Aporoza

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie hipercholesterolemii Pierwotna hipercholesterolemia u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat lub starszych (typu IIa, w tym rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia) lub mieszana dyslipidemia (typu IIb) wspomagająco z dietą, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie wagi ciała) jest niewystarczające. Dorośli, młodzież i dzieci w wieku 6 lat i starsze z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią – wspomagająco do diety i innych sposobów leczenia powodujących zmniejszenie stężenia lipidów (np. afereza LDL) lub, jeśli te sposoby leczenia są nieskuteczne. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym Zapobieganie poważnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże (patrz punkt 5.1), wspomagająco wraz z działaniami mającymi na celu zmniejszenie innych czynników ryzyka.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować standardową dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu; stosowanie diety powinno być kontynuowane w trakcie leczenia. Dawkę należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie. Produkt leczniczy Aporoza może być przyjmowany o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków. Leczenie hipercholesterolemii Zalecana dawka początkowa to 5 mg lub 10 mg, doustnie, raz na dobę, zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u pacjentów leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu u każdego pacjenta i czynniki ryzyka wystąpienia chorób sercowonaczyniowych, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia można zwiększyć dawkę (patrz punkt 5.1). Z powodu zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8), zwiększenie do dawki maksymalnej 40 mg, można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych (w szczególności u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg oraz pozostających pod regularną kontrolą lekarską (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby wprowadzanie dawki 40 mg odbywało się pod kontrolą lekarza specjalisty. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego u dzieci i młodzieży powinno być prowadzone tylko przez lekarza specjalistę. Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (faza II-V wg. skali Tannera). Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia. U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawka

początkowa to 5 mg na dobę.

• U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią zwykły zakres dawek wynosi 5-10 mg doustnie raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek większych niż 10 mg nie były badane w tej populacji.
• U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią zwykły zakres dawek wynosi 5-20 mg doustnie raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek większych niż 20 mg nie były badane w tej populacji. Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej reakcji i tolerancji leczenia dzieci i młodzieży, zgodnie z zaleceniami i rekomendacjami dotyczącymi leczenia pacjentów pediatrycznych (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną dzieci i młodzież powinny być na standardowej diecie zmniejszającej stężenie cholesterolu; stosowanie diety powinno być kontynuowane podczas leczenia rozuwastatyną. Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią zalecana maksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę. Zaleca się stosowanie początkowej dawki od 5 do 10 mg raz na dobę w zależności od wieku, masy ciała i wcześniej stosowanych statyn. Zwiększanie do maksymalnej dawki 20 mg raz na dobę powinno być prowadzone zgodnie z indywidualną reakcją i tolerancją na lek u dzieci i młodzieży, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież powinny zostać poddane standardowej diecie obniżającej poziom cholesterolu przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną; dieta ta powinna być kontynuowana podczas leczenia rozuwastatyną. Dane dotyczące stosowania dawek innych niż 20 mg w tej populacji są ograniczone. Tabletki 40 mg nie powinny być stosowane u dzieci i młodzieży. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Produkt leczniczy Aporoza nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u pacjentów w wieku powyżej 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności zmiany dawki ze względu na wiek pacjentów. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z niewielkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawek 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu leczniczego Aporoza w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali ChildPugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Rasa U pacjentów rasy azjatyckiej obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na rozuwastatynę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg. U tych pacjentów stosowanie dawek 40 mg jest przeciwwskazane. Polimorfizmy genetyczne Wykazano, że genotypy SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC i ABCG2 (BCRP) c.421AA są związane ze zwiększoną ekspozycją na rozuwastatynę . U pacjentów, u których stwierdzono genotyp c.521CC lub c.421AA, zaleca się połowę zwykle stosowanej dawki, czyli maksymalnie 20 mg rozuwastatyny raz na dobę (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Pacjenci z czynnikami sprzyjającymi miopatii U pacjentów z czynnikami sprzyjającymi miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg (patrz punkt 4.4). Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3). Terapia skojarzona Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportujących (na przykład OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) zwiększa się, gdy rozuwastatynę podaje się jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna, tikagrelor i niektóre inhibitory proteazy, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem, i (lub) typranawirem, patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków oraz, w razie konieczności, rozważyć czasowe przerwanie leczenia rozuwastatyną. W sytuacjach, gdy jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z rozuwastatyną jest nieuniknione, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia i dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz punkt 4.5).

