Atozet

4.1. Wskazania do stosowania

Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych Produkt leczniczy Atozet jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome), zarówno u pacjentów leczonych statyną jak i u pacjentów którzy nie byli wcześniej leczeni statyną. Hipercholesterolemia Atozet jest wskazany do stosowania jako leczenie wspomagające wraz z dietą u osób dorosłych z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną lub niewystępującą rodzinnie) hipercholesterolemią bądź

mieszaną hiperlipidemią, w przypadku których odpowiednie jest stosowanie produktów leczniczych złożonych.

pacjenci z nieodpowiednią kontrolą choroby przyjmujący statyny w monoterapii;

pacjenci leczeni już statynami i ezetymibem.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (ang. Homozygous Familial Hypercholesterolaemia, HoFH) Atozet jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u osób dorosłych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U pacjentów mogą być również stosowane dodatkowe metody leczenia (np. afereza lipoprotein o małej gęstości [LDL]).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Hipercholesterolemia i (lub) choroba wieńcowa (z ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie) Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi, którą powinien kontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego Atozet. Zakres dawek produktu leczniczego Atozet wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę. Typowa dawka to 10 mg + 10 mg raz na dobę. Przy rozpoczynaniu leczenia lub dostosowywaniu dawki należy uwzględnić stężenie cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C), status ryzyka choroby niedokrwiennej serca oraz odpowiedź na obecne leczenie mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkę produktu leczniczego Atozet należy ustalać indywidualnie na podstawie znanej skuteczności różnych dawek produktu leczniczego Atozet (patrz punkt 5.1, Tabela 4) oraz odpowiedzi na stosowane obecnie leczenie, mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkę należy dostosowywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dawka produktu leczniczego Atozet w przypadku pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg + 10 mg do 10 mg + 80 mg na dobę. Produkt leczniczy Atozet może być stosowany jako uzupełnienie innych metod zmniejszania stężenia lipidów (np. aferezy LDL) w przypadku tych pacjentów lub jeśli te metody leczenia nie są dostępne. Równoczesne stosowanie z innymi lekami Produkt leczniczy Atozet należy podawać ≥ 2 godziny przed lub ≥ 4 godziny po przyjęciu leków wiążących kwasy żółciowe. U pacjentów przyjmujących leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem jednocześnie z produktem leczniczym Atozet, dawka produktu leczniczego Atozet nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Atozet u dzieci (patrz punkt 5.2). Nie ma dostępnych danych.

Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Atozet u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Atozet jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt leczniczy Atozet można podawać w postaci pojedynczej dawki o dowolnej porze dnia i niezależnie od posiłków.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane w okresie ciąży i w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, utrzymującą się, zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę zakresu wartości prawidłowych (GGN). Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia i (lub) rabdomioliza Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii oraz rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których doszło do wystąpienia rabdomiolizy, przyjmowała statyny równocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii ezetymibem oraz w sytuacji równoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. Produkt leczniczy Atozet zawiera atorwastatynę. Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach oddziaływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle i stan zapalny mięśni oraz miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, schorzenia potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK) (przekraczającą ponad 10-krotnie GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek. Przed rozpoczęciem leczenia Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego Atozet pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia:

• zaburzenie czynności nerek,
• niedoczynność tarczycy,
• podawane w wywiadzie lub istniejące w rodzinie przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśniowych,

występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów, występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu, w przypadku osób w podeszłym wieku (> 70 lat) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia takiego badania w oparciu o występowanie innych czynników predysponujących do rabdomiolizy, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści. Zaleca się prowadzenie monitorowania klinicznego. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku występowania innych możliwych przyczyn zwiększenia aktywności CPK, gdyż te czynniki utrudnią interpretację wyniku badania. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5–7 dni w celu potwierdzenia wyników. W trakcie leczenia

