Arypiprazol Glenmark

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Arypiprazol Glenmark jest wskazany w leczeniu schizofrenii u dorosłych i u młodzieży w wieku 15 lat i starszej. Produkt leczniczy Arypiprazol Glenmark jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I oraz w zapobieganiu nowym epizodom maniakalnym u dorosłych, u których występują głównie epizody maniakalne i którzy odpowiadają na leczenie arypiprazolem (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Arypiprazol Glenmark jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej, w leczeniu trwającym do 12 tygodni (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie W celu uzyskania dawki 5 mg lub 10 mg należy użyć innego produktu leczniczego dostępnego w obrocie, zawierającego tę substancję czynną. Dorośli Schizofrenia: zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Arypiprazol Glenmark to 10 mg na dobę lub 15 mg na dobę z dawką podtrzymującą 15 mg na dobę, podawana raz na dobę o stałej porze, niezależnie od posiłków. Produkt leczniczy Arypiprazol Glenmark jest skuteczny w dawkach od 10 mg na dobę do 30 mg na dobę. Chociaż nie potwierdzono większej skuteczności dawek większych niż dawka dobowa 15 mg,

jednak u niektórych pacjentów większa dawka może być korzystna. Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż 30 mg. Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Arypiprazol Glenmark to 15 mg podawana raz na dobę, niezależnie od posiłków jako monoterapia lub w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 5.1). U niektórych pacjentów większa dawka może być korzystna. Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż 30 mg. Zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: w celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy stosują arypiprazol w monoterapii lub w terapii skojarzonej, należy kontynuować leczenie stosując ustaloną dawkę. Dostosowanie dawki dobowej, w tym jej zmniejszenie, należy rozważyć na podstawie oceny stanu klinicznego. Dzieci i młodzież Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej: zalecana dawka produktu leczniczego Arypiprazol Glenmark to 10 mg na dobę podawana raz na dobę, niezależnie od posiłków. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (stosując arypiprazol w postaci roztworu doustnego, 1 mg/ml) przez 2 dni, stopniowo zwiększanej do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg. Jeśli to właściwe, należy podawać kolejne dawki zwiększone jednorazowo o 5 mg, maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż 30 mg (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Arypiprazol Glenmark jest skuteczny w przedziale dawek od 10 mg na dobę do 30 mg na dobę. Nie wykazano większej skuteczności dla dawek dobowych większych niż 10 mg, chociaż u niektórych pacjentów większa dawka może być korzystna. Produktu leczniczego Arypiprazol Glenmark nie zaleca się stosować u pacjentów ze schizofrenią w wieku poniżej 15 lat, z powodu braku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty 4.8 i 5.1). Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej: zalecana dawka produktu leczniczego Arypiprazol Glenmark to 10 mg na dobę, podawana raz na dobę, niezależnie od posiłków. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (stosując arypiprazol w postaci roztworu doustnego, 1 mg/ml) przez 2 dni, stopniowo zwiększanej do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy, konieczny do uzyskania kontroli objawów i nie może być dłuższy niż 12 tygodni. Nie wykazano większej skuteczności leczenia po zastosowaniu dawek dobowych większych niż 10 mg, a dawka dobowa wynosząca 30 mg jest związana ze znacząco większą częstością występowania istotnych działań niepożądanych, w tym z objawami pozapiramidowymi (ang. extrapyramidal symptoms, EPS), sennością, zmęczeniem oraz zwiększeniem masy ciała (patrz punkt 4.8). W związku z tym dawki większe niż 10 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych sytuacjach oraz pod ścisłą kontrola kliniczną (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). U młodszych pacjentów ryzyko działań niepożądanych związanych z arypiprazolem jest większe. Dlatego produktu leczniczego Arypiprazol Glenmark nie zaleca się stosować u pacjentów w wieku poniżej 13 lat (patrz punkty 4.8 i 5.1). Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności arypiprazolu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Tiki związane z zespołem Tourette’a: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności arypiprazolu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak jest wystarczających danych do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie ustalać dawkowanie. Jednak, w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby największą dawkę dobową 30 mg należy stosować ze szczególną ostrożnością (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i w epizodach manii w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I nie zostały zbadane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Jednak z powodu większej wrażliwości tych pacjentów, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej, jeśli pozwala na to ocena kliniczna (patrz punkt 4.4). Płeć Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci (patrz punkt 5.2). Osoby palące tytoń Biorąc pod uwagę metabolizm arypiprazolu nie ma konieczności dostosowania dawki u osób palących (patrz punkt 4.5). Dostosowanie dawki z powodu interakcji Dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć podczas jednoczesnego podawania leku o silnym działaniu hamującym na cytochrom CYP3A4 lub CYP2D6. Po zakończeniu jednoczesnego stosowania inhibitora CYP3A4 lub CYP2D6 należy z kolei zwiększyć dawkę arypiprazolu (patrz punkt 4.5). Dawkę arypiprazolu należy zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania leków silnie indukujących CYP3A4. Po odstawieniu leku indukującego CYP3A4, dawkę arypiprazolu należy z kolei zmniejszyć do zalecanej (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Produkt leczniczy Arypiprazol Glenmark jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej lub roztwór doustny mogą być stosowane alternatywnie do tabletek u pacjentów, którzy mają trudności w połykaniu tabletek (patrz także punkt 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia przeciwpsychotycznego kliniczna poprawa stanu pacjenta może nastąpić dopiero po kilku dniach do kilku tygodni. Przez cały ten czas pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją. Prawdopodobieństwo podjęcia próby samobójczej Występowanie zachowań samobójczych jest związane z chorobami psychicznymi oraz zaburzeniami nastroju i w niektórych przypadkach było zgłaszane wkrótce po rozpoczęciu lub zmianie leczenia przeciwpsychotycznego, w tym leczenia arypiprazolem (patrz punkt 4.8). ). Leczenie przeciwpsychotyczne pacjentów wysokiego ryzyka powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem. Zaburzenia sercowo-naczyniowe Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową (zawał mięśnia sercowego lub choroba niedokrwienna w wywiadzie, niewydolność serca lub zaburzenia przewodzenia), chorobą naczyń mózgu, w stanach predysponujących do niedociśnienia (odwodnienie, zmniejszenie

