Atazanavir Accord

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Atazanavir Accord kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu Atazanavir Accord do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Atazanavir Accord kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna być większa niż dawka zalecana dla dorosłych. Kapsułki produktu Atazanavir Accord muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1. Dawka produktu leczniczego Atazanavir Accord kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg)

a

od 15 do mniej niż 35 co najmniej 35

Dawka atazanawiru podawana raz na dobę 200 mg 300 mg

Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia.

Dawka rytonawiru podawana raz na dobęa 100 mg 100 mg

Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg) Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg może być dostępna inna postać farmaceutyczna produktu leczniczego zawierającego atazanawir (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego atazanawir proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z innej postaci na produkt w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego atazanawir proszek doustny). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Accord i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby

Atazanawir z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanavir Accord z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu Atazanavir Accord z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem Atazanavir Accord u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu Atazanavir Accord u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: Atazanavir Accord w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H2).

• Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H2, można rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Accord do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).
• Nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Accord z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H2. (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.
• W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5). Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu Atazanavir Accord nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Atazanavir Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Atazanavir Accord z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np. kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Skojarzone stosowanie atazanawiru z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie stosowanie atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Wydłużenie odstępu QT: W badaniach klinicznych z atazanawirem zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) Atazanavir Accord powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując produkt Atazanavir Accord w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)). Pacjenci z hemofilią: Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących Atazanavir Accord, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla atazanawiru schematy leczenia przeciwretrowirusowego. Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie atazanawiru wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania atazanawiru, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie:

• brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego
• niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia
• szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia atazanawirem i rytonawirem. Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie produktu Atazanavir Accord z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Accord z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności. Badania, których wyniki przedstawiono w tabeli 2., prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele

badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4). Jeżeli wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach jest uzasadnione medycznie (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w tabeli 2 poniżej). Tabela 2. Interakcje między atazanawirem i innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze według obszaru terapeutycznego

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

PRZECIWWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE STOSOWANE W ZAKAŻENIU HCV Grazoprewir 200 mg raz na Atazanawir AUC ↑43% Jednoczesne stosowanie atazanawiru dobę (↑30% ↑57%) i elbaswiru z grazoprewirem jest Atazanawir Cmax ↑12% przeciwwskazane ze względu na (atazanawir 300 mg z znaczące zwiększenie stężenia rytonawirem 100 mg raz na (↑1% ↑24%) grazoprewiru w osoczu i związane dobę) Atazanawir Cmin ↑23% z tym zwiększone ryzyko wzrostu (↑13% ↑134%) aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%) Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%)

Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)

Jednoczesne stosowanie z atazanawirem i rytonawirem powodowało znaczne zwiększenie stężenia grazoprewiru. Atazanawir AUC ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir Cmax ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanawir Cmin ↑15% (↑2% ↑29%) Elbaswir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%) Jednoczesne stosowanie z atazanawirem i rytonawirem powodowało zwiększenie stężenia elbaswiru.

Sofosbuwir 400 mg /welpataswir 100 mg /woksylaprewir 100 mg w dawce jednorazowej* (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)

Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%) Sofosbuwir Cmax :↑29% (↑9% ↑52%) Welpataswir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) Welpataswir Cmax : ↑29% (↑7% ↑56%)

Przypuszcza się, że jednoczesne podawanie atazanawiru z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększa stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru ze schematami leczenia zawierającymi woksylaprewir.

Woksylaprewir AUC : ↑331% (↑276% ↑393%) Woksylaprewir Cmax : ↑342% (↑265% ↑435%) *Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143% Wpływ na narażenie na atazanawir i rytonawir nie był badany. Przewidywany: ↔ Atazanawir ↔ Rytonawir

Glekaprewir 300 mg /pibrentaswir w dawce 120 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę*)

Interakcja pomiędzy atanawirem z rytonawirem i sofosbuwirem/welpataswirem/ woksylaprewirem polega na hamowaniu OATP1B, Pgp i CYP3A4. Glekaprewir AUC : ↑553% (↑424% ↑714%) Glekaprewir Cmax : ↑306% (↑215% ↑423%) Glekaprewir Cmin : ↑1330% (↑885% ↑1970%) Pibrentaswir AUC : ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentaswir Cmax : ↑29% (↑15% ↑45%) Pibrentaswir Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)

Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3).

* Zgłaszano wpływ atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru. LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE Inhibitory proteazy: Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru z rytonawirem i innych inhibitorów proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia ekspozycji na inne inhibitory proteazy. Z tego względu jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Rytonawir 100 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg raz na dobę) Badania przeprowadzono u pacjentów z zakażeniem HIV.

Atazanawir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)* Atazanawir Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)* Atazanawir Cmin: ↑713% (↑359% ↑1339%)*

Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę stosuje się w celu wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych atazanawiru.