• Pacjentów trzeba poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe dotyczące mięśni utrzymują się po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Atozet.
• Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu leczniczego Atozet, u pacjenta należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca > 5-krotnie GGN), należy przerwać leczenie.
• Jeśli objawy ze strony mięśni mają duże nasilenie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK ≤ 5-krotności GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia.
• W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Atozet lub wprowadzenie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu.
• Stosowanie produktu leczniczego Atozet należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (przekraczającego > 10-krotnie GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy.
• Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immunemediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy klinicznie IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie leczniczym Atozet ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z określonymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem, itp.). Ryzyko wystąpienia miopatii może również zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem),

erytromycyny lub niacyny. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Jeśli równoczesne podawanie tych produktów leczniczych wraz z produktem leczniczym Atozet jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyści oraz ryzyko związane z takim leczeniem skojarzonym. W przypadku pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze powodujące zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, zalecana jest mniejsza maksymalna dawka produktu leczniczego Atozet. Dodatkowo w przypadku silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu leczniczego Atozet. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz punkt 4.5). Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z ogólnoustrojowymi postaciami kwasu fusydowego lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Atozet i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Daptomycyna Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny i ezetymibu z atorwastatyną) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z produktów podawany w monoterapii może spowodować wystąpienie miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Atozet u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania tych produktów przewyższają ryzyko. Należy zapoznać się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np. z atorwastatyną oraz ezetymibem z atorwastatyną) oraz dalszych wskazówek dotyczących monitorowania pacjentów (patrz punkt 4.5.). Miastenia rzekomoporaźna (ang. myasthenia gravis) i miastenia oczna W kilku przypadkach odnotowano, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka (patrz punkt 4.8). Należy przerwać stosowanie produktu Atozet w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po (ponownym) podaniu - tej samej lub innej statyny. Enzymy wątrobowe W badaniach z grupą kontrolną, dotyczących równoczesnego podawania, prowadzonych wśród pacjentów otrzymujących ezetymib i atorwastatynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3-krotność górnego zakresu wartości prawidłowych [GGN]) (patrz punkt 4.8). Badania czynnościowe wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy zapoznać się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z atorwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Interakcje farmakodynamiczne Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Równoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii. Ryzyko to może również zwiększyć się podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Atozet z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować wystąpienie miopatii, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego oraz ezetymib (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Atozet Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas równoczesnego podawania ezetymibu i atorwastatyny. Wpływ innych produktów leczniczych na Atozet Ezetymib Leki zobojętniające: równoczesne podawanie leków zobojętniających powodowało zmniejszenie szybkości wchłaniania ezetymibu, nie miało jednak wpływu na jego dostępność biologiczną. Tę zmniejszoną szybkość wchłaniania uznaje się za nieistotną klinicznie. Kolestyramina: równoczesne podawanie kolestyraminy powodowało zmniejszenie średniej wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid-ezetymibu) o około 55%. Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) wynikający z dodania produktu leczniczego Atozet do kolestyraminy może być osłabiony na skutek tej interakcji (patrz punkt 4.2).

Cyklosporyna: w badaniu przeprowadzonym w grupie ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny > 50 ml/min i przyjmujących stałą dawkę cyklosporyny podanie pojedynczej dawki ezetymibu wynoszącej 10 mg skutkowało 3,4-krotnym zwiększeniem (zakres od 2,3-krotnego do 7,9-krotnego wzrostu) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania, otrzymującą ezetymib w monoterapii (n = 17). W innym badaniu w przypadku pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę oraz kilka innych produktów leczniczych, całkowite narażenie na ezetymib było 12-krotnie większe w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W obejmującym dwa okresy badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w grupie dwunastu zdrowych ochotników podawanie codziennie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. skutkowało średnim zwiększeniem wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z samym podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ równoczesnego podawania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia z użyciem produktu leczniczego Atozet w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących jednocześnie produkt leczniczy Atozet i cyklosporynę należy monitorować stężenia cyklosporyny (patrz punkt 4.4). Fibraty: równoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu zwiększało całkowite stężenia ezetymibu odpowiednio 1,5- i 1,7-krotnie. Chociaż ten wzrost stężenia nie jest uznawany za istotny klinicznie, nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego Atozet z fibratami (patrz punkt 4.4). Atorwastatyna Inhibitory cytochromu CYP3A4: wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). Należy w miarę możliwości unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy wirusa HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.). W sytuacjach, w których nie można uniknąć równoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym Atozet, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej oraz maksymalnej produktu leczniczego Atozet. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku leczenia skojarzonego erytromycyną i statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność cytochromu CYP3A4, a równoczesne podawanie z produktem leczniczym Atozet może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę. Z tego powodu w przypadku równoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej produktu leczniczego Atozet. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego pacjentów. Zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub dostosowaniu jego dawki.

Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (ang. BCRP, Breast Cancer Resistant Protein): jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń atorwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki atorwastatyny. Jednoczesne podawanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną zwiększa stężenia atorwastatyny w osoczu 1,9-krotnie (patrz Tabela 1); w związku z tym dawka produktu leczniczego Atozet nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir (patrz punkty 4.2 i 4.4). Induktory cytochromu P450 3A4: równoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A4 oraz hamowanie aktywności transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się równoczesne podawanie produktu leczniczego Atozet z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny zostało powiązane z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu. Oddziaływanie ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznane i jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności. Inhibitory transportu: inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania aktywności transporterów wychwytu wątrobowego na stężenia atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Atozet oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego: stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Ezetymib: stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze zdarzeniami związanymi z mięśniami, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być w związku z tym większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów. Kolestypol: stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze (o około 25%) podczas równoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną. Wpływ na stężenie lipidów był jednak większy w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż kiedy stosowano tylko jedną z tych substancji. Kwas fusydowy: ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (bez wzgledu na to, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy oba) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Kolchicyna: chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas równoczesnego podawania atorwastatyny i kolchicyny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny w przypadku stosowania kolchicyny.

Daptomycyna: ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA i daptomycyny. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Atozet u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Boceprewir: narażenie na atorwastatynę ulegało zwiększeniu w przypadku podawania wraz z boceprewirem. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Atozet, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania od najniższej możliwej dawki produktu leczniczego Atozet, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego przy jednoczesnym monitorowaniu pod kątem bezpieczeństwa i nieprzekraczaniu dawki dobowej 10 mg + 20 mg. W przypadku pacjentów przyjmujących już produkt leczniczy Atozet w sytuacji równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej wynoszącej 10 mg + 20 mg. Wpływ produktu leczniczego Atozet na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ezetymib W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie powoduje indukcji enzymów metabolizujących leki, wchodzących w skład cytochromu P450. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji pomiędzy ezetymibem i lekami metabolizowanymi przez izoenzymy 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 cytochromu P450 lub N-acetylotransferazę. Leki przeciwzakrzepowe: równoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wywierało istotnego wpływu na dostępność biologiczną warfaryny ani czas protrombinowy w badaniu w grupie dwunastu zdrowych mężczyzn. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano jednak występowanie przypadków zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) w przypadku pacjentów, u których zastosowano ezetymib podczas leczenia warfaryną lub fluindionem. W przypadku dodania produktu leczniczego Atozet do leczenia z użyciem warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość INR (patrz punkt 4.4). Atorwastatyna Digoksyna: po kilkukrotnym, równoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. Doustne leki antykoncepcyjne: równoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna: w badaniu klinicznym w grupie pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę równoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Atozet, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, tak by nie doszło do istotnej zmiany czasu protrombinowego. Po udokumentowaniu stabilnych wartości czasu protrombinowego parametr ten można monitorować w odstępach czasu zalecanych zwykle w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Tę procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki produktu leczniczego Atozet lub przerwania jego stosowania.

Leczenie z użyciem atorwastatyny nie zostało powiązane z występowaniem krwawień ani zmian wartości czasu protrombinowego u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych. Tabela 1 Wpływ podawanych równocześnie produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Podawany równocześnie produkt leczniczy i schemat dawkowania

Atorwastatyna Dawka (mg)

Zmiana wartości AUC& ↑ 9,4-krotny

Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (dni 14. do 21.)

40 mg w dniu 1., 10 mg w dniu 20.