objętości krwi krążącej i leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi) lub nadciśnienia tętniczego, w tym postępującego lub złośliwego. Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia arypiprazolem i wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze. Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych arypiprazolu częstość występowania wydłużenia odstępu QT była porównywalna z placebo. Arypiprazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym (patrz punkt 4.8). Późne dyskinezy W badaniach klinicznych trwających nie dłużej niż rok, w trakcie leczenia arypiprazolem niezbyt często zgłaszano wymagające interwencji dyskinezy. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe późnych dyskinez wystąpią u pacjenta leczonego arypiprazolem, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). Objawy takie mogą czasowo nasilić się lub nawet wystąpić dopiero po odstawieniu leku. Inne objawy pozapiramidowe W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży z zastosowaniem arypiprazolu obserwowano akatyzję oraz objawy choroby Parkinsona. Jeśli u pacjenta przyjmującego arypiprazol wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe innych zaburzeń pozapiramidowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki oraz wprowadzenie ścisłej kontroli klinicznej. Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) NMS jest potencjalnie śmiertelnym zespołem objawów, które mogą wystąpić w związku z podawaniem leków przeciwpsychotycznych. W badaniach klinicznych, rzadko zgłaszano NMS w czasie leczenia arypiprazolem. Klinicznymi objawami NMS są bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (nieregularne tętno i wahania ciśnienia krwi, częstoskurcz, obfite pocenie się oraz zaburzenia rytmu serca). Mogą wystąpić także objawy dodatkowe, takie jak zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jednak, obserwowano także zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej i rabdomiolizę, niekoniecznie związane z NMS. Jeśli u pacjenta wystąpią wyżej wymienione objawy podmiotowe i przedmiotowe związane z NMS lub wysoka gorączka niewyjaśnionego pochodzenia, bez innych objawów NMS, należy przerwać leczenie wszystkimi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym także arypiprazolem. Napady drgawek W badaniach klinicznych, niezbyt często zgłaszano napady drgawek w czasie leczenia arypiprazolem. Dlatego należy zachować ostrożność stosując arypiprazol u pacjentów, u których w przeszłości występowały napady drgawek lub, u których występują stany kliniczne wiążące się ze skłonnością do takich napadów (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją Zwiększona śmiertelność W trzech badaniach kontrolowanych placebo (n = 938, średnia wieku: 82,4; zakres: 56-99 lat), u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z chorobą Alzheimera, leczonych arypiprazolem, występowało zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Częstość zgonów u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 3,5% w porównaniu do 1,7% w grupie placebo. Chociaż przyczyny zgonów były zróżnicowane to większość zgonów wydawała się być związana albo z chorobami układu krążenia (np. niewydolność serca, nagły zgon) lub z zakażeniami (np. zapalenie płuc) (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane związane z krążeniem mózgowym W tych samych badaniach zgłaszano u pacjentów działania niepożądane związane z krążeniem mózgowym (np. udar, przejściowe napady niedokrwienia), w tym zakończone zgonem (średnia wieku: 84 lata; zakres: 78-88 lat). Ogólnie w tych badaniach u 1,3% wszystkich pacjentów leczonych arypiprazolem zgłaszano

