Apremilast Krka

4.1. Wskazania do stosowania

Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy Apremilast Krka podawany w monoterapii lub łącznie z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) jest wskazany do leczenia czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ang. active psoriatic arthritis, PsA) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie LMPCh, lub u których wystąpiła nietolerancja przy wcześniejszym leczeniu LMPCh (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Apremilast Krka jest wskazany do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej (PSOR) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi, mają przeciwwskazania, lub u których występuje nietolerancja na inny rodzaj leczenia

systemowego, włączając w to leczenie z wykorzystaniem cyklosporyny, metotreksatu, lub psoralenu i światła ultrafioletowego A (PUVA). Łuszczyca u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Apremilast Krka jest wskazany do leczenia łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat i o masie ciała co najmniej 20 kg, będących kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Choroba Behçeta Produkt leczniczy Apremilast Krka jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z owrzodzeniami w jamie ustnej związanymi z chorobą Behçeta (ang. Behçet’s Disease, BD), którzy są kandydatami do leczenia systemowego.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Apremilast Krka powinno zostać rozpoczęte przez specjalistę doświadczonego w diagnostyce i leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów lub choroby Behçeta. Dawkowanie Pacjenci dorośli z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta Zalecana dawka apremilastu dla pacjentów dorosłych to 30 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę. Konieczne jest początkowe ustalenie dawki, zgodnie ze schematem przedstawionym poniżej w Tabeli 1. Tabela 1. Schemat ustalania dawki dla pacjentów dorosłych Dzień 1 rano

Dzień 2

Dzień 3

Dzień 4

Dzień 5

Dzień 6 i kolejne

rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem

10 mg 10 mg

10 mg · 10 mg · 20 mg · 20 mg · 20 mg

20 mg 30 mg

30 mg · 30 mg

Dzieci i młodzież z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Zalecana dawka apremilastu dla dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zależy od masy ciała. Zalecana dawka apremilastu to 20 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę w przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg oraz 30 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę w przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 50 kg, zgodnie ze schematem początkowego ustalania dawki zamieszczonym poniżej w Tabeli 2. Tabela 2. Schemat ustalania dawki dla pacjentów dorosłych Masa Dzień 6 Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 ciała i kolejne rano rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem rano wieczorem Od 20 kg do mniej 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg niż 50 kg* Co najmniej 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg 50 kg