Cyklosporyna 5,2 mg/kg mc./dobę, stała dawka

10 mg OD przez 28 dni

↑ 8,7-krotny

Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

20 mg OD przez 4 dni

↑ 5,9-krotny

Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni

80 mg OD przez 8 dni

↑ 4,4-krotny

Atozet Zalecenie kliniczne# W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Atozet, nie należy przekraczać dawki 10 mg + 10 mg produktu leczniczego Atozet na dobę. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów. W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Atozet, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących produktu leczniczego Atozet. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek produktu leczniczego Atozet przekraczających 10 mg + 20 mg.

Podawany równocześnie produkt leczniczy i schemat dawkowania

Atorwastatyna Dawka (mg)

Zmiana wartości AUC& ↑ 3,9-krotny

Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir 300 mg BID, od dnia 5. do 7., zwiększenie dawki do 400 mg BID w dniu 8., od 5. do 18. dnia, 30 min. po podaniu atorwastatyny

40 mg OD przez 4 dni

Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni

10 mg OD przez 4 dni 40 mg SD

↑ 3,3-krotny

Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 4 dni 10 mg OD przez 4 dni

↑ 2,5-krotny

Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni

↑ 1,7-krotny^

Sok grejpfrutowy, 240 ml OD*

10 mg OD przez 28 dni 40 mg SD

Diltiazem 240 mg OD, 28 dni

40 mg SD

↑ 51%

Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni

10 mg SD

↑ 33%^

Amlodypina 10 mg, pojedyncza 80 mg SD dawka Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie 10 mg OD przez 4 tygodnie

↑ 3,3-krotny

↑ 2,3-krotny

↑ 37%

↑ 18% ↓ mniej niż 1%^

Atozet Zalecenie kliniczne# W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Atozet, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących produktu leczniczego Atozet. Zalecane jest monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek produktu leczniczego Atozet przekraczających 10 mg + 40 mg. Brak szczególnych zaleceń. Nie zaleca się równoczesnego spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego z zażywaniem produktu leczniczego Atozet. Po rozpoczęciu stosowania lub zmianie dawki diltiazemu zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów. Zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Brak szczególnych zaleceń. Brak szczególnych zaleceń.

Podawany równocześnie produkt leczniczy i schemat dawkowania

Atorwastatyna

Atozet

Zmiana wartości AUC& ↓ 35%^

Zalecenie kliniczne#

10 mg przez 3 dni 40 mg SD

↓ 41%

Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (dawki podawane oddzielnie)

40 mg SD

↓ 80%

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni

40 mg SD

↑ 35%

Brak szczególnych zaleceń. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się jednoczesne podawanie produktu leczniczego Atozet i ryfampicyny z prowadzeniem monitorowania klinicznego. Niezalecany.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni

40 mg SD

↑ 3%

Niezalecany.

Boceprewir 800 mg TID, 7 dni

40 mg SD

↑ 2,3-krotny

Elbaswir 50 mg OD + grazoprewir 200 mg OD, 13 dni

10 mg SD

↑ 1,94-krotny

Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne danych pacjentów. Nie należy przekraczać dawki dobowej produktu leczniczego Atozet wynoszącej 10 mg + 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z boceprewirem. Nie należy przekraczać dawki dobowej produktu leczniczego Atozet wynoszącej 10 mg + 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z produktami zawierającymi

Dawka (mg) Zawiesina zobojętniająca kwas żołądkowy, zawierająca wodorotlenek magnezu i glinu, 30 ml QID, 2 tygodnie Efawirenz 600 mg OD, 14 dni Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (podawana równocześnie)

10 mg OD przez 4 tygodnie

↑ 30%

Brak szczególnych zaleceń.

Podawany równocześnie produkt leczniczy i schemat dawkowania

Atorwastatyna Dawka (mg)

Zmiana wartości AUC&

Atozet Zalecenie kliniczne# elbaswir lub grazoprewir.