4.3. Przeciwwskazania

Stosowanie rozuwastatyny jest przeciwwskazane:

• u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.
• u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w osoczu i zwiększeniem aktywności jednej z nich 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN),
• u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min),
• u pacjentów z miopatią,
• u pacjentów otrzymujących jednocześnie sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (patrz punkt 4.5),
• u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną,
• u pacjentek w czasie ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży. Stosowanie produktu leczniczego w dawce 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy. Należą do nich:
• umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min),
• niedoczynność tarczycy,
• genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,
• wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów,
• nadużywanie alkoholu,
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu,
• rasa azjatycka,
• jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na nerki U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano w większości przypadków sporadyczne lub przemijające występowanie białkomoczu, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanego testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie białkomoczu poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Odsetek zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek po wprowadzeniu leku do obrotu był wyższy u pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowych wizyt lekarskich. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W przypadku jednoczesnego stosowania obu leków nie można wykluczyć występowania interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5) i należy zachować ostrożność. Podobnie jak w przypadku pozostałych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, odsetek zgłaszanych przypadków rabdomiolizy, związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Aporoza po wprowadzeniu leku do obrotu był większy w przypadku pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Nie należy badać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po wytężonym wysiłku fizycznym lub kiedy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, co może prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazy kreatynowej była znacznie zwiększona (> 5 x GGN), należy po 5–7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w badaniu kontrolnym CK > 5 x GGN. Przed rozpoczęciem leczenia Rozuwastatynę, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy. Należą do nich:

• niewydolność nerek,
• niedoczynność tarczycy,
• genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,
• wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów,
• nadużywanie alkoholu,
• wiek powyżej 70 lat,
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu leczniczego we krwi (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2),
• jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów. U tych pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w trakcie leczenia zaleca się obserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza się znacznie zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (> 5 x GGN), nie należy rozpoczynać terapii. W trakcie leczenia Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (> 5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednoczesnego podawania produktów leczniczych na rozuwastatynę. Inhibitory białek transportujących: Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym transportera wątrobowego wychwytu OATP1B1 i transportera BCRP z wypływem. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transporterowych, może powodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkt 4.2, 4.4 i 4.5, Tabela 1). Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z powierzchnią pola stwierdzaną u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Stosowanie rozuwastatyny w połączeniu z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu. Inhibitory proteaz: Mimo, że mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy może znacząco zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). Badania farmakokinetyki u zdrowych ochotników, którym jednocześnie podawano 10 mg rozuwastatyny oraz lek złożony z dwóch inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) wykazały około trzykrotne oraz siedmiokrotne zwiększenie w stanie stacjonarnym AUC oraz Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy można rozważyć po dokładnym przeanalizowaniu dostosowania dawek rozuwastatyny w oparciu o oczekiwany wzrost ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5 oraz Tabela 1). Tikagrelor: Tikagrelor wykazuje działanie inhibicyjne wobec transportera BCRP, co prowadzi do 2,6krotnego wzrostu AUC rozuwastatyny i może zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii. Należy starannie rozważyć korzyści wynikające z profilaktyki poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowonaczyniowych wynikających ze stosowania rozuwastatyny w kontekście potencjalnego ryzyka związanego z podwyższonym stężeniem rozuwastatyny w osoczu. Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje 2-krotne zwiększenie Cmax rozuwastatyny oraz AUC (patrz punkt 4.4). W przeprowadzonych specyficznych badaniach interakcji nie wykazano farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże można się spodziewać wystąpienia interakcji farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innych fibratów oraz niacyny (kwas nikotynowy) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie fibratów i rozuwastatyny w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg.

