ApoTiapina PR

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy ApoTiapina PR jest wskazany do:

• leczenia schizofrenii.
• leczenia afektywnej choroby dwubiegunowej, w tym: w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej

w leczeniu epizodów ciężkiej depresji w chorobie dwubiegunowej w celu zapobiegania nawrotom epizodów manii lub depresji u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, u których uzyskano wcześniej odpowiedź na leczenie kwetiapiną. dodatkowe leczenie epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym (ang. Major Depresive Disorders, MDD), u których monoterapia lekami przeciwdepresyjnymi nie przyniosła oczekiwanego efektu (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia, lekarz powinien wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa produktu leczniczego ApoTiapina PR (patrz punkt 4.4).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dla każdego wskazania istnieją różne schematy dawkowania. Należy zapewnić, aby pacjent otrzymał dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego stanu zdrowia. Produkt leczniczy ApoTiapina PR należy podawać raz na dobę, bez jedzenia. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani rozkruszać. Dla dawek, których nie można uzyskać za pomocą produktu leczniczego ApoTiapina PR, dostępne są inne produkty lecznicze, umożliwiające odpowiednie dawkowanie tabletek o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg i 100 mg. Dorośli Leczenie schizofrenii i epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu związanych z chorobą afektywną dwubiegunową. Produkt leczniczy ApoTiapina PR należy podawać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Dawka dobowa rozpoczynająca terapię to 300 mg w dniu 1. i 600 mg w dniu 2. Zalecana dawka dobowa to 600 mg, jednak w klinicznie uzasadnionych przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę należy dostosować w zakresie skutecznej dawki od 400 mg do 800 mg na dobę, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta. W leczeniu podtrzymującym w schizofrenii nie ma konieczności dostosowania dawki. Leczenie epizodów dużej depresji związanych z chorobą afektywną dwubiegunową. Produkt leczniczy ApoTiapina PR, należy podawać przed snem. Całkowita dawka dobowa w ciągu pierwszych czterech dni leczenia wynosi odpowiednio: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano dodatkowych korzyści w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 600 mg w porównaniu z grupą otrzymującą dawkę 300 mg (patrz punkt 5.1). W pojedynczych przypadkach korzystne może być stosowanie dawki 600 mg. Rozpoczęcie leczenia dawką większą niż 300 mg powinno odbywać się pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Odnośnie tolerancji badania kliniczne wykazały, że można rozważyć zmniejszenie dawki do minimum 200 mg w indywidualnych przypadkach. Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej W celu zapobiegania nawrotom epizodów manii, mieszanych lub depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej u pacjentów, u których leczenie produktem leczniczym ApoTiapina PR, przyniosło oczekiwany skutek, należy kontynuować terapię tą samą dawką produktu leczniczego ApoTiapina PR, przyjmowaną przed snem. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta, dawkę produktu leczniczego produktem leczniczym ApoTiapina PR można modyfikować w zakresie od 300 do 800 mg na dobę. Ważne jest stosowanie najmniejszej skutecznej dawki w trakcie leczenia podtrzymującego.

