Abacavir + Lamivudine Sandoz

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem należy przeprowadzić badanie na obecność alleli HLAB*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLAB*5701.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz powinien przepisywać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Zalecaną dawką produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz jest 1 tabletka raz na dobę. Dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, gdyż tabletka zawiera ustaloną dawkę, której nie można zmniejszyć. Produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz to tabletki zawierające ustaloną dawkę i nie należy go przepisywać pacjentom, u których jest konieczna modyfikacja dawki. Jeśli konieczne jest przerwanie leczenia lub dostosowanie dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne

NL/H/4318/001/IA/022

produkty lecznicze zawierające abakawir lub lamiwudynę. W takim wypadku lekarz powinien zapoznać się z dostępną informacją o każdym z tych leków. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Ze względu na związane z wiekiem zmiany, takie jak osłabienie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się stosowanie produktu leczniczego w tej grupie wiekowej ze szczególną ostrożnością. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie przez wątrobę. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub poważnymi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego stosowanie abakawiru z lamiwudyną nie jest zalecane, chyba że zostanie to uznane za konieczne. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 w skali Childa-Pugha) konieczna jest ścisła kontrola i jeśli to możliwe, kontrolowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności abakawiru z lamiwudyną u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Abacavir + Lamivudine Sandoz można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W tym rozdziale przedstawiono specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny. Nie ma dodatkowych środków ostrożności ani ostrzeżeń dotyczących abakawiru z lamiwudyną. Reakcje nadwrażliwości (patrz także punkt 4.8) Stosowanie abakawiru związane jest z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8), charakteryzujących się gorączką i (lub) wysypką z innymi objawami wskazującymi na zmiany wielonarządowe. Podczas stosowania abakawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości. Niektóre z nich zagrażały życiu, a w rzadkich wypadkach, gdy nie wdrożono odpowiedniego postępowania, zakończyły się zgonem. Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701. Jednak reakcje takie zgłaszano z mniejszą częstością

NL/H/4318/001/IA/022

u pacjentów, którzy nie są nosicielami tych alleli. Dlatego należy przestrzegać następujących zaleceń: - Przed rozpoczęciem leczenia należy zawsze udokumentować status nosicielstwa HLA-B*5701. - Nigdy nie należy rozpoczynać stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów z HLA-B*5701 ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir (np. Ziagen, Trizivir, Triumeq). - Jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości, stosowanie produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz należy natychmiast przerwać, nawet u pacjentów bez alleli HLA-B*5701. Opóźnienie odstawienia produktu leczniczego po wystąpieniu nadwrażliwości może spowodować wystąpienie zagrażającej życiu reakcji. - Po przerwaniu leczenia produktem Abacavir + Lamivudine Sandoz z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir (tj. Ziagen, Trizivir, Triumeq). - Ponowne rozpoczęcie stosowania produktów leczniczych zawierających abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może spowodować szybki nawrót objawów (w ciągu kilku godzin). Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja początkowa i może wystąpić zagrażające życiu zmniejszenie ciśnienia tętniczego i zgon. - W celu uniknięcia ponownego przyjęcia abakawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz. Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości na abakawir Reakcje nadwrażliwości na abakawir zostały dobrze scharakteryzowane podczas badań klinicznych i w okresie obserwacji po wprowadzeniu abakawiru do obrotu. Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia: 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia. Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne przedmiotowe i podmiotowe objawy obserwowane w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir są opisane szczegółowo w punkcie 4.8 („Opis wybranych działań niepożądanych”), w tym objawy oddechowe i żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości, jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit. Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się podczas trwania leczenia i mogą zagrażać życiu. Objawy te zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru. W rzadkich przypadkach u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8 „Opis wybranych działań niepożądanych”). Podawanie abakawiru należy wznowić w warunkach łatwego dostępu pomocy medycznej. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego możliwe jest zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą częściowo wiązać się z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów istnieją w niektórych przypadkach dowody na wpływ leczenia, ale zwiększenia masy ciała nie można w przekonujący sposób powiązać z żadnym szczególnym leczeniem. Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi ma odniesienie do ustalonych wytycznych dotyczących leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia lipidowe należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