Ezetymib: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg powodowało 1,2 krotny wzrost AUC rozuwastatyny u osób z hipercholesterolemią (Tabela 1). Jednakże podczas jednoczesnego stosowania nie można wykluczyć działań niepożądanych wynikających z interakcji farmakodynamicznych (patrz punkt 4.4). Leki przeciw nadkwaśności: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu mniej więcej o 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny po przyjęciu rozuwastatyny. Nie badano, jakie znaczenie kliniczne ma ta interakcja. Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie AUC rozuwastatyny o 20% i jej stężenia maksymalnego (Cmax) o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny. Enzymy cytochromu P450: Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie działa hamująco lub pobudzająco na izoenzymy cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz również Tabela 1): Gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z innymi produktami leczniczymi zwiększającymi ekspozycję na rozuwastatynę, należy dostosować dawki rozuwastatyny. Dawkowanie należy rozpocząć 5 mg rozuwastatyny raz na dobę, jeśli spodziewany wzrost ekspozycji (AUC) jest około 2-krotny lub większy. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała dawki 40 mg rozuwastatyny przyjmowanej bez wchodzenia w interakcje z produktami leczniczymi, na przykład 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotny wzrost). i 10 mg rozuwastatyny ze skojarzonym atazanawirem / rytonawirem (3,1-krotny wzrost). Jeśli zaobserwowano, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność w przypadku zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg. Tabela 1 Wpływ skojarzonych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC, w kolejności malejącego rozmiaru) z opublikowanych badań klinicznych 2-krotne lub większe niż 2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny Interakcja schematu dawkowania leku Schemat dawkowania Zmiana AUC rozuwastatyny rozuwastatyny* Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir 10 mg, pojedyncza dawka 7,4- krotny ↑ (400 mg-100 mg-100 mg) + woksylaprewir (100 mg) raz na dobę przez 15 dni Cyklosporyna 75 mg BID to 200 mg 10 mg OD, 10 dni 7,1-krotny ↑ BID, 6 miesięcy Darolutamid 600 mg BID, 5 dni 5 mg, pojedyncza dawka 5,2- krotny ↑ Regorafenib 160 mg, OD, 5 mg, pojedyncza dawka 3,8- krotny ↑ 14 dni Atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg 10 mg, pojedyncza dawka 3,1-krotny ↑ OD, 8 dni Roksadustat 200 mg, QOD 10 mg, pojedyncza dawka 2,9-krotny 

