,0% pacjentów przyjmujących placebo zrezygnowało z leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych. W tabeli poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny opracowany w oparciu o dane z badań klinicznych oraz obszerne informacje zgromadzone w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w sposób następujący: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można jej oszacować na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błon śluzowych nosa i gardła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia Niezbyt często: hipoglikemia, przyrost masy ciała, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, niepamięć. Rzadko: neuropatia obwodowa. Zaburzenia oka Niezbyt często: niewyraźne widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Bardzo rzadko: utrata słuchu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: ból gardła i krtani, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcie, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka. Niezbyt często: wymioty, ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, odbijanie się, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby. Rzadko: żółtaczka zastoinowa. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa–Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśniowe, bóle stawów, bóle kończyn, kurcze mięśni, obrzęk stawów, bóle pleców. Niezbyt często: ból szyi, męczliwość mięśni. Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, pęknięcie mięśni, zwyrodnienie ścięgien czasami powikłane zerwaniem. Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka.

Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: obecność krwinek białych w moczu. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA u pacjentów przyjmujących atorwastatynę zgłaszano przypadki wzrostu aktywności aminotransferaz w surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj słabo nasilone, przemijające i nie wymagały przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3-krotnie przekraczające górną granicę normy) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy występowało u 0,8% pacjentów leczonych atorwastatyną. Było ono zależne od dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów. Podobnie jak w badaniach klinicznych z zastosowaniem innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA zwiększenie aktywności kinazy kreatyninowej (CK) w surowicy przewyższające 3-krotnie górną granicę normy odnotowano u 2,5% pacjentów leczonych atorwastatyną. Zwiększenie aktywności CK ponad 10-krotnie przekraczające górną granicę normy wystąpiło u 0,4% pacjentów leczonych atorwastatyną (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatyną był na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związku przyczynowego, były zakażenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, w którym zastosowano następujące parametry: ogólną ocenę dojrzewania i rozwoju, ocenę na podstawie skali Tannera oraz pomiar wzrostu i masy ciała. Profil bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych. Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonych atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a 392 pacjentów w wieku 10–17 lat. Na podstawie dostępnych danych stwierdzono, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych. W trakcie stosowania niektórych statyn obserwowano następujące działania niepożądane: -

Zaburzenia seksualne Depresję Sporadyczne przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania (patrz punkt 4.4). Cukrzyca: częstość występowania będzie zależała od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie jest dostępne swoiste leczenie w przypadku przedawkowania produktu Atractin. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność, zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy wykonać próby czynnościowe wątroby i kontrolować aktywność CK w surowicy. Hemodializa nie zwiększa w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny ze względu na to, że atorwastatyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.