NL/H/4318/001/IA/022

Zapalenie trzustki Stwierdzono przypadki zapalenia trzustki, ale związek z leczeniem lamiwudyną i abakawirem jest niepewny. Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego - Potrójna terapia nukleozydami: odnotowano przypadki znacznej nieskuteczności wirusologicznej i nagłej oporności we wczesnym stadium, gdy abakawir i lamiwudynę podawano jednocześnie z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w dawkowaniu jeden raz na dobę. - Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego podczas stosowania abakawiru z lamiwudyną mogłoby być większe niż w przypadku innych opcji leczenia (patrz punkt 5.1). Choroba wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności abakawiru z lamiwudyną u pacjentów z istniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania abakawiru z lamiwudyną u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym aktywny zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego. Stan pacjentów należy kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami. Jeśli są dowody na pogorszenie przebiegu choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych dotyczących wątroby. W razie skojarzonej terapii przeciwwirusowej w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia HIV i zapalenia wątroby typu B (HBV), dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych zawierających lamiwudynę, które są wskazane w leczeniu zakażenia HBV. Jeżeli leczenie produktem Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów jednocześnie zakażonych HBV zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno czynności wątroby, jak i markerów replikacji HBV, gdyż odstawienie lamiwudyny może spowodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby (patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych zawierających lamiwudynę, które są wskazane w leczeniu zakażenia HBV). Zaburzenia mitochondrialne w wyniku ekspozycji na analogi nukleozydów i nukleotydów w okresie płodowym Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, a w największym stopniu dotyczy to stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Istnieją doniesienia o zaburzeniach czynności mitochondriów u niemowląt bez zakażenia HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów: dotyczyły one w przeważającej mierze schematów leczenia obejmujących zydowudynę. Główne zgłaszane działania niepożądane obejmowały zmiany hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (hiperlaktemia, zwiększona aktywność lipazy). Zaburzenia te były często przemijające. Rzadko zgłaszano występujące z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (nadmierne napięcie mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający, czy trwały. Te informacje należy rozważyć u każdego dziecka, które było narażone w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów i u którego wystąpiły poważne objawy kliniczne o nieznanej etiologii, zwłaszcza o charakterze neurologicznym. W razie wystąpienia u nich przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania. Te wyniki nie zmieniają obecnych

NL/H/4318/001/IA/022

zaleceń dotyczących stosowania terapii przeciwretrowirusowej u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów z zakażeniem HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Znaczącymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (tzw. pneumocystoza, PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i zastosować w razie konieczności odpowiednie leczenie. Zgłaszano również występowanie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba GravesaBasedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego (reaktywacji immunologicznej); jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i te zdarzenia mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Wprawdzie uważa się, że etiologia tego zaburzenia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, podwyższony wskaźnik masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu CART. Pacjentom należy poradzić, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że abakawir z lamiwudyną lub inne leki przeciwretrowirusowe nie powodują wyleczenia zakażenia HIV i że mogą u nich w dalszym ciągu rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Zdarzenia sercowo-naczyniowe Mimo, że dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wykazują niespójne wyniki, kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem. W związku z tym, przepisując produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz, należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii). Ponadto w przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, należy rozważyć alternatywne opcje leczenia w stosunku do schematu leczenia zawierającego abakawir. Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, przyjmujących abakawir z lamiwudyną, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie abakawiru z lamiwudyną i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny. Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pbioacjentów. Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia żołądkowojelitowe i zaburzenia czynności wątroby). Pacjentów przyjmujących abakawir z lamiwudyną, u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30-49 ml/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz zawiera abakawir i lamiwudynę, dlatego wszystkie interakcje rozpoznane dla tych substancji czynnych odnoszą się również do niego. Badania kliniczne nie wykazały istotnych klinicznie interakcji między abakawirem i lamiwudyną. Abakawir jest metabolizowany przez UDP-glukuronylotransferazy (UGT) i dehydrogenazę alkoholową. Jednoczesne podawanie z induktorami lub inhibitorami enzymów UGT lub ze związkami eliminowanymi przez dehydrogenazę alkoholową może zmieniać ekspozycję na abakawir. Lamiwudyna jest usuwana z organizmu przez nerki. W aktywnym wydzielaniu nerkowym lamiwudyny do moczu uczestniczą nośniki kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT). Jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT może zwiększać ekspozycję na lamiwudynę. Abakawir i lamiwudyna nie są znacząco metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P450 (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6), nie są również induktoramienzymów tego układu ani nie mogą pobudzać tego układu enzymów. Lamiwudyna nie hamuje enzymów cytochromu P450. Abakawir wykazuje ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP3A4. Badania in vitro wykazały, że abakawir nie hamuje enzymów CYP2C9 ani CYP2D6 oraz, że może hamować cytochrom P450 1A1 (CYP1A1). Dlatego małe jest prawdopodobieństwo interakcji z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydami i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem enzymów P450. Produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4). Poniższej listy interakcji nie należy uważać za wyczerpującą - jest ona reprezentatywna dla badanych grup leków. Interakcja Zmiana średnich geometrycznych (%) (Możliwy mechanizm) LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE Dydanozyna + abakawir Nie badano interakcji Dydanozyna + lamiwudyna Nie badano interakcji Zydowudyna + abakawir Nie badano interakcji Zydowudyna + lamiwudyna Lamiwudyna: AUC ↔ Leki według grupy terapeutycznej