działania niepożądane związane z krążeniem mózgowym w porównaniu do 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Różnica ta nie była istotna statystycznie. Jednak w jednym z tych badań z zastosowaniem ustalonego dawkowania, u pacjentów leczonych arypiprazolem wykazano istotną zależność działań niepożądanych związanych z krążeniem mózgowym od dawki (patrz punkt 4.8). Arypiprazol nie jest wskazany w leczeniu pacjentów z psychozami związanymi z demencją. Hiperglikemia i cukrzyca U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym arypiprazolem, opisywano hiperglikemię, u niektórych pacjentów bardzo nasiloną, z kwasicą ketonową i śpiączką hiperosmotyczną lub zakończoną zgonem. Czynnikami ryzyka, które mogą predysponować pacjentów do wystąpienia ciężkich powikłań są otyłość i cukrzyca w wywiadzie rodzinnym. W badaniach klinicznych z arypiprazolem nie wykazano istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią (w tym cukrzycy) ani nieprawidłowych wartości w badaniach laboratoryjnych w oznaczeniu stężenia glukozy w porównaniu do placebo. Nie jest dostępna dokładna ocena ryzyka działań niepożądanych związanych z hiperglikemią, która pozwalałaby na dokonanie bezpośredniego porównania leczenia arypiprazolem i innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Pacjenci leczeni jakimikolwiek lekami przeciwpsychotycznymi, w tym arypiprazolem, powinni być obserwowani czy nie występują u nich objawy podmiotowe i przedmiotowe związane z hiperglikemią (takie jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie kontrolowani pod względem pogorszenia kontroli glikemii (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość Podczas stosowania arypiprazolu, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości z objawami reakcji uczuleniowych (patrz punkt 4.8). Zwiększenie masy ciała Obserwowane u pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym zwiększenie masy ciała jest zwykle spowodowane współistniejącymi chorobami, stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, o których wiadomo, że powodują zwiększenie masy ciała, niewłaściwym stylem życia i może prowadzić do ciężkich powikłań. Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano zwiększenie masy ciała u pacjentów otrzymujących arypiprazol. Jeśli występowało, to zwykle u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak: cukrzyca, zaburzenia czynności tarczycy lub gruczolak przysadki w wywiadzie. W badaniach klinicznych arypiprazol nie powodował klinicznie istotnego zwiększenia masy ciała u dorosłych (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych z udziałem młodzieży z epizodem maniakalnym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego wykazano, że stosowanie arypiprazolu wiąże się ze zwiększeniem masy ciała po 4 tygodniach leczenia. U młodzieży z epizodem maniakalnym w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, należy kontrolować przyrost masy ciała. Jeśli przyrost masy ciała jest znaczący klinicznie należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.8). Dysfagia Spowolnienie motoryki przełyku i ryzyko aspiracji są związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym arypiprazolu. Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem zachłystowego zapalenia płuc. Patologiczne uzależnienie od hazardu i inne zaburzenia kontroli impulsów Podczas przyjmowania arypiprazolu u pacjentów mogą występować zwiększone popędy, w szczególności popęd do hazardu i niezdolność do kontrolowania tych popędów. Inne zgłaszane popędy obejmują: zwiększenie popędów seksualnych, kompulsywną potrzebę wydawania pieniędzy, obżarstwo lub kompulsywne objadanie się oraz inne impulsywne i kompulsywne zachowania. Ważne jest, aby lekarze przepisujący lek pytali pacjentów lub opiekunów w szczególności o pojawienie się nowego lub zwiększonego popędu do hazardu, popędów seksualnych, kompulsywnej potrzeby wydawania pieniędzy, obżarstwa lub kompulsywnego objadania się, lub innych popędów podczas leczenia arypiprazolem. Należy pamiętać, że objawy zaburzenia kontroli impulsów mogą być związane z chorobą podstawową; jednak w niektórych przypadkach zgłaszano ustąpienie popędów po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Zaburzenia kontroli impulsów mogą zaszkodzić pacjentowi lub innym, jeśli nie zostaną rozpoznane. Lekarz