* W połączonej analizie porównywano atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg (n=33) oraz atazanawir 400 mg bez rytonawiru (n=28). Mechanizm interakcji między atazanawirem a rytonawirem polega na hamowaniu aktywności CYP3A4. Indynawir Stosowanie indynawiru wiąże Nie zaleca się jednoczesnego się ze zwiększeniem stężenia stosowania atazanawiru i indynawiru wolnej (pośredniej) bilirubiny (patrz punkt 4.4). w wyniku zahamowania aktywności UGT. Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) Lamiwudyna 150 mg dwa Nie obserwowano znaczącego Te dane oraz przewidywany brak razy na dobę + zydowudyna wpływu na stężenie znaczącego wpływu rytonawiru na 300 mg dwa razy na dobę lamiwudyny i zydowudyny. farmakokinetykę NRTI wskazują, że jednoczesne stosowanie tych (atazanawir 400 mg raz na produktów leczniczych i atazanawiru dobę) nie powinno istotnie zmieniać ekspozycji na jednocześnie stosowane produkty lecznicze. Abakawir Jednoczesne stosowanie abakawiru i atazanawiru nie powinno znacząco zmieniać ekspozycji na abakawir. Dydanozyna (buforowane tabletki) 200 mg/stawudyna 40 mg, oba leki w dawce jednorazowej (atazanawir 400 mg w dawce pojedynczej)

Atazanawir podawany jednocześnie z ddI+d4T (na czczo) Atazanawir AUC ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanawir Cmax ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanawir Cmin ↓84% (↓90% ↓73%) Atazanawir podany 1 godzinę po ddI+d4T (na czczo) Atazanawir AUC ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanawir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanawir Cmin ↔3% (↓39% ↑73%) Stężenia atazanawiru były znacznie zmniejszone podczas

Dydanozynę należy przyjmować na pusty żołądek, 2 godziny po przyjęciu atazanawiru z posiłkiem. Jednoczesne podanie stawudyny z atazanawirem nie powinno znacząco zmienić ekspozycji na stawudynę.

Dydanozyna (kapsułki dojelitowe) 400 mg w dawce jednorazowej (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)

Tenofowir dizoproksyl fumaran 300 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) 300 mg tenofowiru dizoproksylu fumaranu odpowiada 245 mg tenofowiru dizoproksylu Badanie przeprowadzone u pacjentów z zakażeniem HIV.

jednoczesnego podawania dydanozyny (buforowane tabletki) i stawudyny. Mechanizm tej interakcja polega na zmniejszaniu się rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH związanym z obecnością substancji zmniejszającej kwaśność w buforowanych tabletkach zawierających dydanozynę. Nie obserwowano istotnego wpływu na stężenia dydanozyny i stawudyny. Dydanozyna (z jedzeniem) Dydanozyna AUC ↓34% (↓41% ↓27%) Dydanozyna Cmax ↓38% (↓48% ↓26%) Dydanozyna Cmin ↑25% (↓8% ↑69%) Nie obserwowano istotnego wpływu na stężenie atazanawiru, gdy dydanozyna podawana była w kapsułkach dojelitowych, ale pokarm zmniejsza stężenie dydanozyny. Atazanawir AUC ↓22% (↓35% ↓6%) * Atazanawir Cmax ↓16% (↓30% ↔0%) * Atazanawir Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) * * W połączonej analizie danych z kilku badań porównywano atazanawir z rytonawirem 300/100 mg podawany z tenofowirem dizoproksylem fumaranem 245 mg (n=39) oraz atazanawir z rytonawirem 300/100 mg (n=33). Skuteczność atazanawiru z rytonawirem w połączeniu z tenofowirem dizoproksylem fumaranem u leczonych wcześniej pacjentów wykazano w badaniu klinicznym 045, a u nieleczonych wcześniej pacjentów w badaniu klinicznym 138 (patrz punkty

4.8. Działania niepożądane

i 5.1).

Podczas jednoczesnego stosowania z fumaranem tenofowirem dizoproksylem fumaranem zaleca się podawanie 300 mg atazanawiru ze 100 mg rytonawiru i 300 mg tenofowiru dizoproksylu fumaranu (wszystkie w dawce pojedynczej z jedzeniem).

Mechanizm interakcji między atazanawirem a fumaranem tenofowirem dizoproksylem fumaranem jest nieznany.

Tenofowir dizoproksyl fumaran 300 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) 300 mg tenofowiru dizoproksylu fumaranu odpowiada 245 mg tenofowiru dizoproksylu

Tenofowiru dizoproksylu fumaranu AUC ↑37% (↑30% ↑45%) Tenofowiru dizoproksylu fumaranu Cmax ↑34% (↑20% ↑51%) Tenofowiru dizoproksylu fumaranu Cmin ↑29% (↑21% ↑36%)

Należy uważnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepozadane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu fumaran , w tym zaburzenia czynności nerek.

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)

Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawane z jedzeniem Atazanawir AUC ↔0% (↓9% ↑10%)* Atazanawir Cmax ↑17% (↑8% ↑27%)* Atazanawir Cmin ↓42% (↓51% ↓31%)*

Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 200 mg raz na dobę)

Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawane z jedzeniem Atazanawir AUC ↔6% (↓10% ↑26%) */** Atazanawir Cmax ↔9% (↓5% ↑26%) */** Atazanawir Cmin ↔12% (↓16% ↑49%) */** * W porównaniu z atazanawirem 300 mg i rytonawirem 100 mg raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Zmniejszenie wartości Cmin atazanawiru może niekorzystnie wpływać

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania efawirenzu i atazanawiru (patrz punkt 4.4)

na skuteczność atazanawiru. Mechanizm interakcji między efawirenzem a atazanawirem polega na indukcji CYP3A4. ** Na podstawie wcześniejszego porównania.