Zydowudyna 300 mg w dawce pojedynczej

Zaleczenia dotyczące jednoczesnego stosowania Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.

Zydowudyna: AUC ↔

NL/H/4318/001/IA/022

Lamiwudyna 150 mg w dawce pojedynczej Emtrycytabina + lamiwudyna

Ze względu na podobieństwa, produktu leczniczego Abacavir + Lamivudine Sandoz nie należy stosować jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina.

LEKI PRZECIWZAKAŹNE Trimetoprim + sulfametoksazol

Nie badano interakcji.

(ko-trimoksazol) + abakawir Trimetoprim + sulfametoksazol

Lamiwudyna: AUC ↑40%

(ko-trimoksazol) + lamiwudyna (160 mg + 800 mg raz na dobę przez 5 dni + 300 mg w dawce pojedynczej)

Trimetoprim: AUC ↔ Sulfametoksazol : AUC ↔ (hamowanie aktywności nośnika kationów organicznych)

LEKI PRZECIWPRĄTKOWE Ryfampicyna + abakawir Nie badano interakcji. Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu wskutek indukcji UGT. Ryfampicyna + lamiwudyna Nie badano interakcji. LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital + abakawir Nie badano interakcji.

Fenobarbital + lamiwudyna Fenytoina + abakawir

Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu wskutek indukcji UGT. Nie badano interakcji. Nie badano interakcji.

Modyfikacja dawki produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz nie jest konieczna. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie z ko-trimoksazolem, należy obserwować stan kliniczny pacjenta. Nie badano stosowania dużych dawek trimetoprimu z sulfametoksazolem w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy, więc należy go unikać. Brak wystarczających danych do określenia zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania.

Brak wystarczających danych do określenia zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania.

Brak wystarczających danych do określenia zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania.

Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu wskutek indukcji UGT. Należy kontrolować stężenie fenytoiny. Fenytoina + lamiwudyna Nie badano interakcji. LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONIŚCI RECEPTORA HISTAMINOWEGO H2) Ranitydyna + abakawir Nie badano interakcji. Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Ranitydyna + lamiwudyna Nie badano interakcji. Klinicznie istotna interakcja jest mało prawdopodobna. Ranitydyna jest eliminowana tylko częściowo przez nerkowy system nośników kationów

NL/H/4318/001/IA/022

Cymetydyna + abakawir Cymetydyna + lamiwudyna

LEKI CYTOTOKSYCZNE Kladrybina + lamiwudyna

OPIOIDY Metadon+ abakawir

organicznych. Nie badano interakcji. Nie badano interakcji. Klinicznie istotna interakcja jest mało prawdopodobna. Cymetydyna jest eliminowana tylko częściowo przez nerkowy system nośników kationów organicznych. Nie badano interakcji. Lamiwudyna hamuje in vitro wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych stwarza ryzyko utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w leczeniu skojarzonym. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość interakcji między lamiwudyną a kladrybiną. Abakawir: AUC ↔ Cmax ↓35%

(40 do 90 mg raz na dobę przez 14 dni + 600 mg w dawce pojedynczej, następnie 600 mg dwa razy na dobę przez 14 dni) Metadon + lamiwudyna

Metadon: CL/F ↑22%

RETINOIDY Retinoidy (np. izotretynoina) + abakawir

Nie badano interakcji.

Retinoidy (np. izotretynoina) + lamiwudyna Brak badań interakcji. RÓŻNE Etanol + abakawir (0,7 g/kg mc. w dawce pojedynczej + 600 mg w dawce pojedynczej) Etanol + lamiwudyna Sorbitol w roztworze (3,2 g, 10,2 g, 13,4g) /lamiwudyna

Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.

Nie badano interakcji.

Możliwa interakcja wynikająca ze wspólnego szlaku eliminacji z udziałem dehydrogenazy alkoholowej. Nie badano interakcji.