Simeprewir 150 mg OD, 7 dni 10 mg, pojedyncza dawka 2,8- krotny ↑ Welpataswir 100 mg OD 10 mg, pojedyncza dawka 2,7- krotny ↑ Momelotynib 200 mg OD, 6 dni 10 mg, pojedyncza dawka 2,7-krotny ↑ Tikagrelor 90 mg BID, 2 dni 10 mg, pojedyncza dawka 2,6- krotny ↑ Ombitaswir 25 mg/paritaprewir 150 mg/ 5 mg, pojedyncza dawka 2,6- krotny ↑ Rytonawir 100 mg OD/ dasabuwir 400 mg BID, 14 dni Teryflunomid, Leflunomid Niedostępne 2,5- krotny ↑ Vadadustat 600 mg OD, 8 dni 20 mg, pojedyncza dawka 2,5- krotny ↑ Grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg 10 mg, pojedyncza dawka 2,3- krotny ↑ OD, 11 dni Glecaprewir 400 mg/ pibrentaswir 120 5 mg OD, 7 dni 2,2- krotny ↑ mg OD, 7 dni Lopinawir 400 mg / rytonawir 100 mg 20 mg OD, 7 dni 2,1- krotny ↑ BID, 17 dni Kapmatynib 400 mg BID 10 mg, pojedyncza dawka 2,1- krotny ↑ Obciążenie klopidogrelem 300 mg, a 20 mg, pojedyncza dawka 2- krotny ↑ następnie 75 mg w 24 godziny Fostamatinib 100 mg 2 razy na dobę 20 mg, pojedyncza dawka 2,0- krotny ↑ Febuksostat 120 mg OD 10 mg, pojedyncza dawka 1,9- krotny ↑ Tafamidis 61 mg BID w dniu 1 i 2, 10 mg, pojedyncza dawka 2,0- krotny ↑ następnie OD w dniach od 3 do 9 Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka 1,9- krotny ↑ Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Interakcja schematu dawkowania leku Schemat dawkowania Zmiana AUC rozuwastatyny rozuwastatyny* Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka 1,6- krotny ↑ Darunawir 600 mg / rytonawir 100 mg 10 mg OD, 7 dni 1,5- krotny ↑ BID, 7 dni Typranawir 500 mg / rytonawir 200 mg 10 mg, pojedyncza dawka 1,4- krotny ↑ BID, 11 dni Dronedaron 400 mg BID Niedostępne 1,4- krotny ↑ Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka **1,4- krotny ↑ Ezetymib 10 mg OD, 14 dni 10 mg, OD, 14 dni **1,2- krotny ↑ Zmniejszenie AUC rozuwastatyny Interakcja schematu dawkowania leku Schemat dawkowania Zmiana AUC rozuwastatyny rozuwastatyny* Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka 20% ↓ Baicalin 50 mg TID, 14 dni 20 mg, pojedyncza dawka 47% ↓ *Dane podane jako x-krotna zmiana oznaczają prosty stosunek między podawaniem łącznie a rozuwastatyną. Dane podane jako% zmiany stanowią% różnicy w stosunku do samej rozuwastatyny. Wzrost jest oznaczony jako “↑“, spadek jako “↓”. ** Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek rozuwastatyny, w tabeli ukazano najbardziej istotną proporcję AUC = pole pod krzywą; OD = raz dziennie; BID = dwa razy dziennie; TID = trzy razy dziennie; QID = cztery razy dziennie; QOD = co drugi dzień Następujące produkty lecznicze/skojarzenia leków nie miały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rozuwastatyny przy jednoczesnym podawaniu: Aleglitazar 0,3 mg dawkowanie przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg 7 dni dawkowanie trzy razy dziennie; Flukonazol 200 mg 11 dni OD dawkowanie; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg 8 dni dawkowanie dwa razy na dobę; Ketokonazol 200 mg 7 dni dawkowanie dwa razy na dobę; Ryfampicyna 450 mg 7 dni OD dawkowanie; Sylimaryna

mg 5 dni dawkowanie trzy razy na dobę. Wpływ rozuwastatyny na stosowane jednocześnie produkty lecznicze. Antagoniści witaminy K: Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki rozuwastatyny lub zaprzestanie jej podawania może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR. Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza( HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Należy to uwzględnić podczas ustalania dawki środka antykoncepcyjnego. Brak jakichkolwiek danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnego działania, jak podczas jednoczesnego stosowania ze środkami antykoncepcyjnymi. Jednakże leki te były stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych. Inne leki: Digoksyna: Na podstawie danych z przeprowadzonych odpowiednich badań nad interakcjami można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną. Kwas fusydowy: Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone przez jednoczesne podawanie ogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (czy to farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, lub oba) nie jest jeszcze znany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację. Jeśli konieczne jest leczenie ogólnoustrojowym kwasem fusydowym, leczenie rozuwastatyną należy przerwać w trakcie leczenia kwasem fusydowym. Zobacz także punkt 4.4. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji w populacji dzieci i młodzieży nie jest znany.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu leczniczego Aporoza w ciąży i okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ciąża: Ze względu na to, że cholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, spodziewane ryzyko stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści wynikające z leczenia kobiety w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach zawierają ograniczone dowody toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Aporoza pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Karmienie piersią: Ograniczone dane pochodzące z opublikowanych raportów wskazują, że rozuwastatyna jest obecna w mleku kobiet karmiących. Rozuwastatyna jest wydzielana z mlekiem karmiących samic szczura. Z