Terapia wspomagająca w leczeniu ciężkiego epizodu depresyjnego w dużych zaburzeniach depresyjnych (MDD) Produkt leczniczy ApoTiapina PR, należy podawać przed snem. Dawka dobowa rozpoczynająca terapię wynosi 50 mg w dniu 1. i 2. i 150 mg w dniu 3. i 4. W krótkotrwałych badaniach klinicznych działanie przeciwdepresyjne obserwowano po zastosowaniu dawek 150 i 300 mg na dobę w terapii wspomagającej (z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną – patrz punkt 5.1) i 50 mg na dobę w monoterapii w krótkoterminowych badaniach. Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych po zastosowaniu produktu w większych dawkach. Dlatego lekarz powinien zapewnić stosowanie najmniejszej skutecznej dawki, rozpoczynając leczenie od dawki 50 mg/dobę. Potrzeba zwiększenia dawki ze 150 do 300 mg na dobę powinna być oparta na indywidualnej ocenie stanu pacjenta. Zmiana z kwetiapiny tabletki o natychmiastowym uwalnianiu W celu ułatwienia dawkowania pacjentom stosującym produkt leczniczy ApoTiapina PR, tabletki o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach podzielonych, możliwa jest zmiana terapii na produkt leczniczy ApoTiapina PR, podając równoważność całkowitej dawki dobowej raz na dobę. Konieczne może być indywidualne dostosowanie dawki. Osoby w podeszłym wieku Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwpsychotycznych i przeciwdepresyjnych, produkt leczniczy ApoTiapina PR należy stosować z zachowaniem ostrożności u osób w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresie dawkowania. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki produktu leczniczego ApoTiapina PR i stosowanie mniejszej dawki dobowej niż u młodszych pacjentów, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. Średni klirens kwetiapiny z osocza u osób w podeszłym wieku był zmniejszony o 30% do 50% w porównaniu z wartościami występującymi u młodszych pacjentów. U osób w podeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać od dawki dobowej wynoszącej 50 mg. Następnie dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresyjnymi w przebiegu MDD, dawkowanie należy rozpoczynać od 50 mg na dobę w dniach od 1. do 3., zwiększając do 100 mg na dobę dnia 4. i do 150 mg na dobę dnia 8. Należy stosować najmniejszą dawkę skuteczną, rozpoczynając leczenie od 50 mg na dobę. Jeśli w oparciu o indywidualną ocenę stanu pacjenta trzeba zwiększyć dawkę do 300 mg na dobę, nie należy wprowadzać tego dawkowania przed 22. dniem leczenia. Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy ApoTiapina PR nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z badań klinicznych kontrolowanych placebo przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Dlatego produkt leczniczy ApoTiapina PR

należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w początkowym okresie stosowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpocząć od dawki 50 mg/dobę. Dawkę można zwiększać codziennie o 50 mg do dawki skutecznej, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów układu cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy wirusa HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ponieważ produkt leczniczy ApoTiapina PR ma kilka wskazań, profil bezpieczeństwa należy określić w oparciu o indywidualne rozpoznanie i dawkę stosowaną u pacjenta. Nie ustalono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspomagającym u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, określono natomiast skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów, u których zastosowano monoterapię (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, gdyż nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego w tej grupie wiekowej. Dane z badań klinicznych z użyciem kwetiapiny wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane u dzieci i młodzieży występowały częściej niż u pacjentów dorosłych (zwiększenie łaknienia, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa oraz omdlenia) lub mogą mieć inne konsekwencje u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość). Ponadto, wystąpiło jedno działanie niepożądane, które nie było obserwowane wcześniej w toku badań u dorosłych (zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi). U dzieci i młodzieży obserwowano również zmiany czynności gruczołu tarczowego. Ponadto, długoterminowy wpływ leczenia kwetiapiną na bezpieczeństwo, w tym na wzrost i dojrzewanie u dzieci i młodzieży, nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie jest również znany długoterminowy wpływ leczenia na rozwój poznawczy i behawioralny. Dane z kontrolowanych placebo badań klinicznych prowadzonych u dzieci i młodzieży wykazały, że ze stosowaniem kwetiapiny było związane częstsze występowanie objawów pozapiramidowych (ang. Extrapyramidal Symptoms, EPS), w porównaniu z grupą placebo u pacjentów leczonych z powodu schizofrenii, a także z powodu zaburzeń maniakalnych oraz depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 4.8). Samobójstwa/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej remisji. W związku z tym, że poprawa może wystąpić dopiero po kilku pierwszych lub więcej tygodniach leczenia, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw zwiększa się we wczesnej fazie poprawy klinicznej. Dodatkowo, lekarze powinien uwzględnić ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami