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na antagonistyczne działanie na receptor adrenergiczny alfa-1, arypiprazol może nasilać działanie niektórych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych. Ze względu na pierwotne działanie arypiprazolu na OUN, należy zachować ostrożność, jeśli arypiprazol przyjmuje się razem z alkoholem lub z innymi produktami leczniczymi działającymi na OUN, wywołującymi zbliżone działania niepożądane, takie jak sedacja (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność, jeśli arypiprazol stosuje się jednocześnie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe. Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na arypiprazol Famotydyna, antagonista receptora H2, hamuje uwalnianie kwasu żołądkowego, zmniejsza szybkość wchłaniania arypiprazolu, jednak działanie to nie ma znaczenia klinicznego. Arypiprazol jest metabolizowany z udziałem wielu szlaków metabolicznych, w tym także przez enzymy, takie jak CYP2D6 i CYP3A4. Nie jest jednak metabolizowany przez enzymy z grupy CYP1A, a więc nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób palących tytoń. Chinidyna i inne inhibitory CYP2D6 Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wykazały, że silny inhibitor enzymu CYP2D6 (chinidyna) zwiększa AUC arypiprazolu o 107%, podczas gdy Cmax nie zmienia się. AUC i Cmax dehydroarypiprazolu, czynnego metabolitu, były zmniejszone odpowiednio o 32% i 47%. Podczas jednoczesnego podawania chinidyny i arypiprazolu, należy zmniejszyć dawkę arypiprazolu o około połowę w stosunku do przepisanej dawki. Inne silne inhibitory grupy enzymów CYP2D6, takie jak fluoksetyna i paroksetyna, mogą wykazywać podobne działanie i dlatego należy podobnie zmniejszyć dawkę. Ketokonazol i inne inhibitory CYP3A4 Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wskazują, że silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) zwiększa AUC i Cmax arypiprazolu odpowiednio o 63% i 37%, a AUC i Cmax dehydroarypiprazolu odpowiednio o 77% i 43%. W grupie osób o obniżonej aktywności CYP2D6, równoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może powodować zwiększenie stężenia arypiprazolu w osoczu, w porównaniu do osób o podwyższonej aktywności CYP2D6.