uwagi na mechanizm działania rozuwastatyny istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt. Produkt leczniczy Aporoza jest przeciwwskazany do stosowania w okresie laktacji. Płodność: Brak znanego wpływu na płodność po zastosowaniu rozuwastatyny.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem rozuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże na podstawie właściwości farmakodynamicznych rozuwastatyny można sądzić, że nie powinna ona wywierać takiego wpływu. W czasie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane po rozuwastatynie są na ogół łagodne i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną zostało wycofanych z leczenia z powodu działań niepożądanych. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Na podstawie danych z badań klinicznych i obszernych doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu, poniższa tabela przedstawia profil działań niepożądanych rozuwastatyny. Wymienione poniżej działania niepożądane są klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstotliwość występowania działań niepożądanych jest uszeregowana według następujących kryteriów: Często (≥1 / 100 do <1/10); Niezbyt często (≥1 / 1000 do <1/100); Rzadko (≥1 / 10,000 do <1/1000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Tabela 2. Działania niepożądane na podstawie danych z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu Klasyfikacja Często Niezbyt Rzadko Bardzo rzadko Nieznana układów i często narządów Zaburzenia Trombocytopenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia Reakcje Reakcja układu nadwrażliwości, anafilaktyczna immunologiczn w tym obrzęk ego naczynioruchowy Zaburzenia Cukrzyca1 endokrynologi czne Zburzenia Depresja psychiczne Zaburzenia Ból głowy Polineuropatia Neuropatia układu Zawroty głowy Utrata pamięci obwodowa nerwowego Zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne) Miastenia

Zaburzenia oka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Miastenia oczna Kaszel Duszność

Zaparcia Nudności Ból brzucha

Zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zwiększone aktywności aminotransferaz wątrobowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Biegunka Żółtaczka Zapalenie wątroby

Świąd, Wysypka Pokrzywka

Ból mięśni

Miopatia (w tym zapalenie mięśni) Rabdomioliza Zespół toczniopodobny Zerwanie mięśnia

Ból stawów

Zespół StevensaJohnsona Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojo wymi (DRESS) Zaburzenia ścięgien, czasem komplikowane przez Martwicze autoimmunolo giczne zapalenie mięśni

Zaburzenia Krwiomocz nerek i dróg moczowych Zaburzenia Ginekomastia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia Osłabienie Obrzęk ogólne i stany w miejscu podania Częstotliwość będzie zależeć od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, historia nadciśnienia tętniczego). Wydaje się, że tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych zależy od dawki.

Wpływ na czynność nerek: U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, stwierdzanej testem paskowym. Podczas leczenia dawkami 10 mg lub 20 mg u mniej niż 1% pacjentów i u 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg stwierdzano zmianę wyniku białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „++” lub więcej w teście paskowym. Po zastosowaniu dawki 20 mg stwierdzano zmianę wyniku białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „+”w teście paskowym nieznacznie częściej. W większości przypadków proteinuria zmniejsza się lub przemija samoistnie podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu nie wykazały, aby proteinuria poprzedzała wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanie krwiomoczu, jednak dane z badań klinicznych wskazują, że częstość jego występowania jest niska. Działanie na mięśnie szkieletowe: U pacjentów leczonych rozuwastatyną, szczególnie w dawkach większych niż 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii (w tym zapalenia mięśni) oraz rzadko, rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W razie zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (>5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4). Wpływ na czynność wątroby: U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano, podobnie jak po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywności aminotransferaz zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W przypadku niektórych statyn odnotowano następujące działania niepożądane: Zaburzenia seksualne. Wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Częstość występowania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń dotyczących nerek i wątroby (objawiających się głównie zwiększoną aktywnością aminotransferaz) jest większa przy stosowaniu dawki 40 mg. Dzieci i młodzież Zwiększenie stężenia kinazy kreatyniny >10 x GGN (górna granica normy) i objawy ze strony mięśni występujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane były częściej w 52tygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.4). Pod innymi względami, profil bezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i młodzieży był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

4.9. Przedawkowanie

Brak ustalonego sposobu postępowania w razie przedawkowania. W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i jeśli jest to konieczne zastosować leczenie podtrzymujące. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Wydaje się, że hemodializa nie ma zastosowania w leczeniu przedawkowania.