samobójczymi po nagłym zaprzestaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą. Innym zaburzeniom psychicznym, w leczeniu których przepisywana jest kwetiapina, również może towarzyszyć zwiększone ryzyko występowania zdarzeń związanych z próbami samobójczymi. Ponadto, z zaburzeniami tymi mogą współistnieć epizody ciężkiej depresji. Z tego względu podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować te same środki ostrożności, jakie stosuje się w toku leczenia pacjentów z ciężką depresją. Pacjenci ze zdarzeniami związanymi z próbami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający znacznego stopnia wyobrażenia samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, są bardziej zagrożeni występowaniem myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podlegać ścisłemu monitorowaniu w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych przeciwdepresyjnych produktów leczniczych u pacjentów dorosłych z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych wśród przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo u pacjentów w wieku poniżej 25 lat. Leczeniu farmakologicznemu, zwłaszcza we wczesnej fazie terapii oraz po zmianie dawki produktu leczniczego, powinien towarzyszyć ścisły nadzór i monitorowanie pacjentów, w szczególności z grup podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. W krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z ciężką depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych, dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat), którzy byli leczeni kwetiapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%). U pacjentów z MDD biorących udział w badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych u młodych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat) wynosiło 2,1% (3/144) w grupie leczonej kwetiapiną i 1,3% (1/75) w grupie otrzymującej placebo. W populacyjnym badaniu retrospektywnym, oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężką depresją wykazano zwiększone ryzyko samouszkodzenia i prób samobójczych u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat, u których w wywiadzie nie występowały zdarzenia związane z samouszkodzeniami, podczas stosowania kwetiapiny z innymi przeciwdepresyjnymi produktami leczniczymi. Ryzyko metaboliczne Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi (patrz hiperglikemia) oraz lipidów, obserwowane w przebiegu badań klinicznych, należy kontrolować parametry metaboliczne pacjentów na początku leczenia, i oceniać je regularnie w trakcie leczenia. W razie ich pogorszenia należy postępować odpowiednio do stanu klinicznego pacjenta (patrz również punkt 4.8). Objawy pozapiramidowe W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, u dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo, u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkty 4.8 oraz 5.1). Ze stosowaniem kwetiapiny związane było występowanie akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub denerwującym niepokojem ruchowym i przymusem ruchu, czemu często towarzyszyła niemożność siedzenia lub stania w spokojnym bezruchu. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego zaburzenia jest największe w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na oddziaływanie kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego jej stosowania z innymi lekami działającymi ośrodkowo i z alkoholem. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z produktami leczniczymi serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ze względu na zwiększone ryzyko zespołu serotoninowego, będącego stanem mogącym zagrażać życiu (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym (muskarynowe) (patrz punkt 4.4). Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny z udziałem cytochromu P450. W badaniu interakcji przeprowadzonym z udziałem zdrowych