Jeśli ketokonazol albo inny silny inhibitor CYP3A4 stosuje się jednocześnie z arypiprazolem, spodziewane korzyści powinny przeważyć potencjalne ryzyko dla pacjenta. Podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu z arypiprazolem, przepisaną dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć o około połowę. Inne produkty lecznicze silnie hamujące aktywność CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, mogą wykazywać podobne skutki i dlatego należy również zmniejszyć dawkę (patrz punkt 4.2). Po odstawieniu inhibitora CYP2D6 lub CYP3A4, dawkę aripiprazolu należy zwiększyć do tej, jaką stosowano przed rozpoczęciem terapii skojarzonej. Podczas jednoczesnego stosowania słabych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazem) lub CYP2D6 (np. escytalopram) z arypiprazolem, można spodziewać się niewielkiego zwiększenia stężenia arypiprazolu w osoczu. Karbamazepina i inne produkty lecznicze indukujące CYP3A4 Po jednoczesnym podaniu karbamazepiny, silnego induktora CYP3A4 w skojarzeniu z doustnym arypiprazolem pacjentom ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, średnia geometryczna Cmax i AUC arypiprazolu zmniejszyły się odpowiednio o 68% i 73%, w porównaniu do wartości tych parametrów podczas stosowania arypiprazolu (30 mg) w monoterapii. Podobnie, w przypadku dehydroarypiprazolu średnia geometryczna Cmax i AUC po jednoczesnym podaniu karbamazepiny zmniejszyły się odpowiednio o 69% i 71%, w porównaniu do ich wartości podczas leczenia arypiprazolem w monoterapii. Należy zatem zastosować podwójną dawkę arypiprazolu, jeśli stosuje się go jednocześnie z karbamazepiną. Można spodziewać się, że jednoczesne podawanie arypiprazolu i innych silnych induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, fenobarbital, prymidon, efawirenz, newirapina i ziele dziurawca) może działać podobnie i dlatego należy zwiększyć dawkę. Po zakończeniu podawania silnego induktora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę arypiprazolu do dawki zalecanej. Walproinian i lit Skojarzone stosowanie walproinianu lub soli litu z arypiprazolem nie powodowało żadnych istotnych klinicznie zmian stężenia arypiprazolu i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas podawania walproinianu lub litu w skojarzeniu z arypiprazolem. Możliwy wpływ arypiprazolu na inne produkty lecznicze W czasie badań klinicznych, arypiprazol w dawkach od 10 mg na dobę do 30 mg na dobę nie wywierał istotnego wpływu na metabolizm substratów CYP2D6 (współczynnik dekstrometorfan/3-metoksymorfinan), CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (dekstrometorfan). Ponadto, w badaniach in vitro, arypiprazol i dehydroarypiprazol nie zmieniały metabolizmu z udziałem CYP1A2. Istnieje zatem małe prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi metabolizowanymi przez te enzymy. Podczas jednoczesnego podawania arypiprazolu z walproinianem, litem lub lamotryginą nie stwierdzono klinicznie istotnej zmiany w stężeniach walproinianu, litu lub lamotryginy. Zespół serotoninowy Obserwowano przypadki zespołu serotoninowego u pacjentów przyjmujących arypiprazol, a możliwe objawy przedmiotowe oraz podmiotowe dla tego stanu mogą wystąpić szczególnie podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych serotoninergicznych, takich jak SSRI/SNRI (selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny/inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny) lub produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają stężenie arypiprazolu (patrz punkt 4.8).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie przeprowadzono dotychczas odpowiednio kontrolowanych badań dotyczących działania arypiprazolu u kobiet w ciąży. Zgłaszano występowanie wad wrodzonych, jednak nie można było ustalić ich związku przyczynowego z arypiprazolem. Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach nie

można wykluczyć potencjalnego toksycznego wpływu na płód (patrz punkt 5.3). Pacjentki należy poinformować o konieczności powiadamiania lekarza, jeśli w trakcie leczenia arypiprazolem zajdą w ciążę lub planują zajście w ciążę. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u ludzi oraz budzące wątpliwości wyniki badań na zwierzętach, nie należy stosować tego leku w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym arypiprazolu) w trzecim trymestrze ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy z odstawienia, które po porodzie mogą różnić się stopniem nasilenia oraz czasem trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane ze karmieniem. W związku z tym noworodki należy uważnie monitorować (patrz punkt 4.8). Karmienie piersią Arypiprazol/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać przyjmowanie arypiprazolu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Arypiprazol nie wpływał na płodność na podstawie danych z badań nad toksycznym wpływem na reprodukcję.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Arypiprazol wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w związku z możliwym wpływem na układ nerwowy i wzrok, takim jak uspokojenie polekowe, senność, omdlenie, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach kontrolowanych placebo były akatyzja i nudności, które występowały częściej niż u 3% pacjentów leczonych arypiprazolem podawanym doustnie. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem arypiprazolem podano w poniższej tabeli. Dane w tabeli oparto na działaniach niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji układ/narząd i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nie można określić częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu do obrotu, ponieważ pochodzą one ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu, częstość występowania takich działań niepożądanych określono jako „nieznana”. Często