Glekaprewir 400 mg OD + pibrentaswir 120 mg OD, 7dni

10 mg, OD, 7 dni

↑ 8,3-krotny

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3)

Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany odzwierciedlają prosty stosunek pomiędzy równoczesnym podawaniem atorwastatyny i monoterapią z jej użyciem (1-krotne oznacza brak zmiany). Dane przedstawione w postaci wartości procentowej odzwierciedlają różnicę procentową w odniesieniu do monoterapii atorwastatyną (0% oznacza brak zmian). # Znaczenie kliniczne przedstawiono w punktach 4.4 oraz 4.5 * Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność cytochromu CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie w osoczu metabolizowanych przez niego produktów leczniczych. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego powodowało zmniejszenie wartości AUC czynnego metabolitu ortohydroksylowego o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobę przez 5 dni) powodowały 2,5-krotne zwiększenie wartości AUC atorwastatyny oraz wartości AUC dla postaci czynnych (atorwastatyny i jej czynnych metabolitów) ^ Całkowita równoważna aktywność atorwastatyny Zwiększenie wartości oznaczono symbolem „↑”, a zmniejszenie symbolem „↓” OD = raz na dobę (ang. once daily); SD = pojedyncza dawka (ang. single dose); BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę &

Tabela 2 Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę podawanych równocześnie produktów leczniczych Atorwastatyna i schemat dawkowania 80 mg OD przez 10 dni

40 mg OD przez 22 dni

80 mg OD przez 15 dni 10 mg OD przez 4 dni &

*

Podawany równocześnie produkt leczniczy Produkt Zmiana wartości AUC& leczniczy/dawka (mg) Digoksyna 0,25 mg ↑ 15% OD, 20 dni

Doustne środki antykoncepcyjne OD, 2 miesiące - noretysteron 1 mg - etynyloestradiol 35 µg * Fenazon, 600 mg SD

↑ 28% ↑ 19% ↑ 3%

Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni

↓ 27%

Atozet Zalecenie kliniczne Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. Brak szczególnych zaleceń.

Brak szczególnych zaleceń. Brak szczególnych zaleceń.

Dane przedstawione w postaci wartości procentowej odzwierciedlają różnicę procentową w odniesieniu do monoterapii atorwastatyną (0% oznacza brak zmian) Równoczesne, wielokrotne podawanie dawek atorwastatyny i fenazonu miało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu

Zwiększenie wartości oznaczono symbolem „↑”, a zmniejszenie symbolem „↓” OD = raz na dobę (ang. once daily); SD = pojedyncza dawka (ang. single dose); BID = dwa razy na dobę

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować w trakcie leczenia skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Ciąża Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zazwyczaj przerwanie przyjmowania leków zmniejszających stężenie lipidów na okres ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Atozet Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Atozet w okresie ciąży. Atozet nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem leczniczym Atozet należy przerwać w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia czy kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Badania obejmujące równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny ciężarnym samicom szczura wykazały, że w grupie otrzymującej ezetymib/atorwastatynę w dużej dawce wystąpił związany z badanym produktem wzrost częstości zmian w obrębie układu szkieletowego, dotyczących „zmniejszonego kostnienia w obrębie mostka”. Może to być związane z obserwowanym zmniejszeniem masy ciała płodów. U ciężarnych samic królika obserwowano występowanie z małą częstością deformacji układu szkieletowego (połączenie segmentów mostka, połączenie kręgów ogonowych oraz asymetryczny kształt mostka). Atorwastatyna Nie określono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań klinicznych z grupą kontrolną, dotyczących stosowania atorwastatyny u kobiet w okresie ciąży. Zgłaszano rzadkie przypadki występowania wad rozwojowych po narażeniu wewnątrzmacicznym płodu na inhibitory reduktazy HMG-CoA. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Leczenie w okresie ciąży atorwastatyną może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Ezetymib Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego oddziaływania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych kobiety nie powinny karmić piersią w okresie przyjmowania produktu leczniczego Atozet. W badaniach na szczurach wykazano, że ezetymib przenika do mleka samic. U szczurów stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są zbliżone do stężeń w mleku. Nie wiadomo, czy składniki czynne produktu leczniczego Atozet przenikają do mleka kobiecego (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Atozet na płodność.