Newirapina 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę with rytonawir 100 mg raz na dobę) Badanie przeprowadzone u pacjentów z zakażeniem HIV.

Newirapina AUC ↑26% (↑17% ↑36%) Newirapina Cmax ↑21% (↑11% ↑32%) Newirapina Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania newirapiny i atazanawiru (patrz punkt 4.4)

Atazanawir AUC ↓19% (↓35% ↑2%) * Atazanawir Cmax ↔2% (↓15% ↑24%) * Atazanawir Cmin ↓59% (↓73% ↓40%) * * W porównaniu z atazanawirem 300 mg i rytonawirem 100 mg bez newirapiny. Zmniejszenie wartości Cmin atazanawiru może niekorzystnie wpływać na skuteczność atazanawiru. Mechanizm interakcji między newirapiną a atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.

Inhibitory integrazy Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę (atazanawir/rytonawir)

Raltegrawir AUC ↑41% Raltegrawir Cmax ↑24% Raltegrawir C12hr ↑77%

Modyfikacja dawki raltegrawiru nie jest konieczna.

Mechanizm polega na hamowaniu UGT1A1. ANTYBIOTYKI Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę)

Klarytromycyna AUC ↑94% (↑75% ↑116%) Klarytromycyna Cmax ↑50% (↑32% ↑71%) Klarytromycyna Cmin ↑160% (↑135% ↑188%) 14-OH-klarytromycyna AUC ↓70% (↓74% ↓66%) 14-OH-klarytromycyna Cmax ↓72% (↓76% ↓67%) 14-OH-klarytromycyna

Nie można określić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atazanawiru i klarytromycyny.

Cmin ↓62% (↓66% ↓58%) Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanavir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanavir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%) Zmniejszenie dawki klarytromycyny może spowodować, że 14-OHklarytromycyna osiągnie stężenie mniejsze od terapeutycznego. Mechanizm interakcji między klarytromycyną a atazanawirem polega na hamowaniu CYP3A4. LEKI PRZECIWGRZYBICZE Ketokonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę) Itrakonazol

Nie obserwowano znaczącego wpływu na stężenie atazanawiru.

Itrakonazol, jak ketokonazol, jest silnym inhibitorem CYP3A4 i jego substratem. Dane dotyczące innych wzmocnionych inhibitorów proteazy i ketokonazolu (gdzie wartość AUC ketokonazolu zwiększała się 3-krotnie) wskazują, że atazanawir z rytonawirem może zwiększyć stężenie ketokonazolu lub itrakonazolu. Worykonazol 200 mg dwa Worykonazol AUC ↓33% razy na dobę (↓42% ↓22%) (atazanawir 300 mg i rytonawir Worykonazol Cmax ↓10% 100 mg raz na dobę) (↓22% ↓4%) Worykonazol Cmin ↓39% Osoby z co najmniej jednym (↓49% ↓28%) funkcjonalnym allelem CYP2C19. Atazanawir AUC ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanawir Cmax ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanawir Cmin ↓ 20 % (↓28 % ↓10%) Rytonawir AUC ↓12% (↓17% ↓7%) Rytonawir Cmax ↓9% (↓17% ↔0%) Rytonawir Cmin ↓25%

Ketokonazol i itrakonazol należy stosować ostrożnie z atazanawirem/rytonawirem. Nie zaleca się podawania ketokonazolu i itrakonazolu w dużych dawkach (>200 mg na dobę).

Nie zaleca się jednoczesnego podawania worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem, chyba że ocean stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkt 4.4). Jeśli konieczne jest leczenie worykonazolem, należy wykonać badanie genotypu CYP2C19, jeśli to możliwe. Dlatego jeśli połączenie jest konieczne, należy stosować się do zaleceń dotyczących statusu CYP2C19:

(↓35% ↓14%) U większości pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji zarówno na worykonazol, jak i na atazanawir. Worykonazol 50 mg dwa Worykonazol AUC ↑561% razy na dobę (↑451% ↑699%) (atazanawir 300 mg i rytonawir Worykonazol Cmax ↑438% 100 mg raz na dobę) (↑355% ↑539%) Worykonazol Cmin ↑765% Osoby bez funkcjonalnego (↑571% ↑1020%) allelu CYP2C19. Atazanawir AUC ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanawir Cmax ↓19% (↓34% ↔0.2%) Atazanawir Cmin ↓31% (↓46 % ↓13%)

- u pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zaleca się ścisłą kontrolę kliniczną w celu wykrycia utraty skuteczności zarówno worykonazolu (objawy kliniczne), jak i atazanawiru (odpowiedź wirusologiczna). - u pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 zaleca się ścisłą kontrolę kliniczną i laboratoryjną działań niepożądanych worykonazolu. Jeśli genotypowanie nie jest możliwe, należy przeprowadzić pełną kontrolę bezpieczeństwa i skuteczności.