ochotników jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4, powodowało od 5- do 8-krotnego zwiększenia AUC (ang. Area Under the Curve, powierzchnia pola pod krzywą stężenia w czasie) kwetiapiny. Na tej podstawie stwierdzono, że jednoczesne stosowanie kwetiapiny i inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także spożywania soku grejpfrutowego podczas stosowania kwetiapiny. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych w celu oceny farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed leczeniem i podczas leczenia karbamazepiną (lek indukujący enzymy wątrobowe), jednoczesne podanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. Powodowało to zmniejszenie ekspozycji układowej na kwetiapinę (mierzonej według AUC) średnio do 13% ekspozycji występującej po podaniu samej kwetiapiny; u niektórych pacjentów obserwowano jeszcze silniejszy efekt. W wyniku tej interakcji stężenie kwetiapiny w osoczu może być mniejsze, co może wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (innego leku indukującego enzymy mikrosomalne) powodowało bardzo znaczne zwiększenie klirensu kwetiapiny, o około 450%. U pacjentów przyjmujących leki indukujące enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko, jeśli w opinii lekarza korzyść z zastosowania kwetiapiny przewyższa ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekiem indukującym enzymy wątrobowe. Ważne, aby każda zmiana stosowania leku indukującego enzymy wątrobowe była stopniowa, a jeśli zachodzi taka potrzeba, aby był on zastąpiony innym lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. sodu walproinian) (patrz punkt 4.4). Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniła się znacząco podczas równoczesnego stosowania z lekami przeciwdepresyjnymi: imipraminą (inhibitorem CYP 2D6) lub fluoksetyną (inhibitorem CYP 3A4 oraz CYP 2D6). Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniła się znacząco podczas równoczesnego stosowania z lekami przeciwpsychotycznymi: rysperydonem lub haloperydolem. Równoczesne przyjmowanie kwetiapiny i tiorydazyny zwiększyło klirens kwetiapiny o około 70%. Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniła się podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną. Farmakokinetyka litu nie ulegała zmianom podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną. W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym litu i kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu versus placebo i kwetiapina w postaci o przedłużonym uwalnianiu, u pacjentów dorosłych z ostrym zespołem maniakalnym, w grupie przyjmującej lit łącznie z kwetiapiną odnotowano większą częstość zdarzeń związanych z zaburzeniem czynności układu pozapiramidowego (w szczególności drżenia), senności oraz zwiększenia masy ciała niż w grupie przyjmującej kwetiapinę jednocześnie z placebo (patrz punkt 5.1). W przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu sodu i kwetiapiny farmakokinetyka nie zmienia się w stopniu klinicznie istotnym. Badanie retrospektywne dzieci i młodzieży przyjmujących walproinian, kwetiapinę lub obu te leki wykazało większą częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z każdą z grup monoterapii. Nie prowadzono formalnych badań interakcji z lekami często stosowanymi w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT. Zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wyniku testu immunologicznego dla metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów, którzy zażywali kwetiapinę. Zaleca się potwierdzenie kwestionowanego wyniku przez wykonanie odpowiedniego badania chromatograficznego.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Pierwszy trymestr Umiarkowana liczba opublikowanych danych na temat ciąż z ekspozycją na kwetiapinę (tj. od 300 do 1000 zakończonych ciąż), w tym raporty indywidualne oraz niektóre badania obserwacyjne, nie wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka wystąpienia wad u dziecka w związku ze stosowanym leczeniem. Jednakże, na podstawie wszystkich dostępnych danych nie można wyciągnąć ostatecznego wniosku na ten temat. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne oddziaływanie na rozród (patrz punkt 5.3). Z tego względu kwetiapina powinna być stosowana w ciąży tylko, jeżeli korzyści z jej stosowania usprawiedliwiają narażenie płodu na potencjalne zagrożenia. Trzeci trymestr Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kwetiapiny) w trzecim trymestrze ciąży, są narażone na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, włącznie z objawami pozapiramidowymi i (lub) objawami odstawienia, które po porodzie mogą mieć różne nasilenie i czas trwania. Obserwowano pobudzenie, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, drżenie, senność, niewydolność oddechową lub zaburzenia odżywiania. W związku z tym należy uważnie obserwować noworodki. Karmienie piersią W oparciu o bardzo ograniczone dane z opublikowanych raportów na temat wydzielania kwetiapiny do mleka ludzkiego, informacje w odniesieniu do kwetiapiny stosowanej w dawce terapeutycznej wydają się być niespójne. Ze względu na brak szczegółowych danych, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie kwetiapiną biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści dla matki wynikające z leczenia. Płodność Wpływ kwetiapiny na płodność u ludzi nie był oceniany. U szczurów obserwowano efekty związane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny we krwi, chociaż nie można tych wyników odnieść bezpośrednio do ludzi (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na to, że kwetiapina działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, może zaburzać wykonywanie czynności wymagających sprawności psychicznej. Dlatego też pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu określenia indywidualnej wrażliwości na produkt leczniczy.

4.8. Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (ang. Adverse Drug Reactions, ADRs) podczas leczenia kwetiapiną (≥ 10%) to senność, zawroty głowy, ból głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, objawy odstawienia, zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (szczególnie frakcji LDL), zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie zawartości hemoglobiny oraz objawy pozapiramidowe. Wystąpienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwetiapiny zestawiono poniżej (Tabela 1) zgodnie z zaleceniami CIOMS (Council for International Organizations of Medical

Sciences III Working Group 1995). Tabela 1. Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną Częstość występowania działań niepożądanych została uszeregowana w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne

Bardzo często

Często

Zmniejszone stężenie hemoglobiny22

Leukopenia1, 28, zmniejszona liczba neutrofilów, zwiększona liczba eozynofilów27

Niezbyt często Rzadko

Neutropenia1, Agranulotrombocytopenia cytoza26 niedokrwistość, zmniejszona liczba płytek krwi13 Nadwrażliwość (w tym alergiczne reakcje skórne) Hiperprolaktynemia15, Zmniejszenie zmniejszenie stężenia stężenia wolnej całkowitej T4 24, T3 24, zmniejszenie stężenia niedoczynność wolnej T4 24, tarczycy21 zmniejszenie stężenia całkowitej T3 24, zwiększenie stężenia TSH24 Zwiększenie łaknienia, Hiponatremia19, Zespół zwiększenie stężenia cukrzyca1, 5, metaboglukozy we krwi do zaostrzenie liczny29 stanu istniejącej 6, 30 hiperglikemicznego cukrzycy

Zaburzenia Zwiększenie metabolizmu i stężenia odżywiania triglicerydów w surowicy10, 30, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (szczególnie frakcji LDL)11, 30, zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji HDL17,30, zwiększenie masy ciała8,30 Zaburzenia Nietypowe sny i psychiczne koszmary senne, myśli i zachowania samobójcze20