Atorwastatyna W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic. Ezetymib Ezetymib nie wykazuje wpływu na płodność samców i samic szczurów.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Atozet wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy, których występowanie zgłaszano.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Produkt leczniczy Atozet (lub równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny, co jest równoważne z podawaniem produktu leczniczego Atozet) został oceniony pod kątem bezpieczeństwa stosowania w grupie ponad 2400 pacjentów w 7 badaniach klinicznych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego Atozet (lub równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny, co jest równoważne z podawaniem produktu leczniczego Atozet) lub ezetymibu i atorwastatyny, bądź zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego Atozet do obrotu, lub ezetymibu i atorwastatyny wymieniono w Tabeli 3. Objawy te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Czestość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Czestość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Czestość nieznana Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Czestość nieznana Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Czestość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Czestość nieznana

Działanie niepożądane grypa zapalenie błony śluzowej nosa i gardła małopłytkowość reakcje nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy, wysypka i pokrzywka zmniejszenie apetytu, jadłowstręt, hiperglikemia, hipoglikemia depresja, bezsenność, zaburzenia snu koszmary senne zawroty głowy, zaburzenia smaku, ból głowy, parestezja niedoczulica, utrata pamięci, neuropatia obwodowa; miastenia rzekomoporaźna

Zaburzenia oka Czestość nieznana

niewyraźne widzenie, zaburzenia wzroku; miastenia oka

Zaburzenia ucha i błędnika Czestość nieznana szumy uszne, utrata słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często rzadkoskurcz zatokowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często uderzenia gorąca Czestość nieznana nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często duszność Czestość nieznana kaszel, ból gardła i krtani, krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często biegunka Niezbyt często dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, rozdęcie brzucha, ból brzucha, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu, zaparcie, niestrawność, wzdęcia, częste wypróżnienia, zapalenie błony śluzowej żołądka, nudności, dyskomfort w obrębie żołądka Czestość nieznana zapalenie trzustki, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie, wymioty, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Czestość nieznana zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza, niewydolność wątroby kończąca się zgonem lub bez skutku śmiertelnego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często trądzik, pokrzywka Czestość nieznana łysienie, wysypka skórna, świąd, rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często ból mięśni Niezbyt często ból stawów, ból pleców, zmęczenie mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból kończyn Czestość nieznana miopatia/rabdomioliza; zerwanie mięśni; schorzenia ścięgien, czasami powikłane zerwaniem; ból szyi; obrzęk stawów; zapalenie mięśni; zespół toczniopodobny, immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Czestość nieznana ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często osłabienie, uczucie zmęczenia, ogólne złe samopoczucie, obrzęki Czestość nieznana ból w klatce piersiowej, ból, obrzęk obwodowy, gorączka Badania diagnostyczne

Niezbyt często

Czestość nieznana

zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie masy ciała obecność białych krwinek w moczu

Wyniki laboratoryjne W badaniach klinicznych z grupą kontrolną częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (AlAT i (lub) AspAT ≥ 3 x GGN, w kolejnych oznaczeniach) wynosiła 0,6% w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym Atozet. To zwiększenie aktywności było na ogół bezobjawowe i niezwiązane z cholestazą, a normalizacja wyników następowała spontanicznie lub po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane:

• zaburzenia seksualne;
• bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności podczas leczenia długoterminowego (patrz punkt 4.4);
• cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Atozet W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CPK w surowicy. Ezetymib W badaniach klinicznych podawanie ezetymibu w dawce 50 mg na dobę, 15 zdrowym ochotnikom przez maksymalnie 14 dni lub w dawce 40 mg na dobę, 18 pacjentom z pierwotną hiperlipidemią przez maksymalnie 56 dni, było zasadniczo dobrze tolerowane. Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania; większość z nich nie była związana z działaniami niepożądanymi. Zgłoszone działania niepożądane nie były ciężkie. W przypadku zwierząt nie obserwowano toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5000 mg/kg mc. szczurom i myszom oraz 3000 mg/kg mc. psom. Atorwastatyna Ze względu na silne wiązanie atorwastatyny przez białka osocza nie oczekuje się, aby hemodializa powodowała istotne zwiększenie klirensu atorwastatyny.