Rytonawir AUC ↓11% (↓20% ↓1%) Rytonawir Cmax ↓11% (↓24% ↑4%) Rytonawir Cmin ↓19% (↓35% ↑1%) U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 spodziewane jest znaczące zwiększenie ekspozycji na worykonazol. Flukonazol 200 mg raz na Jednoczesne podawanie dobę atazanawiru/rytonawiru z (atazanawir 300 mg i rytonawir flukonazolem nie zmieniało istotnie stężeń atazanawiru ani 100 mg raz na dobę) flukonazolu. LEKI PRZECIWPRĄTKOWE Ryfabutyna 150 mg dwa razy Ryfabutyna AUC ↑48% w tygodniu (↑19% ↑84%)** (atazanawir 300 mg i rytonawir Ryfabutyna Cmax ↑149% 100 mg raz na dobę) (↑103% ↑206%)** Ryfabutyna Cmin ↑40% (↑5% ↑87%)** 25-O-deacetyloryfabutyna AUC ↑990% (↑714% ↑1361%)** 25-O-deacetyloryfabutyna Cmax ↑677% (↑513% ↑883%)** 25-O-deacetyloryfabutyna Cmin ↑1045% (↑715% ↑1510%)**

Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania atazanawiru ani flukonazolu.

Zalecana dawka ryfabutyny podawanej razem z atazanawirem wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu w ustalonych dniach (np. w poniedziałek, środę i piątek). Zaleca się zwiększoną kontrolę działań niepożądanych ryfabutyny (w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka) ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji na ryfabutynę. U pacjentów, którzy nie tolerują dawkowania 150 mg 3 razy w tygodniu, zaleca się dalsze zmniejszenie dawki do 150 mg dwa razy w tygodniu w ustalonych dniach. Należy pamiętać, że ta zmniejszona dawka może nie zapewnić optymalnej

** W porównaniu z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. AUC całkowitej ryfabutyny i 25-O-deacetyloryfabutyny ↑119% (↑78% ↑169%).

Ryfampicyna

We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru. Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i wykazano, że powoduje zmniejszenie o 72% AUC atazanawiru, co może być przyczyną niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności. Próby uniknięcia zmniejszenia ekspozycji poprzez zwiększenie dawki atazanawiru lub innych inhibitorów proteazy z rytonawirem często powodowały wystąpienie reakcji ze strony wątroby.

ekspozycji na ryfabutynę, co prowadzi do ryzyka oporności na ryfamycynę i niepowodzenia leczenia. Zmiana dawki atazanawiru nie jest konieczna.

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i atazanawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE Kwetiapina

Hamowanie aktywności CYP3A4 przez atazanawir może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na kwetiapinę.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i atazanawiru jest przeciwwskazane, gdyż atazanawir może nasilić toksyczne działanie kwetiapiny. Zwiększone stężenie kwetiapiny w osoczy może prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3). Lurazydon Atazanawir może zwiększyć Jednoczesne stosowanie lurazydonu i stężenie lurazydonu w osoczu atazanawiru jest przeciwwskazane, na skutek hamowania gdyż atazanawir może nasilić CYP3A4. toksyczne działanie lurazydonu (patrz punkt 4.3). LEKI ZMNIEJSZAJACE WYDZIELANIE KWASU SOLNEGO W ŻOŁĄDKU Antagoniści receptora H2 Bez tenofowiru U pacjentów z zakażeniem HIV podczas stosowania zalecanej dawki atazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę

Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę

Atazanawir AUC ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanawir Cmax ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanawir Cmin ↔1% (↓16% ↑18%) Atazanawir AUC ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanawir Cmax ↓23%

U pacjentów, którzy nie przyjmują tenofowiru, podczas jednoczesnego stosowania 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru z antagonistą receptora H2, nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 20 mg famotydyny dwa razy na dobę. Jeśli konieczne jest zastosowanie większej dawki antagonisty receptora H2 (np. 40 mg famotydyny dwa razy na dobę lub dawki równoważnej), można

(↓33% ↓12%) Atazanawir Cmin ↓20% (↓31% ↓8%) U zdrowych ochotników podczas stosowania zwiększonej dawki atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę

rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru/rytonawiru z 300/100 mg do 400/100 mg.