Abakawir: AUC ↑41% Etanol: AUC ↔ (hamowanie aktywności dehydrogenazy alkoholowej) Nie badano interakcji. Lamiwudyna podana doustnie w pojedynczej dawce 300 mg

Nie zaleca się jednoczesnego stsoowania lamiwudyny i kladrybiny (patrz punkt 4.4).

Modyfikacja dawki produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz nie jest konieczna. U większości pacjentów modyfikacja dawki metadonu jest mało prawdopodobna; sporadycznie może być konieczne ponowne dobranie jego dawki. Brak wystarczających danych do określenia zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania.

Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.

Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego podawania abakawiru z lamiwudyną razem NL/H/4318/001/IA/022

Lamiwudyna: AUC ↓ 14%, 32%, 36% Cmax ↓ 28%; 52%, 55%

Riocyguat + abakawir

z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne działające osmotycznie polialkohole lub alkohole monosacharydowe (np. ksylitol, mannitol, laktitol, maltitol). Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy rozważyć częstsze kontrolowanie miana HIV-1. Może być konieczne zmniejszenie dawki riocyguatu. W celu sprawdzenia zaleceń dotyczących dawkowania riocyguatu, należy zapoznać się informacją o tym leku.

Riocyguat W warunkach in vitro abakawir hamuje enzym CYP1A1. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki riocyguatu (0,5 mg) pacjentom zakażonym HIV, przyjmującym w skojarzeniu abakawir, dolutegrawir i lamiwudynę (w dawce 600 mg/50 mg/300 mg raz na dobę), powodowało około 3- krotne zwiększenie AUC (0∞) riocyguatu, w porównaniu do historycznych wartości AUC (0∞) riocyguatu, zgłaszanych u osób zdrowych. Skróty: ↑ = zwiększenie; ↓ = zmniejszenie; ↔ = brak istotnej zmiany; AUC = pole pod krzywą zależności stężenia od czasu; Cmax = maksymalne obserwowane stężenie; CL/F = pozorny klirens po podaniu doustnym Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tyko u dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Zgodnie z ogólną zasadą, podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiet w ciąży, a w konsekwencji w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na noworodka, należy brać pod uwagę zarówno dane z badań na zwierzętach, jak i doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie abakawiru na rozwijające się zarodki i płody u szczurów, ale nie u królików, zaś badania lamiwudyny wykazały zwiększoną częstość wczesnych zgonów zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Abakawir z lamiwudyną mogą hamować replikację DNA komórkowego i wykazano działanie rakotwórcze abakawiru na modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych danych dla ludzi nie jest znane. U ludzi wykazano przenikanie abakawiru i lamiwudyny przez łożysko. U kobiet w ciąży otrzymujących abakawir (ponad 800 kobiet, u których abakawir stosowano w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad 1000, u których abakawir stosowano w drugim i trzecim trymestrze), a także u kobiet w ciąży otrzymujących lamiwudynę (ponad 1000 kobiet, u których lamiwudynę stosowano w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad 1000, u których lamiwudynę stosowano w drugim i trzecim trymestrze) nie wykazano wpływu abakawiru na występowanie wad rozwojowych u płodu ani toksyczności dla płodu/noworodka. Nie ma danych dotyczących stsoowania abakawiru z lamiwudyną w czasie ciąży, ale z powyższych danych wynika, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne.

NL/H/4318/001/IA/022

U kobiet zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby i leczonych produktem leczniczym zawierającym lamiwudynę (takim jak Abacavir + Lamivudine Sandoz), które w trakcie leczenia zaszły w ciążę, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po odstawieniu lamiwudyny. Zaburzenia mitochondrialne Wykazano in vitro i in vivo, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Istnieją doniesienia o zaburzeniach czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir przenika też do mleka kobiecego. Na podstawie danych od ponad 200 par matka-dziecko leczonych z powodu zakażenia HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy niemowląt karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w surowicy matki) i stopniowo zmniejszają się do niewykrywalnego poziomu, kiedy dzieci karmione piersią osiągają wiek 24 tygodni. Nie ma dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy. Zaleca się, aby kobiety żyjące z HIV nie karmiły piersią w celu uniknięcia przeniesienia HIV. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu abakawiru ani lamiwudyny na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu możliwości podjęcia przez pacjenta tych czynności należy brać pod uwagę jego stan kliniczny i profil działań niepożądanych abakawiru z lamiwudyną.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane odnotowane dla abakawiru z lamiwudyną odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa abakawiru i lamiwudyny podawanych w postaci oddzielnych produktów leczniczych. W przypadku wielu reakcji niepożądanych nie jest jasne, czy są one związane z substancjami czynnymi, z szeregiem innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu HIV, czy też są wynikiem samego procesu chorobowego. Wiele z wymienionych niżej reakcji niepożądanych występuje często u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka). Dlatego pacjentów z którymkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). W bardzo rzadkich przypadkach, gdy nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir, stwierdzano rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. W takich wypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, których związek z abakawirem lub lamiwudyną uznany został za co najmniej możliwy, wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko

NL/H/4318/001/IA/022

(<1/10 000). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia ukłądu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia watroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Abakawir

Lamiwudyna Niezbyt często: neutropenia i niedokrwistość (obie sporadycznie ciężkie), małopłytkowość

Często: nadwrażliwość Często: jadłowstręt Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa Często: ból głowy

Bardzo rzadko: aplazja układu czerwnonokrwinkowego Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa Często: ból głowy, bezsenność Bardzo rzadko: neuropatia obwodowa (lub parestezje) Często: kaszel, objawy ze strony nosa

Często: nudności, wymioty, biegunka

Często: nudności, wymioty, ból lub kurcze brzucha, biegunka

Rzadko: zapalenie trzustki (ale związek przyczynowy ze stosowaniem abakawiru nie jest pewny)

Rzadko: zwiększenie aktywnosci amylazy w surowicy. Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki Niezbyt często: przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT).

Często: wysypka (bez objawów ogólnych) Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka

Często: gorączka, letarg, uczucie zmęczenia

Rzadko: zapalenie wątroby Często: wysypka, łysienie Rzadko: obrzęk naczynioruchowy

Często: ból stawów, choroby mięśni Rzadko: rabdomioliza Często: uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, gorączka

Opis wybranych reakcji niepożądanych Reakcje nadwrażliwości na abakawir Niżej wymieniono przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji nadwrażliwości. Zostały one zidentyfikowane albo w badaniach klinicznych, albo wynikają z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu abakawiru do obrotu. Objawy odnotowane u co najmniej 10%

NL/H/4318/001/IA/022

pacjentów z reakcją nadwrażliwości zaznaczono pogrubioną czcionką. Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, ale występowały reakcje bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego lub objawy ogólnoustrojowe, takie jak ospałość i złe samopoczucie. Skóra

Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa)

Układ pokarmowy

Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej

Układ oddechowy

Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa

Różne

Gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie tętnicze, zapalenie spojówek, anafilaksja

Zaburzenia neurologiczne i psychiczne

Bóle głowy, parastezje

Zaburzenia hematologiczne

Limfopenia

Wątroba i trzustka

Zwiększone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, ból stawów, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej

Zaburzenia urologiczne

Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek

Objawy związane z reakcjami nadwrażliwości nasilają się w trakcie leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich wypadkach prowadzić do zgonu. Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed odstawieniem abakawiru oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego możliwe jest zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również występowanie chorób

NL/H/4318/001/IA/022

autoimmunologicznych (tj. choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu odpornościowego (reaktywacji immunologicznej); jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Odnotowano przypadki martwicy kości, głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. Częstość tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dawkowania raz na dobę u dzieci i młodzieży pochodzą z badania ARROW (COL105677), w którym 669 zakażonych HIV-1 pacjentów z populacji pediatrycznej (w wieku od 12 miesięcy do ≤17 lat) otrzymywało abakawir z lamiwudyną raz lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). W obrębie tej grupy 104 zakażonych HIV-1 pacjentów o masie ciała co najmniej 25 kg otrzymywało abakawir i lamiwudynę w postaci złożonego produktu leczniczego podawanego raz na dobę. W porównaniu z dorosłymi, nie stwierdzono u dzieci i młodzieży dodatkowych zdarzeń związanych z bezpieczeństwem stosowania przy dawkowaniu raz lub dwa razy na dobę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie zgłaszano szczególnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych po ostrym przedawkowaniu abakawiru lub lamiwudyny, oprócz wymienionych jako działania niepożądane. W razie przedawkowania pacjenta należy obserwować, czy nie występują u niego objawy działania toksycznego (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności wdrożyć standardowe leczenie objawowe. Ponieważ lamiwudynę można usunąć z organizmu metodą dializy, w leczeniu przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, choć nie zostało to zbadane. Nie wiadomo, czy abakawir może być usuwany z organizmu metodą dializy otrzewnowej lub hemodializy.