Bardzo rzadko

Częstość nieznana

Reakcja anafilaktyczna5 Nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego

Somnambulizm i związane z nim reakcje, takie jak mówienie przez sen

oraz zaburzenie odżywiania związane ze snem Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy4, 16, Dyzartria senność2, 16, ból głowy, objawy pozapiramidowe1,

Napady drgawek1, zespół niespokojnych nóg, dyskinezy późne1, 5, omdlenie4, 16, stan splątania Wydłużenie odstępu QT1, 12, , bradykardia32

Zaburzenia serca

Tachykardia4, kołatanie serca23

Zaburzenia oka Zaburzenia naczyniowe

Niewyraźne widzenie

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia Suchość błony żołądka i jelit śluzowej jamy ustnej

Duszność23

Zapalenie błony śluzowej nosa

Zaparcia, niestrawność, wymioty25

Zaburzenia połykania7

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zwiększenie Zwiększenie aktywności aktywności aminotransferazy aminotransfealaninowej w surowicy razy asparagi(AlAT)3, zwiększenie nianowej (AspAT)3 w aktywności gamma3 GT surowicy3

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niedociśnienie ortostatyczne4, 16

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

Żylna choroba zakrzepowozatorowa1

Udar mózgu33

Zapalenie trzustki1, niedrożność jelit Żółtaczka5, zapalenie wątroby

Obrzęk naczynioruchowy5, zespół StevensaJohnsona5

Toksycznorozpływna martwica naskórka, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), reakcja

polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie naczyń krwionośnych skóry Zaburzenia mięśniowoszki eletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Rabdomioliza Zatrzymanie moczu Noworodkowy zespół odstawienia leku31

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne

Zaburzenie sprawności seksualnej

Objawy odstawienia (przerwania podawania)1, 9

Łagodna astenia, obrzęk obwodowy, drażliwość, gorączka

Priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia cyklu miesiączkowego Złośliwy zespół neuroleptyczny1, hipotermia Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi14

(1) Patrz punkt 4.4. (2) Senność może wystąpić zazwyczaj podczas pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia przyjmowania produktu leczniczego i zwykle ustępuje w trakcie przewlekłego stosowania kwetiapiny. (3) Obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) (zmiany od wartości prawidłowych do ≥ 3 x górnej prawidłowej wartości w dowolnym czasie) oraz gamma-GT u niektórych pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Te zmiany zwykle ustępowały w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną. (4) Kwetiapina, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory alfa1, może często powodować niedociśnienie ortostatyczne związane z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniami, szczególnie podczas początkowego okresu zwiększania dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). (5) Oszacowane częstości działań niepożądanych pochodzą jedynie z danych porejestracyjnych dla kwetiapiny. (6) Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L) lub stężenie glukozy we krwi