Atazanawir AUC ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanawir Cmax ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanawir Cmin ↓14% (↓32% ↑8%) Z tenofowirem dizoproksylem fumaranem 300 mg raz na dobę (ekwiwalent 245 mg tenofowiru dizoproksylu) U pacjentów z zakażeniem HIV podczas stosowania zalecanej U pacjentów, którzy przyjmują dawki atazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę tenofowir dizoproksyl fumaran, podczas jednoczesnego stosowania Famotydyna 20 mg dwa razy Atazanawir AUC ↓21% atazanawiru i rytonawiru z fumaranem na dobę (↓34% ↓4%)* dizoproksylem tenofowirem Atazanawir Cmax ↓21% i antagonistą receptora H2 zaleca się (↓36% ↓4%) * zwiększenie dawki atazanawiru do Atazanawir Cmin ↓19% 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie (↓37% ↑5%) * należy przekraczać dawki Famotydyna 40 mg dwa razy Atazanawir AUC ↓24% odpowiadającej 40 mg famotydyny na dobę (↓36% ↓11%)* dwa razy na dobę. Atazanawir Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) * Atazanawir Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) * U pacjentów z zakażeniem HIV podczas stosowania zwiększonej dawki atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Famotydyna 20 mg dwa razy Atazanavir AUC ↑18% na dobę (↑6,5% ↑30%)* Atazanavir Cmax ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10% ↑39%)* Famotydyna 40 mg dwa razy Atazanawir AUC ↔2,3% na dobę (↓13% ↑10%)* Atazanawir Cmax ↔5% (↓17% ↑8.4%)* Atazanawir Cmin ↔1,3% (↓10% ↑15)* * W porównaniu z atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i 300 mg tenofowiru dizoproksylu fumaranu (wszystkie podane w dawce pojedynczej z jedzeniem). Jeśli porównuje się z atazanawirem w dawce 300 mg i rytonawirem w dawce100 mg bez tenofowiru dizoproksylu fumaranu,

można spodziewać się dodatkowego zmniejszenia stężenia atazanawiru o około 20%. Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru przy pH w żołądku zwiększonym przez inhibitory receptora H2. Inhibitory pompy protonowej Omeprazol 40 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)

Omeprazol 20 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)

Atazanawir (przed południem): 2 godziny po podaniu omeprazolu Atazanawir AUC ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanawir Cmax ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanawir Cmin ↓65% (↓71% ↓59%) Atazanawir (przed południem): 1 godzina po podaniu omeprazolu Atazanawir AUC ↓30% (↓43% ↓14%) * Atazanawir Cmax ↓31% (↓42% ↓17%)* Atazanawir Cmin ↓31% (↓46% ↓12%)* * W porównaniu z atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę. Zmniejszenia wartości AUC, Cmax i Cmin atazanawiru nie złagodziło podanie zwiększonej dawki atazanawiru z rytonawirem (400/100 mg raz na dobę) w odstępie 12 godzin od podania omeprazolu. Wprawdzie tego nie badano, ale podobnych wyników można spodziewać się w odniesieniu do innych inhibitorów pompy protonowej. Taka zmniejszona ekspozycja na atazanawir może niekorzystnie wpływać na skuteczność atazanawiru. Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru przy pH w żołądku

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z rytonawirem i inhibitorów pompy protonowej. Jeśli połaczenie takie uznane jest za konieczne, zaleca się ścisłą kontrolę kliniczną razem ze zwiększeniem dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg of rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki inhibitora pompy protonowej odpowiadającej 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4).

zwiększonym przez inhibitory pompy protonowej. Leki zobojętniające kwas solny w żołądku Leki zobojętniające i leki zawierające substancje buforujące

Zmniejszone stężenie atazanawiru w osoczu może być skutkiem jednoczesnego stosowania ze zwiększającymi pH w żołądku lekami zobojętniającymi, w tym z lekami zawierającymi substancje buforujące.

Atazanawir nalezy podawać 2 godziny przed lub 1 godzinę po podaniu leków zobojętniających lub leków zawierających substancje buforujące.

LEKI ALFA 1-ADRENOLITYCZNE Alfuzosyna

Możliwe jest zwiększenie steżenia alfuzosyny, które może prowadzić do niedociśnienia tętniczego. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.

Jednoczesne stosowanie alfuzosyny i atazanawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (ang. direct oral anticoagulants, DOACs) Apiksaban Rywaroksaban

Dabigatran

Edoksaban

Może powodować zwiększenie stężeń apiksabanu i rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i (lub) P-gp przez atazanawir/rytonawir. Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp. Atazanawir jest inhibitorem CYP3A4. Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć. Może powodować zwiększenie stężeń dabigatranu co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp. Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp. Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć. Może powodować zwiększenie stężeń

Nie zaleca się skojarzonego stosowania apiksabanu lub rywaroksabanu i atazanawiru z rytonawirem.

Nie zaleca się skojarzonego stosowania dabigatranu i atazanawiru z rytonawirem.

Należy zachować ostrożność stosując edoksaban z atazanawirem.

Antagoniści witaminy K Warfaryna

edoksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez atazanawir/rytonawir. Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp. Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć.

Należy zapoznać się z punktami 4.2 i 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego edoksaban dotyczącymi dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp.

Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może spowodować zwiększenie lub zmniejszenie stężenia warfaryny.

Zaleca się uważne kontrolowanie wartości znormalizowanego wskaźnika międzynarodowego (INR) podczas stosowania atazanawiru, zwłaszcza na początku leczenia.

LEKI PRZECIWPADACZKOWE Karbamazepina

Fenytoina, fenobarbital

Lamotrygina

Atazanawir może zwiększyć stężenie karbamazepiny w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir na skutek indukującego działania karbamazepiny. Rytonawir może zmniejszyć stężenie fenytoiny i (lub) fenobarbitalu w osoczu w wyniku indukcji CYP2C9 i CYP2C19. Nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir na skutek indukującego działania fenytoiny/fenobarbitalu.

Jednoczesne stosowanie lamotryginy i atazanawiru z rytonawirem może spowodować zmniejszenie steżenia lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji UGT1A4.

