Ambrisentan Accord

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Ambrisentan Accord jest wskazany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. PAH) u dorosłych pacjentów sklasyfikowanych według WHO do klasy czynnościowej II i III, w tym w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 5.1). Wykazano jego skuteczność w idiopatycznym PAH (ang. IPAH), jak również w PAH związanym z chorobami tkanki łącznej. Produkt leczniczy Ambrisentan Accord jest wskazany w leczeniu PAH u młodzieży i dzieci (w wieku od 8 lat do ukończenia 18. roku życia) sklasyfikowanych według WHO do klasy czynnościowej II i III, w tym w leczeniu skojarzonym. Wykazano jego skuteczność w IPAH, jak również w PAH o podłożu rodzinnym, PAH związanym ze skorygowaną wadą wrodzoną oraz w PAH związanym z chorobami tkanki łącznej (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać wyłącznie lekarz mający doświadczenie w leczeniu PAH. Dawkowanie Dorośli Monoterapia ambrisentanem Ambrisentan należy przyjmować doustnie, rozpoczynając od dawki 5 mg raz na dobę i w zależności od zaobserwowanej odpowiedzi oraz tolerancji, dawka ta może zostać zwiększona do 10 mg raz na dobę. Ambrisentan w leczeniu skojarzonym z tadalafilem W leczeniu skojarzonym z tadalafilem dawkę ambrisentanu należy ustalić na poziomie 10 mg raz na dobę. W badaniu AMBITION, pacjentom podawano ambrisentan w dawce 5 mg raz na dobę przez pierwszych 8 tygodni, po czym, w zależności od tolerancji, zwiększano dawkę do 10 mg (patrz punkt 5.1). W leczeniu skojarzonym z tadalafilem pacjentów początkowo leczono dawką 5 mg ambrisentanu i 20 mg tadalafilu. W zależności od tolerancji, dawka tadalafilu była zwiększana do 40 mg po 4 tygodniach leczenia, a dawka ambrisentanu była zwiększana do 10 mg po 8 tygodniach leczenia. Osiągnięto to u ponad 90% pacjentów. W zależności od tolerancji możliwe było również zmniejszanie dawek. Z ograniczonej liczby danych wynika, że gwałtowne przerwanie przyjmowania ambrisentanu nie wiąże się z pogorszeniem przebiegu PAH. Ambrisentan w leczeniu skojarzonym z cyklosporyną A U osób dorosłych, podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę i uważnie monitorować stan pacjenta (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dzieci i młodzież w wieku od 8 lat do ukończenia 18. roku życia Monoterapia ambrisentanem lub terapia ambrisentanem w skojarzeniu z innymi terapiami PAH Produkt leczniczy Ambrisentan Accord należy przyjmować doustnie, zgodnie ze schematem dawkowania opisanym poniżej: Masa ciała (kg)

Początkowa dawka Stopniowe zwiększanie przyjmowana raz na dobę dawki przyjmowanej raz (mg) na dobę (mg)a ≥

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, soję lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (z marskością wątroby lub bez) (patrz punkt 4.2). Wyjściowe wartości aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT)) >3xGGN (patrz punkty 4.2 i 4.4). Idiopatyczne zwłóknienie płuc, z wtórnym nadciśnieniem płucnym lub bez (patrz punkt 5.1).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ambrisentanu nie badano u wystarczającej ilości pacjentów, aby ustalić stosunek korzyści do ryzyka w klasie czynnościowej I PAH według WHO. Nie określono skuteczności stosowania ambrisentanu w monoterapii u pacjentów w klasie czynnościowej IV PAH według WHO. Jeżeli stan kliniczny ulegnie pogorszeniu, wówczas należy rozważyć leczenie zalecane w ciężkich stadiach zaawansowania choroby (np. epoprostenol). Czynność wątroby