nie na czczo ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L) przynajmniej w jednym przypadku. (7) Zwiększenie częstości występowania utrudnień w połykaniu po zastosowaniu kwetiapiny w porównaniu z placebo obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. (8) W oparciu o > 7% zwiększenie masy ciała w porównaniu z wyjściową. Występuje zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia u dorosłych. (9) Najczęściej występującymi objawami odstawienia obserwowanymi w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość ich występowania zmniejszyła się znacząco po 1 tygodniu od zaprzestania leczenia. (10) Stężenie triglicerydów > 200 mg/mL (≥ 2,258 mmol/L) (pacjenci ≥ 18 lat) lub ≥ 150 mg/dL (≥ 1,694 mmol/L) (pacjenci < 18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. (11) Stężenie cholesterolu ≥ 240 mg/mL (≥ 6,2064 mmol/L) (pacjenci ≥ 18 lat) lub ≥ 200 mg/dL (≥ 5,172 mmol/L) (pacjenci < 18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. Zwiększenie stężenia frakcji LDL cholesterolu o ≥ 30 mg/mL (≥ 0,769 mmol/L) obserwowano bardzo często. Średnia zmiana u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie, wyniosła 41,7 mg/mL (≥ 1,07 mmol/L). (12) Patrz tekst poniżej. (13) Liczba płytek krwi ≤ 100 x 109/L przynajmniej w jednym badaniu. (14) Na podstawie danych z raportów z badań klinicznych dotyczących występowania zdarzeń niepożądanych, odnoszących się do zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi niezwiązanego z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego. (15) Stężenia prolaktyny (pacjenci > 18 roku życia): > 20 µg/L (> 869,56 pmol/L) mężczyźni; > 30 µg/L (> 1304,34 pmol/L) kobiety w dowolnym czasie. (16) Mogą prowadzić do upadków. (17) Cholesterol frakcji HDL: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) u mężczyzn; < 50 mg/mL (1,282 mmol/L) u kobiet w dowolnym czasie. (18) Częstość występowania u pacjentów, u których stwierdzono odstęp QT w zakresie od < 450 ms do ≥ 450 ms ze zwiększeniem o ≥ 30 ms. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny średnia zmiana i częstość występowania u pacjentów, u których nastąpiło znaczące klinicznie zwiększenie odstępu, są porównywalne z wynikiem w grupie placebo. (19) Zmiana od > 132 mmol/L do ≤ 132 mmol/L, co najmniej w jednym badaniu. (20) Przypadki wyobrażeń oraz zachowań samobójczych były zgłaszane podczas leczenia kwetiapiną lub wkrótce po przerwaniu leczenia (patrz punkty 4.4 oraz 5.1). (21) Patrz punkt 5.1. (22) Zmniejszenie zawartości hemoglobiny do ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) u mężczyzn; do ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) u kobiet co najmniej w jednym pomiarze występowało u 11% pacjentów przyjmujących kwetiapinę we wszystkich badaniach obejmujących otwarte leczenie przedłużone. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie zawartości hemoglobiny w dowolnym momencie wynosiło - 1,50 g/dL. (23) Zgłoszenia te często występowały w przypadku tachykardii, zawrotów głowy, niedociśnienia ortostatycznego i (lub) istniejącej choroby serca lub układu oddechowego. (24) Na podstawie zmian od wartości prawidłowych do wartości potencjalnie istotnych klinicznie, w dowolnym czasie po rozpoczęciu badania i we wszystkich badaniach. Zmiany stężeń całkowitej T4, wolnej T4, całkowitej T3 i wolnej T3 były określone < 0,8 x LLN (pmol/L), a zmiana stężenia TSH jako > 5 mIU/L w dowolnym czasie. (25) Na podstawie zwiększonej częstości wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat). (26) Na podstawie zmiany liczby neutrofilów od ≥ 1,5 x 109/L w warunkach wyjściowych do < 0,5 x 109/L w dowolnym momencie podczas leczenia oraz na podstawie pacjentów z ciężką neutropenią (< 0,5 x 109/L) oraz wystąpienia zakażenia w toku wszystkich badań klinicznych kwetiapiny (patrz punkt 4.4). (27) Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych. Zmiany liczby eozynofilów są definiowane jako > 1 x 109 komórek/L w dowolnym momencie.

(28) Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych. Zmiany liczby krwinek białych (WBC) są definiowane jako ≤ 3 x 109/L w dowolnym momencie. (29) Na podstawie raportów o działaniach niepożądanych dotyczących zespołu metabolicznego w toku wszystkich badań klinicznych kwetiapiny. (30) U niektórych pacjentów w toku badań klinicznych obserwowano pogorszenie więcej niż jednego czynnika metabolicznego, którymi są: masa ciała, stężenie glukozy we krwi oraz stężenie lipidów we krwi (patrz punkt 4.4). (31) Patrz punkt 4.6. (32) Może wystąpić podczas lub krótko po rozpoczęciu leczenia i może mu towarzyszyć niedociśnienie i (lub) omdlenie. Częstość jest oparta na raportach działań niepożądanych odnoszących się do bradykardii w toku wszystkich badań klinicznych kwetiapiny. (33) W oparciu o jedno retrospektywne, nierandomizowane badanie epidemiologiczne. Podczas leczenia lekami neuroleptycznymi obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, zatrzymania akcji serca oraz częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Uważa się, że są one charakterystyczne dla tej grupy leków. W związku ze stosowaniem kwetiapiny rzadko notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tych samych działań niepożądanych, które opisano powyżej u dorosłych. Poniżej podsumowano działania niepożądane, które mogą wystąpić częściej u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub których nie stwierdzono u pacjentów dorosłych. Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem kwetiapiną, które występują częściej niż u dorosłych lub nie były obserwowane w populacji pacjentów dorosłych Częstość występowania działań niepożądanych określona jest jako: bardzo często (≥ 1/10), często (> 1/100, < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Zaburzenia endokrynologiczne Zwiększenie stężenia prolaktyny1 Zaburzenia metabolizmu i Zwiększenie łaknienia odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Objawy pozapiramidowe3, 4 Zaburzenia naczyniowe Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi2 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często

Omdlenie Zapalenie błony śluzowej nosa Drażliwość3

(1) Stężenia prolaktyny (pacjenci w wieku < 18 lat): > 20 μg/L (> 869,56 mmol/L) u mężczyzn; > 26 μg/L (> 1130,428 pmol/L) u kobiet w każdym wieku. Zwiększenie stężenia prolaktyny do > 100 μg/L wystąpiło u mniej niż 1% pacjentów.