Niezbyt często

Nie znana Leukopenia Neutropenia Trombocytopenia

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia układu immunologicznego

Zaburzenia endokrynologiczne

Hiperprolaktynemia Zmniejszenie stężenia prolaktyny we krwi Hiperglikemia

Reakcje uczuleniowe (np. reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk języka, obrzęk twarzy, świąd alergiczny lub pokrzywka) Cukrzycowa śpiączka hiperosmolarna Kwasica ketonowa Hiponatremia Anoreksja

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Cukrzyca

Zaburzenia psychiczne

Bezsenność Lęk Niepokój, zwłaszcza ruchowy

Depresja Hiperseksualność

Próby samobójcze, myśli samobójcze i dokonane samobójstwa (patrz punkt 4.4) Patologiczne uzależnienie od hazardu Zaburzenia kontroli impulsów Obżarstwo Kompulsywna potrzeba wydawania pieniędzy Poriomania Zachowania agresywne Nadmierne pobudzenie Nerwowość

Zaburzenia układu nerwowego

Akatyzja Zaburzenia pozapiramidowe Drżenie Bóle głowy Sedacja Senność Zawroty głowy

Późne dyskinezy Dystonia Zespół „niespokojnych nóg”

Złośliwy zespół neuroleptyczny Drgawki typu grand mal Zespół serotoninowy Zaburzenia mowy

Zaburzenia oka

Niewyraźne widzenie

Podwójne widzenie Światłowstręt (fotofobia)

Napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych

Zaburzenia serca

Tachykardia

Nagły zgon niewyjaśnionyTorsades de pointes Arytmia komorowa Zatrzymanie akcji serca Bradykardia

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie ortostatyczne

Choroba zakrzepowo-zatorowa żył (w tym zator płucny i zakrzepica żył głębokich) Nadciśnienie tętnicze Omdlenia

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Czkawka

Zaparcia Niestrawność Nudności Nadmierne wydzielanie śliny Wymioty

Zachłystowe zapalenie płuc Skurcz krtani Skurcz części ustnej gardła Zapalenie trzustki Dysfagia Biegunka Dyskomfort w jamie brzusznej Dyskomfort w obrębie żołądka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niewydolność wątroby Zapalenie wątroby Żółtaczka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka Reakcja fotoalergiczna Łysienie Nadmierne pocenie się Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS)

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) Bóle mięśniowe Sztywność mięśni Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Zespół abstynencyjny u noworodków (patrz punkt 4.6) Priapizm Zmęczenie

Zaburzenia regulacji temperatury (np. hipotermia, gorączka) Ból w klatce piersiowej Obrzęk obwodowy

Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Wydłużenie odstępu QT Zwiększenie stężenia glukozy we krwi Zwiększenie stężenia glikozylowanej hemoglobiny Wahania stężenia glukozy we krwi Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej

Badania diagnostyczne

Opis wybranych działań niepożądanych Dorośli Objawy pozapiramidowe (EPS) Schizofrenia: w długookresowym 52-tygodniowym kontrolowanym badaniu, u pacjentów leczonych arypiprazolem ogólnie rzadziej występowały EPS (25,8%), w tym parkinsonizm, akatyzja, dystonia i dyskineza, niż u pacjentów leczonych haloperydolem (57,3%). W długookresowym 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, częstość EPS wynosiła 19% u pacjentów leczonych arypiprazolem i 13,1% u pacjentów otrzymujących placebo. W innym długookresowym 26-tygodniowym kontrolowanym badaniu częstość EPS wynosiła 14,8% u pacjentów leczonych arypiprazolem i 15,1% u pacjentów otrzymujących olanzapinę. Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I W 12-tygodniowym kontrolowanym badaniu częstość EPS wynosiła 23,5% u pacjentów leczonych arypiprazolem i 53,3% u pacjentów leczonych haloperydolem. W innym 12-tygodnowym badaniu częstość EPS wynosiła 26,6% u pacjentów leczonych arypiprazolem i 17,6% u pacjentów leczonych litem. W długookresowym 26-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu oceniającym leczenie podtrzymujące częstość EPS wynosiła 18,2% u pacjentów leczonych arypiprazolem i 15,7 % u pacjentów otrzymujących placebo. Akatyzja W kontrolowanych placebo badaniach częstość akatyzji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi wynosiła 12,1% u pacjentów leczonych arypiprazolem i 3,2 % u pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów ze schizofrenią częstość akatyzji wynosiła 6,2% w grupie arypiprazolu i 3,0% w grupie placebo. Dystonia Efekt klasy terapeutycznej: objawy dystonii, długotrwałe nieprawidłowe skurcze grup mięśni, mogą występować u podatnych pacjentów w ciągu pierwszych kilku dni leczenia. Do objawów dystonii należą skurcze mięśni szyi, czasami prowadzące aż do ucisku w gardle, trudności z przełykaniem, trudności z oddychaniem i (lub) zaburzenia ruchów języka. Chociaż objawy te mogą pojawić się po zastosowaniu małych dawek, podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji o dużej mocy i

większych dawkach objawy te występują częściej i są bardziej nasilone. Obserwowano zwiększone ryzyko ostrej dystonii u mężczyzn i u pacjentów z młodszych grup wiekowych. Prolaktyna W badaniach klinicznych w zakresie zatwierdzonych wskazań oraz po wprowadzeniu leku do obrotu, po zastosowaniu arypiprazolu obserwowano zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie stężenia prolaktyny w surowicy w porównaniu do wartości wyjściowych (patrz punkt 5.1). Parametry laboratoryjne Porównania pomiędzy arypiprazolem i placebo dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiły potencjalnie istotne zmiany rutynowych parametrów laboratoryjnych i lipidowych (patrz punkt 5.1) ), nie wykazały klinicznie istotnych różnic. Zwiększenie aktywności CPK (fosfokinazy kreatynowej), zasadniczo przejściowe i bezobjawowe, obserwowano u 3,5% pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej W krótkookresowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym udział wzięło 302 nastolatków (w wieku 13-17 lat) ze schizofrenią, częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobne do występujących u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych zgłaszanych częściej u młodzieży otrzymującej arypiprazol niż u dorosłych otrzymujących arypiprazol (i częściej niż placebo): Senność/sedacja i zaburzenia pozapiramidowe zgłaszano bardzo często (≥1/10), a suchość w jamie ustnej, zwiększony apetyt, niedociśnienie ortostatyczne zgłaszano często (≥1/100, <1/10). Profil bezpieczeństwa w 26-tygodniowym badaniu otwartym był podobny do obserwowanego w badaniu krótkookresowym kontrolowanym placebo. Profil bezpieczeństwa w długoterminowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo był podobny z wyjątkiem następujących reakcji, które były zgłaszane częściej, niż w grupie dzieci i młodzieży przyjmujących placebo: często (≥ 1/100, < 1/10) zgłaszano zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia insuliny we krwi, arytmię i leukopenię. We wspólnej ocenie populacji młodzieży (w wieku 13-17 lat) ze schizofrenią, leczonej przez okres do 2 lat, małe stężenie prolaktyny w surowicy stwierdzono u 29,5% dziewcząt (<3 ng/ml) i u 48,3% chłopców (<2 ng/ml). W grupie młodzieży (w wieku 13-17 lat) ze schizofrenią, otrzymującej dawki arypiprazolu od 5 mg do 30 mg przez okres maksymalnie do 72 miesięcy, częstość występowania małych stężeń prolaktyny w surowicy kobiet (<3 ng/ml) i mężczyzn (<2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 25,6% i 45,0%. Podczas dwóch długoterminowych badań z udziałem młodzieży (13-17 lat) ze schizofrenią i pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową leczonych arypiprazolem, częstość występowania małych stężeń prolaktyny w surowicy u kobiet (< 3 ng/ml) i mężczyzn (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 37,0% i 59,4%. Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej Częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych u młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I były podobne do obserwowanego u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych: senność (23,0%), zaburzenia pozapiramidowe (18,4%), akatyzję (16,0%) i zmęczenie (11,8%) zgłaszano bardzo często (≥1/10); natomiast ból w górnej części brzucha, zwiększenie częstości akcji serca, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, drżenie mięśni oraz dyskinezę zgłaszano często (≥1/100, <1/10). Następujące działania niepożądane były prawdopodobnie zależne od stosowanej dawki: zaburzenia pozapiramidowe (częstość występowania po zastosowaniu dawki 10 mg wynosiła 9,1%, po dawce 30 mg 28,8%, dla placebo 1,7%) i akatyzja (częstość występowania po zastosowaniu dawki 10 mg wynosiła 12,1%, po dawce 30 mg 20,3%, dla placebo 1,7%).