Zaburzenia czynności wątroby bywają związane z PAH. Po zastosowaniu ambrisentanu obserwowano przypadki zbliżone do autoimmunologicznego zapalenia wątroby, w tym możliwe zaostrzenie uprzednio występującego autoimmunologicznego zapalenia wątroby, uszkodzenie wątroby oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych potencjalnie związane z leczeniem (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia ambrisentanem należy skontrolować aktywność aminotransferaz wątrobowych (AlAT i AspAT) i nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Ambrisentan Accord u pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i (lub) AspAT >3 x GGN (patrz punkt 4.3). Należy monitorować pacjentów w celu wykluczenia objawów uszkodzenia wątroby i zaleca się comiesięczne monitorowanie aktywności AlAT i AspAT. Jeżeli u pacjentów wystąpi trwałe, niewyjaśnione, klinicznie istotne zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, bądź jeżeli zwiększeniu aktywności AlAT i (lub) AspAT towarzyszą objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), leczenie ambrisentanem należy przerwać. U pacjentów bez objawów klinicznych uszkodzenia wątroby lub żółtaczki, można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia ambrisentanem, gdy aktywność enzymów wątrobowych powróci do normy. Zaleca się konsultację hepatologa. Stężenie hemoglobiny Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu były związane ze stosowaniem leków z grupy antagonistów receptora endoteliny (ERA), w tym ambrisentanu. Większość tego typu przypadków stwierdzano w pierwszych 4 tygodniach leczenia, później stężenie hemoglobiny zazwyczaj ulegało stabilizacji. W długoterminowym badaniu, prowadzonym na zasadzie otwartej próby (będącym rozszerzeniem głównego badania klinicznego fazy 3) średnie zmniejszenie stężenia hemoglobiny względem wartości wyjściowych (w przedziale od 0,9 do 1,2 g/dl) utrzymywało się podczas leczenia ambrisentanem do 4 lat. Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano przypadki niedokrwistości wymagające przetoczenia komórek krwi (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się rozpoczynania leczenia ambrisentanem u pacjentów z klinicznie istotną niedokrwistością. Zaleca się monitorowanie stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu podczas leczenia ambrisentanem, na przykład po 1 miesiącu, 3 miesiącach, a następnie okresowo, zgodnie z praktyką kliniczną. W razie zaobserwowania klinicznie istotnego obniżenia stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, po wykluczeniu innych przyczyn, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Częstość występowania niedokrwistości była większa w przypadku leczenia ambrisentanem w skojarzeniu z tadalafilem (częstość zdarzenia niepożądanego 15%), w porównaniu do częstości występowania niedokrwistości w przypadku stosowania ambrisentanu oraz tadalafilu w monoterapii (odpowiednio: 7% i 11%). Zatrzymanie płynów Po zastosowaniu antagonistów receptorów endotelinowych (ang. ERA), w tym również ambrisentanu, obserwowano obrzęki obwodowe. W większości przypadków obrzęki obwodowe występujące w badaniach klinicznych były łagodne do umiarkowanych, chociaż mogą one występować częściej i być bardziej nasilone u pacjentów w wieku ≥65 lat. W krótkoterminowych badaniach klinicznych obrzęki obwodowe obserwowano częściej po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zatrzymania płynów, które występowały w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia ambrisentanem, w niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie diuretyków lub hospitalizacja lub zgłaszano przypadki niewyrównanej niewydolności serca. Jeżeli u pacjentów występuje istniejące uprzednio zatrzymanie płynów, powinno być leczone zgodnie z zasadami leczenia przed rozpoczęciem stosowania ambrisentanu. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego zatrzymania płynów, związanego lub niezwiązanego ze zwiększeniem masy ciała, należy ustalić przyczynę tego objawu, którą może być stosowanie

ambrisentanu lub współistniejąca niewydolność serca oraz określić potrzebę zastosowania konkretnego leczenia lub odstawienia ambrisentanu. Częstość występowania obrzęków obwodowych była większa w przypadku leczenia ambrisentanem w skojarzeniu z tadalafilem (częstość zdarzenia niepożądanego 45%), w porównaniu do częstości występowania obrzęków obwodowych w przypadku stosowania ambrisentanu oraz tadalafilu w monoterapii (odpowiednio: 38% i 28%). Częstość występowania obrzęków obwodowych była największa w ciągu pierwszego miesiąca od rozpoczęcia leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Ambrisentan Accord u kobiet w wieku rozrodczym dopóki nie zostanie uzyskany ujemny wynik testu ciążowego oraz dopóki nie są stosowane skuteczne metody antykoncepcji. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, jaka skuteczna metoda antykoncepcji powinna być stosowana u pacjentki, należy rozważyć konsultację u ginekologa. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych podczas stosowania ambrisentanu (patrz punkty 4.3 i 4.6). Choroba żylno-okluzyjna płuc Stwierdzono przypadki obrzęku płuc u pacjentów z chorobą żylno-okluzyjną płuc podczas stosowania leków rozszerzających naczynia, takich jak ERA (antagoniści receptora endoteliny). W rezultacie, jeżeli u pacjentów rozwija się ostry obrzęk płuc podczas stosowania ambrisentanu, należy rozważyć możliwość wystąpienia u nich choroby żylno-okluzyjnej płuc. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Należy dokładnie monitorować pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną (patrz punkty 4.4 i 5.2). Substancje pomocnicze Tabletki Ambrisentan Accord zawierają laktozę (jednowodną). Pacjenci z rzadkimi chorobami dziedzicznymi, związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Tabletki Ambrisentan Accord zawierają lecytynę uzyskaną z soi. Nie należy stosować leku Ambrisentan Accord u pacjentów, u których występuje nadwrażliwość na soję (patrz punkt 4.3). Tabletki Ambrisentan Accord zawierają czerwień Allura AC, lak aluminiowy (E 129), który może powodować reakcje uczuleniowe. Tabletki Ambrisentan Accord zawierają zawierają sód (kroskarmelozę sodową). Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę , to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ambrisentan nie hamuje ani nie indukuje enzymów fazy I lub II metabolizujących leki w stężeniach istotnych klinicznie w badaniach nieklinicznych in vitro oraz in vivo, co wskazuje, że jest mało prawdopodobne, aby ambrisentan zmieniał profil produktów leczniczych metabolizowanych w tych mechanizmach. Możliwość indukowania aktywności CYP3A4 przez ambrisentan była oceniana u zdrowych