(2) Na podstawie zmian powyżej klinicznie istotnych progów (przyjętych za kryteriami National Institutes of Health) lub zwiększenia o > 20 mmHg w odniesieniu do ciśnienia skurczowego lub o > 10 mmHg w odniesieniu do ciśnienia rozkurczowego podczas dowolnego pomiaru w dwóch krótkotrwałych (3-6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi. (3) Uwaga: Częstość występowania jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych, jednak drażliwość u dzieci i młodzieży może wynikać z innych uwarunkowań klinicznych niż u dorosłych. (4) Patrz punkt 5.1. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Na ogół zgłaszane objawy przedmiotowe i podmiotowe wynikały z nasilenia znanych działań farmakologicznych substancji czynnej, czyli była to senność, uspokojenie, tachykardia, niedociśnienie tętnicze i objawy wynikające z działania przeciwcholinergicznego. Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, napadów drgawkowych, stanu padaczkowego, rozpadu mięśni prążkowanych, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, zespołu majaczeniowego oraz (lub) pobudzenia psychicznego, śpiączki oraz zgonu. Pacjenci ze współistniejącą uprzednio ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego mogą być bardziej narażeni na wystąpienie efektów przedawkowania (patrz punkt 4.4, Niedociśnienie ortostatyczne). Postępowanie w wypadku przedawkowania Brak specyficznej odtrutki dla kwetiapiny. W przypadkach ciężkich objawów, należy wziąć pod uwagę możliwość zażycia kilku leków; zalecane jest leczenie na oddziale intensywnej opieki medycznej, w tym utrzymanie drożności dróg oddechowych, zapewnienie odpowiedniej ilości tlenu i wentylacji oraz monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu sercowo-naczyniowego. Na podstawie informacji w publicznie dostępnych źródłach wiadomo, że pacjenci z zespołem majaczeniowym i pobudzeniem oraz ewidentnym zespołem przeciwcholinergicznym mogą być leczeni fizostygminą 1-2 mg (ze stosowaniem ciągłego monitorowania EKG). Nie jest to zalecane jako leczenie standardowe, ze względu na potencjalny ujemny wpływ fizostygminy na przewodnictwo wewnątrzsercowe. Fizostygmina może być stosowana, jeżeli u pacjenta nie występują żadne nieprawidłowości w zapisie EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku zaburzeń rytmu, dowolnego stopnia bloku serca lub poszerzenia zespołu QRS. Nie badano stosowania środków zmniejszających wchłanianie w razie przedawkowania, jednak gdy podejrzewane jest ciężkie przedawkowanie, może być wskazane płukanie żołądka, najlepiej w ciągu godziny od zażycia leku. Należy rozważyć podanie węgla aktywowanego. W wypadkach przedawkowania kwetiapiny oporne na leczenie niedociśnienie tętnicze powinno być leczone z zastosowaniem odpowiednich procedur, takich jak podawanie dożylne płynów oraz (lub)

leków sympatykomimetycznych. Należy unikać stosowania epinefryny i dopaminy, ponieważ stymulacja receptorów beta-adrenergicznych może nasilić niedociśnienie w przypadku blokady alfa indukowanej przez kwetiapinę. Ścisły nadzór lekarski i monitorowanie należy prowadzić do czasu wyzdrowienia pacjenta. Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu maksymalna sedacja i maksymalne tętno występują z opóźnieniem, a powrót do stanu początkowego jest dłuższy niż po przedawkowaniu kwetiapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu notowano tworzenie się bezoarów w żołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiednią diagnostykę obrazową. Rutynowe płukanie żołądka może nie być skuteczne w usuwaniu bezoarów z powodu lepkiej konsystencji masy przypominającej gumę. W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarów powstałych po przedawkowaniu leku.