Karbamazepinę należy stosować ostrożnie w połączeniu z atazanawirem. W razie konieczności należy kontrolować jej stężenie w surowicy i odpowiednio dostosować dawkę. Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta.

Fenobarbital i fenytoinę należy stosować ostrożnie w połączeniu z atazanawirem z rytonawirem. Podczas jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiru z fenytoiną lub fenobarbitalem, konieczna może być modyfikacja dawki fenytoiny lub fenobarbitalu. Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta. Lamotryginę należy stosować ostrożnie w połączeniu z atazanawirem i rytonawirem. W razie konieczności należy kontrolować jej stężenie i odpowiednio dostosować dawkę.

LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE Leki przeciwnowotworowe Irynotekan

Atazanawir hamuje UGT i może zakłócać metabolizm irynotekanu, powodując zwiększenie jego toksyczności.

Podczas jednoczesnego stosowania atazanawiru z irynotekanem należy uważnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane irynotekanu.

Leki immunosupresyjne Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus

Podczas stosowania z atazanawirem możliwe jest zwiększenie stężenia tych leków immunosupresyjnych na skutek hamowania aktywności CYP3A4.

Należy często kontrolować terapeutyczne stężenie tych leków do czasu ustabilizowania się stężeń w osoczu.

LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, lidokaina o działaniu ogólnoustrojowym, chinidyna

Podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem możliwe jest zwiększenie steżenia tych leków przeciwarytmicznych. Mechanizm interakcji amiodaronu lub lidokainy o działaniu ogólnoustrojowym z atazanawirem polega na hamowaniu CYP3A. Chinidyna ma wąski indeks terapeutyczny i jej stosowanie z atazanawirem jest przeciwwskazane ze względu na możliwość hamowania CYP3A przez atazanawir.

Należy zachować ostrożność i kontrolować terapeutyczne stężenie leków, jeśli to możliwe. Jednoczesne stosowanie chinidyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Antagoniści kanałów wapniowych Beprydyl

Diltiazem 180 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę)

Atazanawiru nie należy stosować razem z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Diltiazem AUC ↑125% (↑109% ↑141%) Diltiazem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin ↑142% (↑114% ↑173%) Deacetylodiltiazem AUC ↑165% (↑145% ↑187%) Deacetylodiltiazem Cmax ↑172% (↑144% ↑203%) Deacetylodiltiazem Cmin ↑121% (↑102% ↑142%) Nie obserwowano istotnego wpływu na stężenie atazanawiru. W porównaniu z podawaniem atazanawiru w monoterapii odnotowano zwiększenie maksymalnego odstępu PR. Nie zbadano jednoczesnego podawania diltiazemu i atazanawiru z

Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Zaleca się początkowe zmniejeszenie dawki diltiazemu o 50% i następnie jej zwiększanie w razie konieczności oraz kontrolowanie zapisu EKG.

Werapamil

rytonawirem. Mechanizm interakcji między diltiazemem a atazanawirem polega na hamowaniu CYP3A4. Atazanawir może zwiększyć stężenie werapamilu w surowicy w wyniku hamowania CYP3A4.

Podczas jednoczesnego stosowania werapamilu i atazanawiru należy zachować ostrożność.

KORTYKOSTEROIDY Flutykazonu propionian donosowo 50 μg 4 razy na dobę przez 7 dni (rytonawir w kapsułkach 100 mg dwa razy na dobę)

Odnotowano znaczące zwiększenie stężenia flutykazonu propionianu w osoczu i zmniejszenie stężenia endogennego kortyzolu o około 86% (90% CI: 82%89%). Większych zmian można pspodziewać się po wziewnym zastosowaniu flutykazonu propionianu. U pacjentów otrzymujących rytonawir i wziewny lub donosowy flutykazonu propionian zgłaszano ogólnoustrojowe skutki działania kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i zahamowanie czynności nadnerczy. Działania takie mogą również wystąpić podczas stosowania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem enzymów CYP3A układu cytochromu P450, np. budezonidu. Wpływ dużej ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazon na stężenie rytonawiru w osoczu nie jest jeszcze znane. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z rytonawirem i tych glikokortykoidów, chyba że możliwa korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykoidu ze ścisłym kontrolowaniem miejscowych i ogólnych działań lub zmianę na glikokortykoid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto podczas odstawiania glikokortykoidów dawkę należy zmniejszać stopniowo przez dłuższy czas.

PRODUKTY LECZNICZE STOSOWANE W ZABURZENIACH WZWODU Inhibitory PDE-5 Syldenafil, tadalafil, wardenafil

Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może spowodować zwiększenie stężenia inhibitora PDE-5 i zwiększenie jego działań niepożądanych, w tym niedociśnienie tęnicze, zaburzenia widzenia i priapizm. Mechanizm

Pacjentów należy ostrzeć o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń wzwodu razem z atazanawirem (patrz punkt 4.4). Dalsze informacje dotyczące jednoczesnego stosowania atazanawiru i syldenafilu, patrz także punkt TĘTNICZE NADCIŚNIENIE PŁUCNE w tej tabeli.

interakcji polega na hamowaniu CYP3A4. ROŚLINNE PRODUKTY LECZNICZE Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca i atazanawiru może spowodować znaczące zmniejszenie stężenia atazanawiru w osoczu. Przyczyną może być indukcja CYP3A4. Istnieje ryzyko utraty skuteczności leczenia i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie atazanawiru i preparatów zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane.

HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE Etynyloestradiol 25 μg + norgestymat (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)

Etynyloestradiol AUC ↓19% (↓25% ↓13%) Etynyloestradiol Cmax ↓16% (↓26% ↓5%) Etynyloestradiol Cmin ↓37% (↓45% ↓29%) Norgestymat AUC ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestymat Cmax ↑68% (↑51% ↑88%) Norgestymat Cmin ↑102% (↑77% ↑131%) Podawanie samego atazanawiru powodowało zwiększenie stężenia etynyloestradiolu w wyniku hamującego działania atazanawiru na UGT i CYP3A4, a skutkiem podawania atazanawiru z rytonawirem jest zmniejszenie stężenia etynyloestradiolu w wyniku indukującego działania rytonawiru.

Etynyloestradiol 35 μg + noretyndron

Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do wystapienia związanych z nimi działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądzika i plamienia), co może wpływać na przestrzeganie przez pacjentki zaleceń dotyczących stosowania. Etynyloestradiol AUC ↑48% (↑31% ↑68%) Etynyloestradiol Cmax ↑15%

Jeśli pacjentka przyjmująca atazanawir z rytonawirem stosuje doustną antykoncepcję, zaleca się, aby doustny środek antykoncepcyjny zawierał ≥30 μg etynyloestradiolu. Pacjentce należy przypominać o konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania środka antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru z rytonawirem z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi lub doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestymat, dlatego należy ich unikać. Zaleca się stosowanie innej wiarygodnej metody zapobiegania ciąży.

(atazanawir 400 mg raz na dobę)

(↓1% ↑32%) Etynyloestradiol Cmin ↑91% (↑57% ↑133%) Noretyndron AUC ↑110% (↑68% ↑162%) Noretyndron Cmax ↑67% (↑42% ↑196%) Noretyndron Cmin ↑262% (↑157% ↑409%)

Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do wystapienia związanych z nimi działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądzika i plamienia), co może wpływać na przestrzeganie przez pacjentki zaleceń dotyczących stosowania. PRODUKTY LECZNICZE ZMIENIAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW Inhibitory reduktazy HMG-CoA Symwastatyna Lowastatyna

Atorwastatyna

Metabolizm symwastatyny i lowastatyny w dużym stopniu zależy od aktywności CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z atazanawirem może spowodować zwiększenie ich stężeń. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy może być również zwiększone przez atorwastatynę, która jest też metabolizowana przey udziale CYP3A4.

Prawastatyna Fluwastatyna

Wprawdzie tego nie badano, ale możliwe jest zwiększenie ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy. W metabolizmie prawastatyny nie uczestniczy CYP3A4, a fluwastatyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2C9. Inne leki zmieniające stężenie lipidów Lomitapid

Metabolizm lomitapidu jest w dużym stopniu zależny od CYP3A4, z tego powodu jednoczesne stosowanie z atazanawirem w skojarzeniu

Jednoczesne stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z atazanawirem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny i atazanawiru. Jeśli podawanie atorwastatyny jest uznane za konieczne, nalezy stosować jej najmniejszą możliwą dawkę i uważnie kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność.

Jednoczesne stosowanie lomitapidu i atazanawiru z rytonawirem jest przeciwwskazane z powodu możliwego ryzyka dużego zwiększenia aktywności

z rytonawirem może zwiększać jego stężenie.

transaminaz i hepatotoksyczności (patrz punkt 4.3).

WZIEWNE BETA-2-MIMETYKI Salmeterol

Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie jego działań niepożądanych.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania salmeterolu z atazanawirem (patrz punkt 4.4).

Mechanizm tej interacji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. OPIOIDY Buprenorfina raz na dobę, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)

Metadon, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 400 mg raz na dobę)

Buprenorfina AUC ↑67% Buprenorfina Cmax ↑37% Buprenorfina Cmin ↑69% Norbuprenorfina AUC ↑105% Norbuprenorfina Cmax ↑61% Norbuprenorfina Cmin ↑101% Mechanizm tej interacji polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1. Nie odnotowano znaczącego wpływu na stężenie atazanawiru (podawanego z rytonawirem). Nie stwierdzono znaczącego wpływu na stężenie metadonu. Ponieważ wykazano, że rytonawir w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę) nie wpływa istotnie na stężenie metadonu, na podstawie tych danych nie jest spodziewana interakcja podczas jednoczesnego stosowania metadonu i atazanawiru.

Jednoczesne stosowanie z atazanawirem/rytonawirem wymaga kontrolowania, czy u pacjenta nie wystepuje sedacja i objawy wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny.

Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i atazanawiru modfikacja dawki nie jest konieczna.

TĘTNICZE NADCIŚNIENIE PŁUCNE Inhibitory PDE-5 Syldenafil

Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może spowodować zwiększenie steżenia inhibitora PDE-5 i nasilenie jego działań niepożądanych.

Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego stosowanego razem z atazanawirem. Stosowanie syldenafilu w tym wskazaniu z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. LEKI USPOKAJAJĄCE Benzodiazepiny Midazolam Triazolam

Midazolam i triazolam są w istotnym stopniu metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może spowodować znaczne zwiększenie steżenia tych benzodiazepin. Nie przeprowadzono badań interakcji lekowych z jednoczesnym zastosowaniem atazanawiru i benzodiazepin. Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 można spodziewać się, że stężenie midazolamu w osoczu bedzie znacznie większe po jego podaniu doustnym. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania midazolamu podanego pozajelitowo i innych inhibitorów proteazy wskazują na możliwość 3-4-krotnego zwiększenia steżenia midazolamu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie atazanawiru i triazolamu lub doustnego midazolamu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie atazanawiru i midazolamu podawanego pozajelitowo wymaga ostrożności. Atazanawir razem z midazolamem w postaci pozajelitowej można podawać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub w podobnych warunkach, które umożliwiają ścisłą kontrolę kliniczną i odpowiednie postepowanie lecznicze w razie zahamowania czynności oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć modyfikację dawkowania midazolamu, zwłaszcza jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.

W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4) Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji lek-lek, z następującymi wyjątkami:

• nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną,
• nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg.
• należy wziąć pod uwagę, że
• jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z atazanawirem bez rytonawitu może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu;
• jednoczesne podawanie worykonazolu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru;
• jednoczesne podawanie flutykazonu z atazanawirem bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii;
• w przypadku stosowania doustnej antykoncepcji z atazanawirem bez rytonawiru, doustny środek antykoncepcyjny powinien zawierać nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu;
• modyfikacja dawki lamotryginy nie jest konieczna. Dzieci i młodzież Badania interakcji wykonano tylko u dorosłych.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie produktu Atazanavir Accord z rytonawirem w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W badaniu klinicznym AI424-182 atazanawir z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182. W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził atazanawir) i miały ujemny wynik badania HIV1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone produktem Atazanavir Accord z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2. Nie wiadomo czy atazanawir z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersią Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. W celu uniknięcia zakażenia dziecka wirusem HIV zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły piersią. Płodność W nieklinicznym badaniu na szczurach dotyczącym płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, atazanawir był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni).

Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia atazanawiru i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę. U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla atazanawiru dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: nadwrażliwość Niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt, zwiększenie apetytu Niezbyt często: depresja, dezorientacja, niepokój, bezsenność, zaburzenia snu, nietypowe marzenia senne Często: ból głowy Niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenie, niepamięć, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku Często: zażółcenie twardówki Niezbyt często: zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointesa Rzadko: wydłużenie odstępu QTa, obrzęk, kołatanie serca Niezbyt często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: duszność Często: wymioty, biegunka, ból brzucha, nudności, niestrawność Niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, rozdęcie brzucha, aftowe zapalenie jamy ustnej, wzdęcia, suchość w jamie ustnej Często: żółtaczka Niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowaa, zastój żółcia

Rzadko: powiększenie wątroby i śledziony, zapalenie pęcherzyka żółciowegoa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: wysypka Niezbyt często: rumień wielopostaciowya,b, toksyczne wykwity skórnea,b, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)a,b, obrzęk naczynioruchowya, pokrzywka, łysienie, świąd; Rzadko: zespół Stevensa-Johnsonaa,b, wysypka pęcherzykowo-grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych Niezbyt często: atrofia mięśni, ból stawów, ból mięśni Rzadko: miopatia Niezbyt często: kamica nerkowaa, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nereka Rzadko: ból nerki Niezbyt często: ginekomastia Często: zmęczenie Niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia Rzadko: zaburzenia chodu

Te działania niepożądane rozpoznano w okresie po wprowadzeniu atazanawiru do obrotu, ale ich częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych z uwzględnieniem całkowitej liczby pacjentów otrzymujących atazanawir w ramach randomizowanych, kontrolowanych oraz innych dostępnych badań klinicznych (n=2321). b Więcej szczegółów znajduje się niżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”. a

Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych U pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI najczęściej opisywaną nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie

stężenia bilirubiny całkowitej zgłaszane głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień 1, 2, 3 lub 4). Zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej stopnia 3. i 4. wystąpiło u 53% pacjentów. W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3.-4. wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4). Innymi nieprawidłowościami o znaczeniu klinicznym (stopnia 3. lub 4.) w wynikach badań laboratoryjnych, opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT lub SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej w surowicy (AspAT lub SGOT) (3%) i zwiększenie aktywności lipazy (3%). U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) stopnia 3. do 4. i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. do 4. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci w wieku od 3. miesiąca życie do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci i młodzieży otrzymujących produkt Atazanavir Accord najczęściej występującą nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 raza GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3. miesiąca do 11 lat średni okres leczenia atazanawirem w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących atazanawir proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. U pacjentów z jednocześnie występującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości występowania zwiększenia stężenia bilirubiny u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość występowania w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkty 4.4 i 4.8) Postępowanie po przedawkowaniu atazanawiru powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania atazanawiru. Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.