* Produkt leczniczy Apremilast Krka nie jest dostępny w opakowaniach umożliwiających dostosowanie dawki i kontynuację leczenia u dzieci i młodzieży o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg. Lecznie dzieci i młodzieży o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg produktem leczniczym Apremilast Krka nie jest możliwe; u tych pacjentów należy stosować inne produkty lecznicze zawierące apremilast, które są dostępne w odpowiednich opakowaniach. Wszystkie wskazania (łuszczyca u dorosłych oraz dzieci i młodzieży, łuszczycowe zapalenie stawów, choroba Behçeta) Po początkowym ustaleniu dawki nie jest konieczne powtarzanie tej procedury. Zalecaną dawkę apremilastu przyjmowaną dwa razy na dobę należy przyjmować mniej więcej co 12 godzin (rano i wieczorem), z posiłkiem lub bez. Jeżeli pacjent nie przyjmie dawki, kolejna powinna zostać przyjęta tak szybko, jak jest to możliwe. Jeżeli zbiegnie się to z czasem przyjęcia kolejnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, ale przyjąć kolejną o wyznaczonej porze. W czasie kluczowych badań klinicznych największą poprawę obserwowano w czasie pierwszych 24 tygodni leczenia w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy oraz w czasie pierwszych 12 tygodni leczenia w przypadku BD. Jeżeli po upływie tego okresu u pacjenta nie zaobserwuje się odpowiedzi klinicznej, należy ponownie poddać ocenie stosowane leczenie. Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna podlegać regularnej ocenie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Pacjenci dorośli z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów dorosłych z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta) dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów, podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko w godzinach rannych wg schematu przedstawionego w Tabeli 1; dawki popołudniowe (wieczorem) należy pominąć (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockrofta-Gaulta) zalecane jest dostosowanie dawki. W przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 50 kg dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę a u dzieci i młodzieży o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg do 20 mg na dobę. W tych grupach pacjentów podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko w godzinach rannych wg schematu przedstawionego w Tabeli 2 powyżej dla odpowiedniej kategorii masy ciała; dawki popołudniowe należy pominąć. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apremilastu u dzieci z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku poniżej 6 lat lub o masie ciała poniżej 20 kg, bądź w innych wskazaniach dla dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produktu leczniczy Apremilast Krka przeznaczony jest do podania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości, niezależnie od posiłków.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Biegunka, nudności i wymioty W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano przypadki ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów związane ze stosowaniem apremilastu. Większość zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. W niektórych przypadkach pacjenci zostali poddani hospitalizacji. Pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powikłań. Jeśli u pacjenta pojawi się ciężka biegunka, nudności lub wymioty, może być konieczne przerwanie leczenia apremilastem. Zaburzenia psychiczne Stosowanie apremilastu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń psychicznych takich jak bezsenność, lęk, zmiany nastroju i depresja. Obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych, w tym samobójstw, zarówno u pacjentów, którzy przebyli depresję, jak i u osób bez depresji w wywiadzie (patrz punkt 4.8). W przypadku pacjentów zgłaszających występowanie w przeszłości lub obecnie objawów psychicznych, lub jeśli planowane jest jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi mogącymi wywołać objawy psychiczne, należy starannie ocenić ryzyko i korzyści związane z rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia apremilastem. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie zmiany zachowania lub nastroju oraz występowanie myśli samobójczych. Jeśli u pacjenta pojawiły się lub nasiliły objawy psychiczne, występują myśli samobójcze lub miały miejsce próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia apremilastem. Ciężkie zaburzenia czynności nerek U pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka produktu leczniczego Apremilast Krka powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, jeśli masa ciała wynosi co najmniej 50 kg, i do 20 mg raz na dobę, jeśli masa ciała wynosi od 20 kg do mniej niż 50 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Pacjenci z niedowagą W przypadku pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga oraz u dzieci i młodzieży, u których na początku leczenia wskaźnik masy ciała jest graniczny lub niski, należy regularnie monitorować masę ciała. W przypadku niewyjaśnionego i istotnego klinicznie spadku masy ciała pacjenci powinni zostać zbadani przez lekarza; należy rozważyć przerwanie leczenia. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne podawanie silnego induktora cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), ryfampicyny, prowadziło do spadku ogólnoustrojowej ekspozycji na apremilast, co mogło prowadzić do zmniejszenia skuteczności apremilastu. W związku z tym, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny, fenobarbitalu, karbamazepiny, fenytoiny oraz ziela dziurawca zwyczajnego) łącznie z apremilastem. Jednoczesne podawanie apremilastu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia apremilastu oraz zmniejszenia maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) odpowiednio o około 72% oraz 43%. Ekspozycja na apremilast jest zmniejszona podczas równoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną), co może prowadzić do osłabienia odpowiedzi klinicznej. W badaniach klinicznych apremilast podawano równolegle do leczenia miejscowego (włączając w to kortykosteroidy, szampon ze smołą pogazową oraz preparaty do stosowania na skórze głowy zawierające kwas salicylowy) oraz fototerapii z wykorzystaniem światła UV-B. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy ketokonazolem a apremilastem. Apremilast może być podawany z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy apremilastem a metotreksatem u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Apremilast może być podawany z metotreksatem. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy apremilastem a doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i norgestimat. Apremilast może być podawany z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania apremilastu u kobiet w okresie ciąży. Apremilast jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie apremilastu w okresie ciąży prowadziło do utraty zarodka i (lub) płodu u myszy i małp, obniżenia masy płodu oraz opóźnienia kostnienia u myszy po podaniu w dawkach większych niż największe zalecane do stosowania u ludzi. Nie obserwowano takiego działania u zwierząt przy ekspozycji 1,3 razy wyższej niż ekspozycja kliniczna (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Apremilast został wykryty w mleku karmiących myszy (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy apremilast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, i w związku z tym apremilast nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach nie obserwowano wpływu na płodność u samców przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej ekspozycję po podaniu dawek leczniczych, a u samic przy ekspozycji na poziomie ekspozycji po podaniu dawek leczniczych. Wyniki badań przedklinicznych w zakresie wpływu na płodność, patrz punkt 5.3.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane związane ze stosowaniem apremilastu u pacjentów dorosłych w łuszczycowym zapaleniu stawów i łuszczycy to zaburzenia czynności układu pokarmowego, włączając w to biegunkę (15,7%) oraz nudności (13,9%). Do innych najczęściej występujących objawów niepożądanych można zaliczyć zakażenia górnych dróg oddechowych (8,4%), ból głowy (7,9%) oraz napięciowy ból głowy (7,2%). Objawy te w większości mają charakter łagodny lub umiarkowany. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane apremilastu stosowanego u pacjentów dorosłych z BD to: biegunka (41,3%), nudności (19,2%), ból głowy (14,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,5%), ból w nadbrzuszu (8,7%), wymioty (8,7%) i ból pleców (7,7%), które najczęściej mają nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj przemijały w ciągu czterech tygodni. Nadwrażliwość obserwowana jest niezbyt często (patrz punkt 4.3). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane u pacjentów dorosłych leczonych apremilastem zostały przedstawione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class, SOC) oraz częstością występowania. Dla każdego z układów lub narządów objawy niepożądane ułożone zostały w kolejności odpowiadającej zmniejszającej się ciężkości. Działania niepożądane określono w oparciu o dane uzyskane w czasie badań klinicznych apremilastu oraz o doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów dorosłych. Częstość występowania objawów niepożądanych odpowiada częstości zgłaszanej w grupie otrzymującej apremilast w czterech badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (n = 1945) lub w dwóch badaniach fazy III przeprowadzonych u pacjentów z łuszczycą (n = 1184) oraz w badaniu fazy III u pacjentów z chorobą Behçeta (n = 207) (w Tabeli 3. przedstawiono najwyższą wartość z obu grup ). Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3. Sumaryczne zestawienie objawów niepożądanych występujących u pacjentów leczonych w łuszczycowym zapaleniu stawów, łuszczycy i chorobie Behçeta (BD) Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne