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Nie wolno rozpoczynać leczenia ambrisentanem u kobiet w wieku rozrodczym dopóki nie zostanie uzyskany ujemny wynik testu ciążowego oraz dopóki nie są stosowane skuteczne metody antykoncepcji. Podczas leczenia ambrisentanem zaleca się wykonywanie kontrolnego testu ciążowego co miesiąc. Ciąża Ambrisentan jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Badania na zwierzętach wykazały, że ambrisentan wykazuje działania teratogenne. Brak doświadczenia u ludzi. Kobiety otrzymujące ambrisentan należy poinformować o ryzyku uszkodzenia płodu, a w przypadku zajścia w ciążę należy u nich rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ambrisentan przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie badano, czy ambrisentan przenika do mleka u zwierząt. Dlatego karmienie piersią jest przeciwwskazane u pacjentek przyjmujących ambrisentan (patrz punkt 4.3). Rozrodczość mężczyzn Przewlekłe stosowanie ERA, w tym również ambrisentanu wiązało się z występowaniem zaniku kanalików nasiennych u samców zwierząt (patrz punkt 5.3). Pomimo, że w badaniu ARIES-E nie udowodniono szkodliwego wpływu długotrwałej ekspozycji na ambrisentan na liczbę plemników, wykazano że długotrwałe przyjmowanie ambrisentanu wiązało się ze zmianami markerów spermatogenezy. Obserwowano zmniejszenie stężenia osoczowej inhibiny B i zwiększenie stężenia FSH w osoczu. Wpływ tego na rozrodczość u mężczyzn nie jest znany, ale nie można wykluczyć pogorszenia spermatogenezy. W badaniach klinicznych długotrwałe stosowanie ambrisentanu nie wiązało się ze zmianami stężenia testosteronu w osoczu.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ambrisentan ma niewielki do średniego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych ambrisentanu (takich jak niedociśnienie, zawroty głowy, astenia, zmęczenie), uwzględniając zdolność pacjenta do wykonywania czynności wymagających oceny, zdolności motorycznych i poznawczych (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni mieć świadomość tego, jaki wpływ może mieć na nich ambrisentan, przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi po podaniu ambrisentanu były obrzęki obwodowe (37%) i ból głowy (28% ). Częstsze występowanie tych działań niepożądanych obserwowano po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu. W krótkotrwałych badaniach klinicznych obrzęki obwodowe były bardziej nasilone u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 4.4). Ciężkie działania niepożądane związane ze stosowaniem ambrisentanu obejmują niedokrwistość (zmniejszenie stężenia hemoglobiny, obniżenie hematokrytu) i hepatotoksyczność. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i obniżenie hematokrytu (10%) było związane ze stosowaniem antagonistów receptora endoteliny, w tym ambrisentanu. Większość z tych zmian stwierdzano w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, a następnie poziom hemoglobiny ogólnie stabilizował się (patrz punkt 4.4). W przypadku ambrisentanu obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (2%), uszkodzenie wątroby i autoimmunologiczne zapalenie wątroby (w tym zaostrzenie choroby podstawowej) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). W przypadku działań niepożądanych zależnych od dawki, kategoria częstości dotyczy wyższej dawki ambrisentanu. Kategorie częstości nie uwzględniają innych czynników, w tym różnego czasu trwania badań, chorób współistniejących oraz wyjściowych cech pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Częstość

Działania niepożądane

Bardzo często

Zaburzenia układu immunologicznego

Często

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Zaburzenia oka

Często

Zaburzenia ucha i błędnika

Często Niezbyt często Bardzo często Często

Niedokrwistość (zmniejszone stężenie hemoglobiny, obniżony hematokryt)1 Reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd) Ból głowy (w tym ból zatok, migrena)2, zawroty głowy Nieostre widzenie, zaburzenia widzenia Szumy uszne3 Nagła utrata słuchu3 Palpitacje Niewydolność serca4

Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często Często Bardzo często

Często Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często Często Często Niezbyt często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często Bardzo często

Zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy)5 Niedociśnienie, omdlenie Duszność6, przekrwienie błony śluzowej (niedrożność) górnych dróg oddechowych (np. nosa, zatok)7, zapalenie nosa i gardła 7 Krwawienie z nosa, Nieżyt nosa7, zapalenie zatok7 Nudności, biegunka, wymioty5 Ból brzucha, zaparcie Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.4), autoimmunologiczne zapalenie wątroby (patrz punkt 4.4) Wysypka8 Obrzęki obwodowe, zatrzymanie płynów, bóle/dyskomfort w klatce piersiowej5, zmęczenie Astenia

Często

1 Patrz punkt 'Opis wybranych działań niepożądanych' 2 Częstość występowania bólu głowy wydaje się większa po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu 3 Przypadki zaobserwowano wyłącznie w kontrolowanym za pomocą placebo badaniu klinicznym dotyczącym stosowania ambrisentanu w skojarzeniu z tadalafilem 4 W większości odnotowanych przypadków niewydolność serca związana była z zatrzymaniem płynów 5 Częstość obserwowana w kontrolowanym za pomocą placebo badaniu klinicznym dotyczącym stosowania ambrisentanu w skojarzeniu z tadalafilem. Podczas monoterapii ambrisentanem częstość występowania była rzadsza. 6 Przypadki nasilenia duszności o nieznanej etiologii obserwowano wkrótce po rozpoczęciu podawania ambrisentanu. 7 Występowanie przekrwienia nosa podczas leczenia ambrisentanem było zależne od dawki. 8 Wysypka obejmuje wysypkę rumieniową, wysypkę uogólnioną, wysypkę plamistą i wysypkę ze świądem.

Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano przypadki niedokrwistości wymagającej podania komórek krwi (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny (niedokrwistość) występowało częściej po 10 mg ambrisentanu. W trakcie 12 tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy 3, średnie stężenie hemoglobiny zmniejszało się w grupie pacjentów otrzymujących ambrisentan, co stwierdzano już w tygodniu 4. (zmniejszenie o 0,83 g/dl); wydaje się, że średnia zmiana poziomu wyjściowego ulegała stabilizacji w okresie kolejnych 8 tygodni. Łącznie u 17 pacjentów (6,5%) w grupach leczonych ambrisentanem wystąpiło zmniejszenie stężenia hemoglobiny wynoszące ≥15% w odniesieniu do wartości wyjściowej, prowadzące do stężenia hemoglobiny poniżej dolnej granicy normy. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania ambrisentanu u dzieci i młodzieży z PAH w wieku od 8 lat do ukończenia 18. roku życia oceniano w trwającym 24 tygodnie otwartym badaniu klinicznym fazy 2b, w grupie 41 pacjentów, którym podawano raz na dobę ambrisentan 2,5 mg lub 5 mg (grupa pacjentów

otrzymujących małą dawkę) lub ambrisentan 2,5 mg lub 5 mg w dawce dobowej stopniowo zwiększanej do 5 mg, 7,5 mg lub 10 mg, zależnie od masy ciała (grupa pacjentów otrzymujących dużą dawkę), w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu PAH. Dalsza ocena bezpieczeństwa została przeprowadzona w ramach długoterminowego przedłużenia badania u 38 spośród 41 pacjentów. Zaobserwowane działania niepożądane, ocenione jako związane ze stosowaniem ambrisentanu, były zgodne z działaniami niepożądanymi zaobserwowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u osób dorosłych, w tym z występującymi najczęściej bólem głowy (15%, 6 z 41 pacjentów podczas 24-tygodniowego otwartego badania fazy 2b i 8%, 3 z 38 pacjentów podczas długoterminowego przedłużenia badania klinicznego) i przekrwienie błony śluzowej (niedrożność) nosa (8%, 3 z 41 pacjentów podczas 24tygodniowego otwartego badania fazy 2b). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

U zdrowych ochotników stosowanie pojedynczej dawki 50 i 100 mg (5-10 razy większe, niż maksymalna zalecana dawka terapeutyczna) wiązało się z występowaniem bólu głowy, uderzeń gorąca, zawrotami głowy, nudnościami i obrzękiem błony śluzowej nosa. Ze względu na mechanizm działania ambrisentanu, przedawkowanie może prowadzić do hipotonii (patrz punkt 5.3). W przypadku znacznej hipotonii może być konieczne aktywne wspomaganie układu sercowo-naczyniowego. Nie jest dostępna swoista odtrutka.