Średnie zmiany masy ciała u młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I po 12. oraz 30. tygodniu wynosiły odpowiednio dla arypiprazolu 2,4 kg oraz 5,8 kg, a dla placebo 0,2 kg oraz 2,3 kg. W populacji dzieci i młodzieży senność oraz zmęczenie obserwowano częściej u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym w porównaniu do pacjentów ze schizofrenią. W populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym (w wieku 10-17 lat), leczonych maksymalnie do 30 tygodni, małe stężenie prolaktyny w surowicy stwierdzono u 28,0% dziewcząt (<3 ng/ml) i u 53,3% chłopców (<2 ng/ml). Patologiczne uzależnienie od hazardu i inne zaburzenia kontroli impulsów Patologiczne uzależnienie od hazardu, hiperseksualność, kompulsywna potrzeba wydawania pieniędzy i obżarstwo lub kompulsywne objadanie się mogą wystąpić u pacjentów leczonych arypiprazolem (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu przypadkowe lub zamierzone przedawkowanie samego arypiprazolu zgłaszano u dorosłych pacjentów po oszacowanej dawce wynoszącej do 1260 mg, które nie kończyło się zgonem. Możliwe klinicznie istotne zgłaszane objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania to letarg, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, senność, tachykardia, nudności, wymioty i biegunka. Ponadto, zgłaszano również przedawkowanie samego arypiprazolu (w dawce do 195 mg) u dzieci, które nie kończyło się zgonem. Możliwe klinicznie istotne zgłaszane objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania to senność, przejściowa utrata świadomości i objawy pozapiramidowe. Postępowanie po przedawkowaniu W razie przedawkowania stosuje się leczenie podtrzymujące, polegające na utrzymaniu drożności dróg oddechowych, dotlenianiu i wentylacji oraz stosuje się również leczenie objawowe. Należy wziąć pod uwagę możliwość wpływu wielu leków. Dlatego należy niezwłocznie rozpocząć monitorowanie czynności układu krążenia, obejmujące stałe monitorowanie zapisu elektrokardiograficznego, w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu serca. Jeżeli stwierdzono lub podejrzewa się przedawkowanie arypiprazolu należy pacjenta ściśle kontrolować i obserwować do czasu poprawy jego stanu klinicznego. Aktywowany węgiel (50 g), podany w ciągu godziny po zastosowaniu arypiprazolu, zmniejsza Cmax leku o około 41%, a AUC o około 51%, co wskazuje na jego skuteczność w leczeniu przedawkowania. Hemodializa Pomimo, że brak jest informacji dotyczących wpływu hemodializy na leczenie przedawkowania arypiprazolu, to jednak jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym sposobem postępowania, ze względu na znaczny stopień wiązania arypiprazolu z białkami osocza.