Częstość

Objaw niepożądany

Bardzo często

Zakażenia górnych dróg oddechowycha Zapalenie oskrzeli

Często

Zapalenia w obrębie nosogardzieli*

Niezbyt często

Nadwrażliwość

Często

Zmniejszony apetyt* Bezsenność

Często Niezbyt często

Depresja Myśli i zachowania samobójcze

Bardzo często Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Lęk Zmiany nastroju Ból głowy*, a

Często

Migrena* Napięciowy ból głowy*

Często

Kaszel

Bardzo często

Biegunka* Nudności* Wymioty*

Zaburzenia żołądka i jelit

Niestrawność Często

Przyspieszone ruchy robaczkowe jelit Ból w górnej części brzucha* Refluks żołądkowo-przełykowy

Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często Nieznana

Krwotok z przewodu pokarmowego Wysypka Pokrzywka Obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Ból pleców* Często i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu Zmęczenie Często podania Badania diagnostyczne Obniżona masa ciała Niezbyt często * Przynajmniej jeden z tych objawów by zgłaszany jako ciężki a W przypadku ŁZS i łuszczycy częstość występowania została określona jako często. Opis wybranych objawów niepożądanych Zaburzenia psychiczne W badaniach klinicznych i doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano niezbyt częste przypadki myśli i zachowań samobójczych, natomiast dokonane samobójstwa zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie myśli samobójcze (patrz punkt 4.4). Obniżona masa ciała Masa ciała pacjentów w czasie badań klinicznych była sprawdzana rutynowo. Średnie zmniejszenie masy ciała u pacjentów dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą leczonych apremilastem przez okres do 52 tygodni wyniosło 1,99 kg. U 14,3% pacjentów obserwowano zmniejszenie masy ciała o 5-10%, podczas gdy w przypadku 5,7% pacjentów leczonych apremilastem obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. Żaden z tych pacjentów nie miał jawnych klinicznie objawów spowodowanych utratą masy ciała. W przypadku 0,1% pacjentów leczonych apremilastem konieczne było przerwanie leczenia z powodu spadku masy ciała. Średni obserwowany spadek masy ciała u pacjentów dorosłych z BD leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wynosił 0,52 kg. Łącznie u 11,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o 5– 10%, natomiast u 3,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. U żadnego z tych pacjentów nie występowały jawne skutki kliniczne spadku masy ciała. Żaden z pacjentów nie przerwał udziału w badaniu z powodu działania niepożądanego w postaci zmniejszenia masy ciała. Należy zapoznać się z dodatkowymi ostrzeżeniami w punkcie 4.4 w odniesieniu do pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga.

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) mogą być narażeni na wyższe ryzyko powikłań w postaci ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta i z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy lub choroby Behçeta profil bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek był porównywalny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniono w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (badanie SPROUT). Profil bezpieczeństwa apremilastu obserwowany podczas badania był zgodny z profilem bezpieczeństwa ustalonym wcześniej u dorosłych pacjentów z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Przeprowadzono badania apremilastu na zdrowych osobach przy zastosowaniu maksymalnej całkowitej dobowej dawki 100 mg (50 mg dwa razy na dobę) podawanej przez 4,5 doby, nie obserwując toksyczności ograniczającej dawkowanie. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku oznak i objawów niepożądanych oraz rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego. W przypadku przedawkowania zaleca się wdrożenie leczenia objawowego oraz podtrzymującego.